Мягкая лекарственная форма для лечения онкологических заболеваний

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к мягкой лекарственной форме для лечения онкологических заболеваний, включающей фторурацил в качестве действующего вещества, отличающейся тем, что для лечения рака кожи дополнительно действующее вещество содержит наночастицы на основе железа Fe₃O₄, а в качестве водорастворимой основы используют смесь полиэтиленгликолей с молекулярными массами 400 и 1000 при следующем соотношении компонентов: 5-фторурацил - 5 г, наночастицы Fe₃O₄ - 0,100 г, ПЭГ 400 - 59,13 г, ПЭГ 1000 - 24,4 г, натрия гидроксид - 1,37 г, вода - 10 мл. Настоящее изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения за счет улучшения проникновения действующих веществ в очаг поврежденного участка кожи и его краев. 2 ил., 3 табл.

 

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается разработки и получения лекарственных средств на основе 5-фторурацила с наночастицами, обладающих противоопухолевыми свойствами, которые могут быть использованы для лечения рака кожи, для местного лечения множественных актинических, солнечных, старческих кератозов, характеризующих предраковое состояние кожи, возникающее вследствие длительного пребывания человека под открытым солнцем.

Рак кожи - это емкий термин, который используется для описания различных злокачественных новообразований кожи. В целом рак кожи может быть разделен на базальноклеточный рак и кожный плоскоклеточный рак, а также меланому. В онкологии для лечения рака кожи применяют хирургическое, лучевое, криогенное, лазерное, лекарственное лечение. Важность химиотерапии в данном направлении также нельзя отрицать. Лекарственные средства повышают иммунитет, уничтожают клетки рака кожи.

Все эти виды лечения были предпочтительны на протяжении многих десятилетий. На выбор каждого из них могут повлиять различные соображения. Например, сопутствующие заболевания пациента, участок поражения, переносимость хирургического вмешательства. В некоторых случаях все эти методы лечения целесообразно заменить местным лечением рака кожи, которое допускает более высокие уровни лекарственного препарата в месте опухоли и приводит в определенной мере к меньшей токсичности, чем использование системных лекарственных препаратов.

Цель всех применяемых на сегодняшний день известных местных стимуляторов репарации ткани состоит в нормализации нуклеинового обмена, ускорения процессов клеточной регенерации в ранах, ускорения роста и грануляционного созревания ткани, ее эпителизацию. Некоторые из них обладают анаболической активностью и фотопротекторными свойствами.

В настоящее время известно множество лекарственных форм для лечения рака кожи. Самыми распространенными являются следующие из них. Имихимод (ЛП-003265, ЛП-002245, ЛП-001612) крем для наружного применения 5%. Действующее вещество является соединением-модификатором иммунного ответа. В его основе лежит нуклеозидный аналог семейства имидазохинолинов, первоначально используемый для ингибиторов репликации вируса простого герпеса. Он не обладает прямым противовирусным действием, его действие обусловлено индукцией альфа-интерферона и других цитокинов. Официальным применением в Российской Федерации является лечение наружных остроконечных кондилом в месте локализации. В то время как за рубежом область его применения более широкая и он используется для лечения не только бородавок, но и заболеваний кожи при повреждении солнцем и некоторыми видами рака кожи. Однако эффективность применения данного лекарственного препарата при лечении рака кожи ниже чем при хирургическом лечении [1].

Известен лекарственный препарат Ингенол Мебутат (Ingenol mebutate) гель 0,05%, используемый в терапии актинического кератоза. Данный препарат, индуцирует первичный некроз с последующим нейтрофильным воспалительным ответом. Однако, не смотря на широкое применение, он имеет небольшую эффективность против меланомы кожи, если его использовать в качестве основного средства лечения. Результаты могут быть повышены, только в комплексе с другими методами лечения [2].

Ретиноиды являются аналогами витамина А и имеют широкую историю применения в дерматологии. Они широко используются для лечения угрей, псориаза, старения и повреждения кожи. Витамин А необходим для роста и дифференциации кератиноцитов. Витамин А (Ретинола ацетат) выпускается в форме капсул (ЛП-004940), в виде капель для приема внутрь и наружного применения (3,44%) (ЛП-001035), раствора для приема внутрь и наружного применения, [масляный] (ЛСР-005215/10). Ретиноиды воздействуют на эти клеточные процессы взаимодействием с рецепторами, после превращения в ретиноевую кислоту. Известны дополнительные цитоплазматические рецепторы, включая клеточные белки, связывающие ретиноевую кислоту. В некоторых исследованиях сообщалось, что β-транс-ретиноевая кислота может быть использована для успешного лечения метастазов меланомы, причем один из двух пролеченных пациентов получил полное излечение, в то время как второй пациент излечился частично [2]. Однако в дальнейшем работы в этом направлении не проводились.

Синекатехины - представляют собой экстракт листьев зеленого чая. По составу представляют собой смесь полифенольных веществ - катехинов с эпигаллокатехин-галлатомом. На фармацевтическом рынке представлены в виде 15% мази. Первоначально синекатехины широко использовались для лечения наружных бородавок и остроконечных кондилом. Впоследствии, было высказано предположение, что данные вещества могут быть использованы для профилактики рака кожи. Однако проведенные в дальнейшем клинические исследования показали, что гистологические различия с группой плацебо для пациентов были незначительны [3]. Данный факт означал недостаточную эффективность синекатехинов для лечения онкологических заболеваний.

Патидегиб является зарубежным полусинтетическим производным природного алкалоида циклопамина. Имеются работы по применению циклопамина для лечения базально-клеточной эпителиомы (карциномы) и других опухолей [4]. Гель 2% патидегиб показывает не плохие результаты для применения в онкологии, но как лекарственный препарат, в настоящее время, еще проходит клинические исследования.

На российском фармацевтическом рынке представлено такое лекарственное средство «Веррукацид» [номер регистрационного удостоверения PN001835/01], производимый компанией ЗАО "Фармацевтическое научно-производственное предприятие "Ретиноиды". Данное средство представляет собой активные вещества фенол -588 мг, метакрезол - 392 мг [4]. Доказано, что препарат «Веррукацид» обладает прижигающим действием и коагулирует белки кожи. Используется он для удаления бородавок и папиллом. Однако среди его побочных эффектов отмечаются реакции гиперчувствительности, развитие жжения и зуда в области здоровой кожи, ожоги.

Таким образом, известные лекарственные препараты обладают иммуномодулирующими свойствами, выраженными кератолитическими свойствами. Однако, при всех их достоинствах, составы данных лекарственных форм не являются оптимальными для применения в онкологии. В связи с этим, имеется необходимость в создании других мягких лекарственных форм с цитостатическим действием с улучшенными характеристиками и более широким спектром показаний.

Самым близким аналогом к заявляемой мягкой лекарственной форме можно считать зарубежную лекарственную форму на основе фторурацила крем 5 мг/1 грамм. 5-фторурацил является противоопухолевым антиметаболитом, который связывается с тимидилатсинтазой через кофактор 5,10-метилентетрагидрофолат. В конечном итоге это приводит к ингибированию синтеза тимидина, дефектам репликации ДНК и последующей индукции апоптоза. 5-фторурацил был первым лекарственным препаратом, зарегистрированным FDA для лечения онкологических заболеваний с помощью мягких лекарственных форм [5].

Хотя результаты лечения одним 5-фторурацилом уже является хорошими, однако наибольшей эффективностью могут обладать его комбинации с другими веществами. В настоящее время за рубежом активно изучается комбинация между 0,5% 5-фторурацила с 10% салициловой кислотой. Данная комбинация показала хорошую эффективность в лечении пациентов с раком кожи на лице и коже головы [6]. Таким образом, направление связанное с композициями, из нескольких лекарственных препаратов является наиболее современным. Однако на российском фармацевтическом рынке мягкие лекарственные формы на основе 5-фторурацила в настоящее время отсутствуют.

Лекарственные формы на основе наночастиц являются одним из перспективных направлений при создании новых классов лекарственных препаратов, поскольку способствуют повышению эффективности действия за счет улучшения скорости абсорбции и оптимизации биораспределения лекарственных веществ. Существует несколько видов нано-частиц. Однако нами в данном исследовании были использованы ионы железа. Они входят в состав форменных элементов крови, обладают низкой токсичностью и обеспечивают пролонгацию фармакологического эффекта.

Легкий переход через биологические барьеры позволяет наночастицам достигать тканей и клеток и взаимодействовать с различными рецепторами. Кроме того, окислительный стресс [7] и супермагнитные свойства от наночастиц железа могут являться одним из наиболее важных механизмов, при которых проявляются цитотоксические эффекты, что очень выгодно при лечении онкологических заболеваний.

В связи с этим задачей изобретения является создание мягкой цитостатической лекарственной формы для лечения больных со злокачественными опухолями, обладающей улучшенными свойствами, которые обеспечивают цитостатическое, иммуномодулирующее, регенерирующее и репаративное действие с минимизацией побочных эффектов, а также расширение ассортимента цитостатических лекарственных средств местного применения.

Технический результат - повышение эффективности лечения за счет улучшения проникновения действующих веществ в очаг поврежденного участка кожи и его краев.

Указанный технический результат достигается тем, что заявляемая мягкая гемостатическая лекарственная форма имеет в составе действующего вещества наночастицы на основе железа Fe₃0₄, улучшающие его проникновение при следующем соотношении компонентов:

5-фторурацил - 5 г

Наночастицы Fe₃O₄ - 0,100 г,

ПЭГ 400 - 59,13 г,

ПЭГ 1000 - 24,4 г,

Натрия гидроксид 1,37 г,

Воды 10 мл,

Итого 100 г.

Таким образом, концентрация 5-фторурацил а в лекарственной форме составляет 5% или 50 мг/1 г, а концентрация нано частиц (0,1%).

При создании мягкой лекарственной формы принималось во внимание, что железо является действующим веществом многих известных лекарственных препаратов, входит в состав гемоглобина, миоглобина крови, а также ферментов организма. 5-Фторурацил, в свою очередь, также выпускается в форме раствора для внутрисосудистого и внутриполостного введения. Механизм его действия связан с превращением в клетках в активные ферменты фторуридинмонофосфата, являющегося конкурентным ингибитором тимидилатсинтетазы, необходимой для синтеза тимидинфосфата и нуклеиновых кислот, фторуридинфосфата, которые встраиваются в ДНК и вызывают разрыв ее цепей. Концентрация 5-фторурацила 5% выбрана в связи с доказанным клиническим эффектом именно этой концентрации [8]. Концентрация наночастиц Fe₃O₄ была выбрана отталкиваясь от данных о положительном влиянии Fe₃O₄ при внутривенном введении (с концентрацией 0,05%) [9], а наличие кожного барьера при лечении рака кожи привело к ее увеличению до 0,1%, что, по мнению авторов, запускает процесс некроза внутри злокачественной клетки и является причиной ее цитотоксичности [10].

Технология приготовления мягкой нанолекарственной формы включает следующие технологические стадии:

1. Подготовка действующих веществ. Отвешиваем на аналитических весах 5 г субстанции 5-фторурацила. В виду плохой растворимости субстанции, входящей в состав фармацевтической композиции в воде, субстанцию растворяем в 1,37% растворе щелочи. Смесь тщательно перемешиваем.

2. Синтез наночастиц железа осуществляли согласно известной методики [11]. Наночастицы Fe₃O₄, используемые в данной работе были получены левитационно-струйным методом в среде газа носителя (метод газофазного синтеза). Для получения наночастиц использовалась установка, разработанная в ИФМ УрО РАН [10], позволяющая проводить бесконтактную левитационную плавку в высокочастотном поле и испарение расплавленного металла в потоке инертного газа, содержащего углеводороды. Металл, в данном случае железо, разогревается высокочастотным магнитным полем до температуры 2100°С, находясь в токе инертного газа-носителя, уносящего капли металла. При этом к газу носителю дополнительно примешивается кислород (для получения оксидных наночастиц). Средний размер частиц железа, составляет не более 25 нм.

3. Диспергирование наночастиц в основе мази. На весах лабораторных с ценой деления 0,001 отвешивали необходимое количество ПЭГ 400 - 59,13 г. и вносили наночастицы магнетита в раствор ПЭГ-400. Диспергировали смесь с использованием ультразвукового генератора (УЗГ 3-0.4) с активатором погружного типа, частота которого 22 кГц при комнатной температуре. Диспергирование проводили Зраза по 15 секунд при постоянном контроле температуры (до 40°С). Поскольку процесс диспергирования проходил с экзотермическим эффектом, то температуру контролировали с помощью термометра ТЛ-2.

4. Приготовление мазевой основы. На весах лабораторных с ценой деления 0,001 отвешивали необходимое 24.4 г ПЭГ 1000. В емкость для плавления основы загружали отвешенное количество ПЭГ 1000, плавили в течение 10 мин при температуре 65±5°С. Нагрев емкости осуществляли на бане водяной лабораторной с электрическим подогревом. Контроль температуры на водяной бане осуществляли с помощью термометра. Полноту плавления контролировали визуально по отсутствию нерасплавленных кусков.

Смесь полиэтиленгликолей (ПЭГ) с молекулярными массами 400 и 1000, используемая в качестве основы являлась гидрофильной. Гидрофильность основы является положительным свойством и способствует более быстрому высвобождению действующих веществ и проникновению их в место скопления раковых клеток, что очень важно для действия противоопухолевого лекарственного препарата. Данная смесь основ легко наносится на место локализации базальноклеточной карциномы или солнечных кератозов. Основа является не токсичным веществом и относится к 4 классу опасности. Преимущество полиэтиленгликолевой основы перед другими основами также заключается в том, что она проницаема для воздуха и не создает пленки с парниковым эффектом, что возможно при использовании гидрофобных полимеров.

5. Смешивание ПЭГ-400 и наночастиц магнетита с действующими веществами. К смеси ПЭГ-400 с наночастицами железа вносим раствор, содержащий натриевую соль 5-фторурацила. Перемешиваем до однородной консистенции.

6. Получение и гомогенизация мази. Охлажденную основу до 40-45°С смешивали со смесью действующих веществ и наночастиц магнетита. Далее смесь обрабатывали ультразвуком в течение 2 минут. Контроль равномерного распределения действующих веществ в расплавленном концентрате осуществляли визуально по достижению однородной окраски основы.

Полученный продукт представлял собой мазь гомогенную мазь коричневого цвета, однородную по составу, без механических включений, с очень слабым специфическим запахом и стабильную при хранении в сухом прохладном месте. На Фиг. 1 представлена технологическая схема производства мягкой лекарственной формы для лечения онкологических заболеваний на основе 5-фторурацила.

Лекарственная форма показана к применению для местного лечения множественных актинических кератозов, также может применяться, при лечении поверхностных базальноклеточных карцином, когда обычные методы нецелесообразны, например, с множественными поражениями или трудными участками для хирургического лечения.

Способ применения. Наружно. Местно. Мазь ежедневно наносят на пораженные участки тонким слоем в количестве 5-10 г в течение 15-30 дней. Перед нанесением, рану следует обработать антисептиком и удалить остатки некротических тканей. В случае лучевой терапии новообразований гениталий для профилактики и лечения мазь можно использовать в рыхлых тампонах. Курс лечения индивидуален.

Условия хранения. Мазь хранится в прохладном защищенном от света, недоступном для детей месте.

Для контроля качества мази определяли ее однородность и значение рН. Установлено, что приготовленная мазь однородна по составу и не содержит механических включений. рН полученной мази находится в пределах 6,5-6,9, что близко к физиологическому значению рН кожи. Через год хранения органолептические показатели мази не изменились, рН мази составлял 7,2-7,4.

Идентификацию 5-фторурацила проводили с помощью тонкослойной хроматографии. В качестве сравнения использовали стандартный раствор 5-фторурацила. Для идентификации в коническую колбу с притертой пробкой помещали навеску лекарственного препарата в количестве 0,1 г, содержащую приблизительно 5 мг 5-фторурацила добавляли 50 мл этанола для растворения вещества. Раствор встряхивали для извлечения 5-фторурацила из мази. Данный раствор считали испытуемым раствором. Затем брали стандартный образец 5-фторурацила в количестве 5 мг также растворяли в 50 мл этанола. На пластинку покрытую слоем силикагеля толщиной 0,25 мм наносили стандартный и испытуемый образец. Образцы наносили на расстоянии 3 см от нижнего края пластинки в количестве 20 мкл. Затем пластинку помещали в хроматографическую камеру насыщенную смесью этилацетата, метанола и аммония и гидроксида в соотношении (75:25:1). В процессе поднятия фронта растворителя происходило разделение пятен. Пластинку вынимали, когда фронт растворителя доходил до 15 см от линии старта, высушивали и просматривали в УФ свете. RF основного пятна испытуемого раствора и стандартного раствора совпадали.

Для количественного определения готовили испытуемый и стандартные растворы. Испытуемый раствор готовили следующим образом: в мерную колбу вместимостью 100 мл вносили точную навеску лекарственного препарата в количестве 0,2 г, эквивалентную около 10 мг 5-фторурацила и прибавляли 20 мл метанола, размешивали мешалкой до растворения. Затем доводили объем раствора водой до метки, перемешивали, отбирали 1 мл аликвоты полученного раствора в мерную колбу на 10 мл и доводили объем раствора водой до метки. Затем снова перемешивали и фильтровали. Стандартный раствор готовили следующим образом, точную навеску 5-фторурацила стандартного образца в количестве 10 мг растворяли в 20 мл метанола и воды до получения раствора с известной концентрации около 10 мкг/мл. Для количественного определения использовали жидкостной хроматограф, оснащенный детектором и установленный на длину волны 254 нм и колонкой (4 мм*30 см), заполненную сорбентом L1 (с пористыми силикагельными или керамическими частицами диаметром от 3 до 10 мкм, химически модифицированные октадецильными группами). Скорость потока элюента около 1 мл в минуту. Эффективность колонки была не менее 2500 теоретических тарелок. По результатам регистрировали хроматограммы и определяли площади основных пиков испытуемого и стандартного образцов. Содержание 5-фторурацила в навеске исследуемого препарата в миллиграммах рассчитывали по формуле:

Где С_ио - содержание 5-фтроурацила в навеске испытуемого образца мягкой лекарственной формы в мг, С_со - содержание 5-фторурацила в стандартном растворе, мкг/мл, r_ио - площадь пика 5-фторурацила на хроматограмме испытуемого раствора для количественного определения, r_co - площадь пика фторурацила на хроматограмме стандартного образца.

Для определения концентрации магнитных наночастиц в образцах мягкой лекарственной формы был применен метод Фарадея. Метод основан на измерении удельной намагниченности в магнитном поле, при помощи весов Фарадея. Часть измерений проводилась в Институте физики металлов УрО РАН.

Для проведения магнитных измерений использовали весы Фарадея с максимальной напряженностью магнитного поля 0,9 Т и вибрационный магнитометр модели "7404 VSM" фирмы "Lake Shore Cryotronics, Inc." (США) в интервале температур 8-420 К и магнитных полях напряженностью до 1,3 Т. В начале измерения проводили калибровку прибором, добиваясь электронной компенсации весов в 0, и их максимальной чувствительности с помощью переключения диапазона. Магнитометр имеет чувствительность 10^-7 emu (где emu - единица измерения индуктивности СГСМ (абсолютная электромагнитная система сантиметр-грамм-секунда), равная 10^-9 генри). Emu позволяет измерять магнитный момент образца сразу в весовых единицах %. На Фиг. 2 представлены кривые намагничивания образцов нанокомпозитов Fe₃O₄ (Fe₃O₄ 5nm Bu-1), измеренные в полях до 13 Т.

Из данных представленных на Фиг. 2 видно, что концентрация наночастиц в готовом образце составляет 0,098% весовых процентов.

Была проведена оценка микробиологической чистоты всех составов методом диффузии в агар в соответствии с ОФС 1.2.4.0002.18 «Микробиологическая чистота» Государственной Фармакопеи XIV [12]. Проведено определение общего числа жизнеспособных аэробных мезофильных бактерий и грибов, определенно отсутствие бактерий Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa.

К образцу лекарственного препарата прибавляли соево-казеиновый бульон, состоящий из панкреатического гидролизата казеина 15 г, папаинового гидролизата соевой муки 3 г, хлорида натрия 5 г, агара 15 г воды до 1000 мл, с рН после стерилизации 7,3. Брали 100 ml таким образом приготовленного бульона смешивали с образцом и инкубировали. Исследовали среду на наличие признаков микробного роста и при обнаружении делали пересев бактериологической петлей штрихом на поверхность агара Фогеля-Джонсона и на цетримидный агар, разлитый в чашки Петри. Чашки Петри закрывали, переворачивали и инкубировали. Не на одной из чашек не обнаруживали морфологические характеристики колоний, в связи с этим считали, что в исследованном лекарственном препарате отсутствуют бактерии Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa.

В соответствии с требованиями ГФ XIV в лекарственном препарате местного применения (категория 2.1) общее число аэробных бактерий, дрожжевых и плесневых грибов суммарно не должно превышать 10² КОЕ в 1 г (мл) препарата. Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus должны отсутствовать в 1 г (мл) препарата. Результаты проведения эксперимента представлены в таблице 3.

Результаты, представленные в таблице 3, показывают отсутствие во всех разработанных составах грамположительных кокков Staphylococcus aureus и грамотрицательных бактерий Pseudomonas aeruginosa при хранении в течение 12 месяцев в прохладном месте. Определение микробиологической чистоты методами поверхностного и глубинного посева показало содержание бактерий и грибов - менее 10 колониеобразующих единиц в 1 г (КОЕ/г).

Таким образом, на основании проведенных экспериментальных исследований по определению микробиологической чистоты разработанных составов было доказано, что подобранный состав при соблюдении технологических условий производства обеспечивает микробиологическую стабильность готового продукта в течение всего предлагаемого срока годности. Срок хранения полученных мягких нанолекарственных форм составляет 1 год в прохладном, защищенном от света, недоступном для детей месте.

Используемая литература.

1 F. Bath-Hextall, М. Ozolins, S.J. Armstrong, G.B. Colver, W. Perkins, P.S. Miller, H.C. Williams g. Surgery versus Imiquimod for nodular superficial basal cell carcinoma study, surgical excision versus imiquimod 5% cream for nodular and superficial basal-cell carcinoma (SINS): a multicentre, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Oncol., 15 (2014), pp. 96-105

2 K. Peris, M.C. Fargnoli, S. Chimenti Preliminary observations on the use of topical tazarotene to treat basal-cell carcinoma N. Engl. J. Med., 341 (1999), pp. 1767-1768

3. Close J. Kessels, L. Voeten, P. Nelemans, J. Cleutjens, L.M. Hillen, K. Mosterd, N.W.J. Kelleners-Smeets Topical Sinecatechins, 10%, ointment for superficial basal cell carcinoma: a randomized clinical trial JAMA Dermatol., 153 (2017), pp. 1061-1063

4. Применение циклопамина для лечения базально-клеточной эпителиомы (карциномы) и других опухолей // Патент №2308948, режим доступа https://findpatent.ru/patent/230/2308948.html

5. К. Gross, L. Kircik, G. Kricorian 5% 5-fluorouracil cream for the treatment of small superficial basal cell carcinoma: efficacy, tolerability, cosmetic outcome, and patient satisfaction Dermatol. Surg., 33 (2007), pp. 433-439

6. P. Herranz, C. Morton, T. Dirschka, R.R. Azeredo, R. Roldan-Marin Low-dose 0.5% 5-fluorouracil/10% salicylic acid topical solution in the treatment of actinic Keratoses J. Cutan. Med. Surg., 20 (2016), pp. 555-561

7. R. Dinali, A. Ebrahiminezhad, M. Manley-Harris, Y. Ghasemi, A. Berenjian Iron oxide nanoparticles in modern microbiology and biotechnology Crit. Rev. Microbiol., 43 (2017), pp. 493-507

8. Yentzer B, Hick J, Williams L, Inabinet R, Wilson R, Camacho FT, Russell GB, Feldman SR. Adherence to a topical regimen of 5-fluorouracil, 0.5%, cream for the treatment of actinic keratoses. Arch Dermatol. 2009 Feb; 145(2):203-5. doi: 10.1001/archdermatol.2008.562.

9. Aurore Van de Walle, Jose Efrain Perez, Ali Abou-Hassan, Miryana Hemadi, Claire Wilhelm. Magnetic nanoparticles in regenerative medicine: what of their fate and impact in stem cells? Materials Today Nanoln press, journal pre-proofAvailable online 7 May 2020Article 100084100084

10. R. Dinali, A. Ebrahiminezhad, M. Manley-Harris, Y. Ghasemi, A. Berenjian, M.A. Dobrovolskaia Iron oxide nanoparticles in modern microbiology and biotechnology Crit. Rev. Microbiol., 43 (2017), pp. 493-507

11. Tsurin V.A. et al. Synthesis, structure, and magnetic properties of iron and nickel nanoparticles encapsulated into carbon //Physics of the Solid State. - 2014. - Т. 56. - №. 2. - C. 287-301.

Мягкая лекарственная форма для лечения онкологических заболеваний, включающая фторурацил в качестве действующего вещества, отличающаяся тем, что для лечения рака кожи дополнительно действующее вещество содержит наночастицы на основе железа Fe₃O₄, а в качестве водорастворимой основы используют смесь полиэтиленгликолей с молекулярными массами 400 и 1000 при следующем соотношении компонентов:

5-Фторурацил - 5 г,

Наночастицы Fe₃O₄ - 0,100 г,

ПЭГ 400 - 59,13 г,

ПЭГ 1000 - 24,4 г,

Натрия гидроксид - 1,37 г,

Вода - 10 мл.