Способ получения эфиров неприродных аминокислот

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения эфиров неприродных аминокислот, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент. Способ заключается в том, что проводят взаимодействие соответствующего вторичного амина с эфирами монохлоруксусной кислоты в присутствии карбоната калия с использованием микроволнового излучения в течение 30 мин. Предпочтительно реакцию вторичного амина с эфирами монохлоруксусной кислоты проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%: вторичный амин - 26; эфир - 33; K₂CO₃ - 41. Предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевого продукта и сократить время реакции. 1 з.п. ф-лы, 1 пр.

 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к получению эфиров неприродных аминокислот, которые могут применяться в качестве биологически активных веществ.

Известны способы получения эфиров неприродных аминокислот, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.2]нонановый фрагмент взаимодействием эфира 3-оксоглутаровой кислоты с формальдегидом и первичными аминокислотами в условиях реакции Манниха (Латыпова Д.Р., Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Лобов А.Н., Спирихин Л.В., Докичев В.А. Синтез неприродных аминокислот, содержащих 3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонановый фрагмент // Химия гетероциклических соединений. 2008 (8). С. 1236-1244.

Недостатками известного способа являются необходимость строгого контроля температурного режима, высокая стоимость или же токсичность катализаторов на основе металлов.

Техническая задача, решение которой предлагается в настоящем изобретении, заключается в разработке способа получения эфиров неприродных аминокислот, отличающегося увеличением выхода целевого продукта и сокращением времени реакции.

Указанная задача решается тем, что способ получения эфиров неприродных аминокислот, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент, согласно изобретению, проводят взаимодействием эфиров монохлоруксусной кислоты с вторичным амином в присутствии карбоната калия при использовании микроволнового излучения в течение 30 минут.

Реакцию амина с эфирами проводят при следующем соотношении компонентов, мас. %: амин 26; эфир 33; K₂CO₃ 41. Способ характеризуется тем, что реакцию амина с эфирами монохлоруксусной кислоты проводят при микроволновом нагреве, а не термически, что позволяет сократить время для получения гетероциклических неприродных аминокислот и увеличить их выход.

Способ осуществляется следующим образом.

Исходные реагенты (1, 3) получали по известным методикам (Яковенко Е.А., Байбуртли А.В., Раскильдина Г.З. О-ацилирование диоксановых спиртов хлорангидридами кислот // Башкирский химический журнал. 2017. Т. 24. №2. С. 52-56. Рахманкулов Д.Л., Злотский С.С., Рольник Л.З., Клявлин М.С., Бахтегареева Э.С. Синтез и свойства аминов и аммониевых солей на основе 4-галоид-1,3-диоксоланов // Тезисы докладов научной конференции «Перспективные процессы и продукты малотоннажной химии». Уфа: ГИНТЛ «Реактив». 2000. С. 159-167.

Исходный метиловый эфир монохлоруксусной кислоты 2 - использовали торговый реагент.

Исходные реагенты должны соответствовать следующим требованиям:

- Ацетонитрил-ТУ 2636-092-44493179-04;

- Карбонат калия - ГОСТ 10690-73.

Реакция вторичного амина с эфирами монохлоруксусной кислоты осуществляется в термостойких колбах при непрерывном перемешивании в микроволновом излучении в течение 30 минут. Мольное соотношение амин: эфир = 1:1,2. Содержание карбоната калия составляет 1,5 долю (в расчете на реакционную массу). Реакционную смесь фильтровали в горячем виде, фильтрат упаривали и перегоняли при пониженном давлении на вакууме.

Пример 1.

В смесь 20 мл ацетонитрила, содержащего 0,15 моль K₂CO₃, добавили 0,1 моль N-бензил-1-(2,2-дихлороциклопропил)метанаминат 3 и 0,12 моль соединения 1или 0,12 моль 2 и грели в микроволновом излучении 30 минут. Реакционную смесь фильтровали в горячем виде, фильтрат упаривали и перегоняли при пониженном давлении на вакууме.

Получали следующие эфиры неприродных аминокислот:

Выход 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилN-бензил-N-[(2,2-дихлороциклопропил)метил]глицината (4) - 78%. Т. кип=270°С (3 мм рт.ст.). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.18 т (1Н, С¹Н_а, ²J 7.5), 1,36 с (3Н, С⁷Н₃), 1.39 с (3Н, С⁶Н₃), 1.68 т (1Н, C¹H_b, ²J 2,8), 1.78-1.84 м (1Н, С³Н₁), 2.95 дд (2Н, C¹¹H₂, ²J 7.3), 3.45 с (2Н, С¹⁰Н₂), 3,62 м (1Н, С⁴Н₁), 3,71 д (2Н, С¹²Н₂, ²J 7.3), 4.01 дд (2Н, С⁸Н₂, ²J 6.9, ³J 5.6), 4.15 дд (, 2Н, С⁵Н₂, ²J 4.9, ³J 5.6), 7.13-7.65 (5Н, Ph-). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 24.63 (С³), 25.31 (С⁷), 26.01 (С⁶), 26.58 (С²), 56.74 (С¹²), 60.29 (С), 61.31 (С¹⁰), 64.18 (С⁵), 64.26 (С⁸), 66.10 (С¹¹), 73.71 (С⁴), 107.94 (С²), 127.11-130.37 (Ph-), 140.21 (C^Ph), 170.46 (С).

Выход метил-N-бензил-N-[(2,2-дихлороциклопропил)метил]глицината (5) - 88%. Т. кип.=182°C (2 мм рт. ст.). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.16 т (1H, С¹На, ²J 7.5), 1.66 т (1Н, C¹Hb, ²J 2,8), 1.79-1.85 м (1Н, С³Н₁), 2,95 дд (2Н, С⁴Н₂, ²J 7.3), 3.45 с (2Н, С⁶Н₂), 3.65 с (3Н, С⁸Н₃), 3.91 дд (2Н, С⁵Н₂, ²J 13.5), 7.15-7.65 (5Н, Ph-). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 25.22 (С³), 29.23 (С¹), 51.23 (С⁸), 53.46 (С⁴), 57.96 (С⁶), 60.75 (С⁵), 127.20-129.27 (Ph-), 138.52 (С²), 171.51 (С⁷). Масс-спектр, m/e (I_отн, %): [М]⁺ нет, 242/244/246 (28/20/3), 91 (100), 65 (10).

Из приведенного примера видно, что предлагаемый способ позволил достигнуть выхода эфиров неприродных аминокислот более 80%, что обеспечит их широкое использование в качестве биологически активных веществ.

1. Способ получения эфиров неприродных аминокислот, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент, взаимодействием соответствующего вторичного амина с эфирами монохлоруксусной кислоты в присутствии карбоната калия с использованием микроволнового излучения в течение 30 мин.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию амина с эфирами монохлоруксусной кислоты проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%: вторичный амин - 26; эфир - 33; K₂CO₃ - 41.