Изобретение относится к применению дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола в качестве средства, обладающего противоопухолевым действием в отношении эпидермоидной карциномы легких Льюиса (LLC). 1 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения злокачественных новообразований легких.

Несмотря на широкий спектр современных препаратов для лекарственной терапии рака, до настоящего времени существует проблема их высокой токсичности, что обусловливает поиск противоопухолевых агентов, которые избирательно подавляют или ингибируют рост неопластических клеток.

В течение последних десятилетий сообщалось о многих дериватах бензимидазола с выраженной противоопухолевой активностью из-за его структурного сходства с встречающимися в природе нуклеотидами (см. Tahlan S, Kumar S, Kakkar S, Narasimhan B. Benzimidazole scaffolds as promising antiproliferative agents: a review. BMC Chem. 2019; 13(1): 66. Published 2019 May 15. doi: 10.1186/s13065-019-0579-6).

Для химиотерапии злокачественных новообразований разработаны и введены в клиническую практику препараты на основе бензимидазола. Так, препарату Veliparib (ABT-888) в 2016 году FDA присвоило статус орфанного препарата для немелкоклеточного рака легкого (см. https://adisinsight.springer.com/drugs/800028802). Механизм его действия заключается в ингибировании поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP) -1 и -2, тем самым подавляя восстановление ДНК и потенцируя цитотоксичность повреждающих ДНК агентов (см. Penning TD, Zhu G-D, Gandhi VB, Gong J, Liu X, Shi Y, Klinghofer V, Johnson EF, Donawho CK, Frost DJ, Bontcheva-Diaz V, Bouska JJ, Osterling DJ, Olson AM, Marsh KC, Luo Y, Giranda VL. Discovery of the Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitor 2-[(R)-2-Methylpyrrolidin-2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide (ABT-888) for the Treatment of Cancer. J Med Chem. 2009; 52: 514).

В последних исследованиях показана антипролиферативная активность различных замещенных производных бензимидазола по отношению к различным линиям раковых клеток, таким как HCT116, MCF7, HeLa, HepG2, A549 и A431 (см. Tahlan S, Kumar S, Kakkar S, Narasimhan B. Benzimidazole scaffolds as promising antiproliferative agents: a review. BMC Chem. 2019; 13(1): 66. Published 2019 May 15. doi: 10.1186/s13065-019-0579-6).

Имидазолы, являющиеся структурной частью бензимидазола, обладают противоопухолевым действием за счет взаимодействия с ДНК посредством ковалентных или нековалентных взаимодействий (электростатических, интеркаляции и связывания с бороздками), тем самым останавливая деление клеток (см. Ali I, Lone MN, Aboul-Enein HY. Imidazoles as potential anticancer agents. Medchemcomm. 2017; 8(9): 1742-1773. Published 2017 Apr 13. doi: 10.1039/c7md00067g). По сравнению с другими гетероциклическими молекулами, имидазолы легко связываются с молекулами белка, и некоторые лекарственные препараты имидазола в высоких концентрациях напрямую ингибируют синтез основных компонентов клеточной мембраны без вмешательства стеринов и сложных эфиров стеролов. Несколько имидазолов - дакарбазин, темзоломид, золедроновая кислота, меркаптопурин, нилотиниб, типифарниб и другие используются в онкологических клиниках для лечения различных видов рака.

Новые комплексы производных имидазола - 2- (1-метил-5-нитроимидазол-2-ил) этанола и переходных металлов (Au, Pd, Pt) с беренилом обнаружили цитотоксичность в отношении культуры клеток рака молочной железы MCF-7 и MDA-MB-231 (см. Czarnomysy R, Radomska D, A, Hermanowicz JM, Prokop I, Bielawska A, Bielawski K. Evaluation of the Anticancer Activities of Novel Transition Metal Complexes with Berenil and Nitroimidazole. Molecules. 2020 Jun 21; 25(12): 2860. doi: 10.3390/molecules25122860. PMID: 32575817; PMCID: PMC7355748). Комплексы платины и палладия вызывают снижение жизнеспособности клеток рака молочной железы MCF-7 и MDA-MB-231 в большей степени, чем цисплатин, и имеют более низкую цитотоксичность на нормальных эпителиальных клетках молочной железы MCF-10A, чем на опухолевых клетках. Полученные комплексы избирательно концентрируются в митохондриях опухолевых клеток из-за характерного для них повышенного мембранного потенциала, который может объяснять их высокую проапоптотическую активность. Также были задокументированы активность синтезированных соединений против топоизомеразы типа IIα и их повышенное влияние на дефрагментацию ДНК, а также индуцирование изменения аутофагосом и ингибирование роста опухоли в моделях ксенотрансплантатов клеток рака молочной железы.

Производное бензимидазола дигидробромид 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола имеет широкий спектр биологической активности, в том числе, показан его противоопухолевый и антиметастатический эффект на модели меланомы В16 (см. Комарова Е.Ф., Шихлярова А.И., Брагина М.И., Ширнина Е.А., Бартенева Т.А., Коробейникова Е.П., Ванжа Л.В., Позднякова В.В., Максимов А.Ю., Спасов А.А., Дашкова И.Р., Морковник А.С., Жуковская О.Н., Анисимова В.А. Оценка противоопухолевой активности антиоксиданта эноксифол на модели меланомы В16 в эксперименте Известия Вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2017 г. №3-2, С. 67-73; см. Патент РФ 2632703 С1, опубл. 09.10.2017, Бюл. №28).

Фармакологическая субстанция дигидробромид-2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламино-этилимидазо-[1,2-a]бензимидазол (эноксифол) при введении внутрижелудочно мышам оказывала незначительное торможение (48,7%) на рост экспериментальной меланомы В16 в дозе 220 мг/кг, не влияя на продолжительность жизни животных-опухоленосителей. Однако, было показано выраженное ингибирующее действие дигидробромид 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола на метастатические узлы в легких (индекс ингибирования метастазирования составил 75,5%). Недостаточное торможение роста первичного очага подкожно перевитой меланомы и значительное антиметастатическое действие дигидробромид 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола возможно обусловлено, несмотря на единое происхождение первичного и метастатического очага, различной локализацией экспериментальной меланомы В16.

Техническим результатом изобретения является средство, обладающее противоопухолевым действием при внутрижелудочном введении.

Технический результат достигается дигидробромидом 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола.

Исследование противоопухолевой активности.

Исследование противоопухолевой активности дигидробромид 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола проведено на мышах-самках линии C57B 1/6j. Подкожно экспериментальным животным была привита эпидермоидная карцинома легких Льюиса (LLC), для которой характерно 100%-е спонтанное метастазирование в легкие. Введение препарата осуществляли внутрижелудочно.

Все манипуляции с животными, в том числе выведение из эксперимента, осуществляли в соответствии с правилами, принятыми «Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» (Страсбург, 1986).

Поддержание и перевивку опухолевого штамма осуществляли в соответствии с общепринятыми методами. Инокуляцию опухолевых клеток проводили внутримышечно в правую заднюю конечность каждой мыши в количестве 10⁶ клеток в 0,1 мл физиологического раствора.

Раствор дигидробромид 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола в физиологическом растворе (0,5 мл), приготовленный ex tempore, вводили мышам внутрижелудочно с помощью назогастрального зонда в разовой дозе 220 мг/кг 1 раз в день в течение 10 дней, через 48 часов после перевивки эпидермоидной карциномы легких Льюис (LLC). Определяли степень противоопухолевой активности дигидробромид 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола по стандартным показателям: объем опухоли и увеличение продолжительности жизни (Т/С%), рассчитанное как соотношение средней продолжительности жизни животных, подвергнутых терапии, к контрольным показателям.

Контрольную группу составляли животные с перевитой эпидермоидной карциномой легких Льюис (LLC), которым внутрижелудочно вводили физиологический раствор, в аналогичных объемах (0,5 мл) и по той же схеме, что и дигидробромид 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола.

Процедура была проведена 42 животным. Индекс торможения роста опухоли (ТРО, %) карциномы легкого Льюис LLC дигидробромид 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола в описанных условиях на 14-е сутки после окончания лечения составил 77,5% и объем опухоли меньше в 2,2 раза в сравнении с контролем, а также Т/С составил 162,3%. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Можно заключить, что фармакологическая субстанция дигидробромид 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола при внутрижелудочном применении достоверно увеличивает продолжительность жизни животных и снижает скорость роста первичной опухоли карциномы легкого Льюис LLC.

Применение дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола в качестве средства, обладающего противоопухолевым действием в отношении эпидермоидной карциномы легких Льюиса (LLC).

Группа изобретений относится к способу ингибирования роста TIGIT-экспрессирующей опухоли у субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека, при этом TIGIT-экспрессирующая опухоль представляет собой колоректальный рак с высокой микросателлитной нестабильностью, микросателлитно-стабильный колоректальный рак, трижды негативный рак молочной железы, карциному из клеток Меркеля, рак эндометрия или рак пищевода; и при этом антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность TSDYAWN (SEQ ID NO: 4), CDR2 тяжелой цепи, содержащий YISYSGSTSYNPSLRS (SEQ ID NO: 5), CDR3 тяжелой цепи, содержащий ARRQVGLGFAY (SEQ ID NO: 6), CDR1 легкой цепи, содержащий KASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 7), CDR2 легкой цепи, содержащий SASYRYT (SEQ ID NO: 8), и CDR3 легкой цепи, содержащий QQHYSTP (SEQ ID NO: 9), также относится к способу ингибирования роста TIGIT-экспрессирующей опухоли у субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека, в комбинации с антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1, также относится к способу ингибирования роста TIGIT-экспрессирующей опухоли у субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека, в комбинации с антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1, при этом указанная TIGIT-экспрессирующая опухоль устойчива или рефрактерна к лечению антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1 в виде отдельного агента или где указанный субъект ранее получал лечение антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1 в виде отдельного агента, также относится к способу ингибирования роста TIGIT-экспрессирующей опухоли у субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека, при этом указанная TIGIT-экспрессирующая опухоль экспрессирует рецептор полиовируса (PVR) и/или подобный рецептору полиовируса белок 2 (PVRL2), а также относится к способу ингибирования роста TIGIT-экспрессирующей опухоли у субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека, в комбинации с антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1, при этом указанная TIGIT-экспрессирующая опухоль экспрессирует рецептор полиовируса (PVR) и/или подобный рецептору полиовируса белок 2 (PVRL2), или указанная TIGIT-экспрессирующая опухоль содержит инфильтрирующие опухоль лимфоциты (ИОЛ), или указанная TIGIT-экспрессирующая опухоль содержит регуляторные T-клетки.

Новые замещенные n'-гидроксикарбамимидоил-1,2,5-оксадиазольные соединения в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы (ido) // 2765371

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли. Где в формуле (Ib) m представляет собой 1 или 2; R выбран из группы, состоящей из: (a) -(C=O)-(NH)q-Rc, где q представляет собой 0 или 1; и Rc выбран из группы, состоящей из: (i) водорода, (ii) -C1-4алкила, необязательно замещенного одним-двумя -OH, (iii) -C3-6циклоалкила, необязательно замещенного -OH; (b) -S(O)2-NH2; и (c) -S(O)2-C1-4алкила; R1 независимо выбран из (a) водорода и (b) галогена; и R2 независимо выбран из (a) водорода и (b) –OH.

Антитело против в7-н3, его антигенсвязывающий фрагмент и их медицинское применение // 2765306

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая антитело против B7-H3 или его антигенсвязывающий фрагмент, фармацевтическую композицию для лечения заболеваний, ассоциированных с B7-H3 позитивными клетками, молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, рекомбинантный вектор для экспрессии антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, клетку-хозяин, трансформированную рекомбинантным вектором, для экспрессии антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента и способ лечения заболеваний, связанных с B7-H3 позитивными клетками.

Графеновый продукт и его терапевтические применения // 2765294

Изобретение может быть использовано в медицине. Предложено применение графенового наноматериала, представляющего собой графеновые нановолокна, для лечения поражений кожи, выбранных из ран, экземы, кожных ожогов и кожных язв.

Способы конъюгации // 2765240

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, в частности к способу получения конъюгата. Изобретение раскрывает вариант конъюгации антитела и цитотоксического агента через бифункциональный линкер, причем цитотоксический агент предварительно связывают с линкером, после чего реакционная смесь используется без очищения для присоединения к антителу.

Ингибиторы фукозидазы // 2765202

Изобретение относится к соединению формулы I, обладающему свойствами ингибиторов ферментов фукозидаз, и его применению для лечения опухоли или ракового заболевания, представляющего собой рак печени. В общей формуле I X1, X2 и X3 представляют собой OH; R представляет собой C1-3алкил; R1 представляет собой H; R2 выбран из группы, состоящей из -NRbC(O)Ra, и -C(O)NRbRa; Ra обозначает ; и Rb представляет собой H.

Полиморфная форма диарильного макроцикла // 2765181

Изобретение относится к кристаллической полиморфной форме (7S,13R)-11-фтор-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенпиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она в форме свободного основания, имеющей порошковую рентгенограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 9,4±0,1, 16,1±0,1, 16,5±0,1, 18,8±0,1, 21,2±0,1, 22,8±0,1 и 27,4±0,1.

Новые производные 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола // 2765180

Группа изобретений относится к области фармацевтической химии и включает производное 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтическую композицию на их основе. В формуле (I) R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из C1-C5 алкила; R3 выбран из группы, состоящей из CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8, CH2CH2CH2R8, CH2-OR8, замещенного или незамещенного фенила, бензила, пиридила, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из метила, F, Cl, Br, I, ΝΟ2; R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из H и OCH3; R8 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, причем заместитель или заместители выбраны из группы, состоящей из метила, F, Cl, Br, I, NO2.

Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения // 2765155

Настоящее изобретение относится к ингибированию форм дикого типа и определенных мутантных форм метилтрансферазы гистонов EZH2 человека - каталитической субъединицы комплекса PRC2, которая катализирует от моно- до триметилирования лизина 27 на гистоне H3 (H3-K27), к способам лечения различных типов рака, включающих фолликулярную лимфому и диффузную крупно-B-клеточную лимфому (DLBCL), и к способам определения способности к ответу на ингибитор EZH2 у индивидуума.

Способы лечения злокачественной опухоли с использованием соединений пиримидина и пиридина с btk ингибирующей активностью // 2765154

Изобретение относится к лечению лимфомы. Раскрыто применение терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из N-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил]-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4,6-диамина и 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, их фармацевтически пригодных солей, таутомеров и стереоизомеров, в том числе их смесей во всех соотношениях, для лечения или предотвращения миелопролиферативных нарушений или злокачественной опухоли, где злокачественная опухоль выбрана из неходжкинской лимфомы из клеток мантийной зоны и неходжкинской диффузной В-крупноклеточной лимфомы, в том числе подтипа abc.

Соединения, ингибирующие металлоферменты // 2764666

Изобретение относится к соединению, выбранному из: Также предложены способ ингибирования и способ модуляции активности металлофермента альдостеронсинтазы (CYP11B2), способы лечения заболеваний или нарушений, вызванных таким металлоферментом, и фармацевтическая композиция. Предложенные соединения способны ингибировать активность металлофермента альдостеронсинтазы (CYP11B2) и могут быть использованы для лечения заболеваний или нарушений, вызванных таким металлоферментом.