Изобретение относится к применению внутрибрюшинно дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола в качестве антипролиферативного и антиметастатического средства по отношению к эпидермоидной карциноме легкого Льюиса. Технический результат изобретения - антипролиферативная и антиметастатическая активность дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола по отношению к эпидермоидной карциноме легкого Льюиса при внутрибрюшинном введении. 1 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для ингибирования роста первичной и метастатической опухоли легкого.

В настоящее время существует большое количество препаратов для лечения онкологических пациентов, в основе которых лежат различные механизмы действия. При этом, поиск более эффективных и более безопасных противоопухолевых средств является актуальным. Среди лекарственных субстанций, обладающих противоопухолевой активностью выделяют производные имидазолов. В онкологической практике в настоящее время используются препараты на основе производных имидазолов, такие как дакарбазин, темзоломид, золедроновая кислота, меркаптопурин, нилотиниб, типифарниб и другие. Механизм противоопухолевого действия лекарственных субстанций на основе имидазола связан со способностью легко соединяться с молекулами белка, ингибировать синтез компонентов мембран клетки, взаимодействовать с ДНК.

Бензимидазолы представляют собой азотсодержащее гетероциклическое соединение на основе имидазола, к которому добавлено бензольное кольцо. В последнее время показана высокая антипролиферативная эффективность производных бензмидазола, поскольку он структурно схож с нуклеотидами, встречающимися в природе (см. El Rashedy AA, Aboul-Enein HY. Benzimidazole derivatives as potential anticancer agents. Mini Rev Med Chem. 2013 Mar;13(3):399-407. doi: 10.2174/138955713804999847).

Дериваты бензимидазола оказывают свое противоопухолевое действие за счет ингибирования поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP) -1 и -2 (см. Penning TD, Zhu G-D, Gandhi VB, Gong J, Liu X, Shi Y, Klinghofer V, Johnson EF, Donawho CK, Frost DJ, Bontcheva-Diaz V, Bouska JJ, Osterling DJ, Olson AM, Marsh KC, Luo Y, Giranda VL. Discovery of the Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitor 2-[(R)-2-Methylpyrrolidin-2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide (ABT-888) for the Treatment of Cancer. J Med Chem. 2009; 52:514), ингибирования check point kinase 2 (см. Silva-Santisteban MC, Westwood IM, Boxall K, et al. Fragment-based screening maps inhibitor interactions in the ATP-binding site of checkpoint kinase 2. PLoS One. 2013;8(6):e65689. Published 2013 Jun 12. doi:10.1371/journal.pone.0065689), за счет подавления образования микротрубочек посредством связывания с белком тубулином (см. Torres F.C., Lozano-López .C, Kawano D.F., Eifler-Lima V.L., von Poser G.L., Campos J.M. Imidazoles and benzimidazoles as tubulin-modulators for anti-cancer therapy //Curr Med Chem. 2015. №14. Р. 306-318; (см. Wang W, Kong D, Cheng H, Tan L, Zhang Z, Zhuang X, Long H, Zhou Y, Xu Y, Yang X, Ding K. New benzimidazole-2-urea derivates as tubulin inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2014 Sep 1;24(17):4250-3. doi: 10.1016/j.bmcl.2014.07.035. Epub 2014 Jul 17. PMID: 25091926; Khattab M. Theoretical study of the geometric and electronic characterization of carbendazim-based drug (Nocodazole). Heliyon. 2020 Jun 6;6(6):e04055. doi: 10.1016/j.heliyon.2020.e04055), за счет ингибирующей активности в отношении онкогенных киназ MEK1 и PI3K (см. Marcian E. Van Dort, Hao Hong, Hanxiao Wang, Charles A. Nino, Rachel L. Lombardi, Avery E. Blanks, Stefanie Galbán, and Brian D. Ross, Discovery of Bifunctional Oncogenic Target Inhibitors against Allosteric Mitogen-Activated Protein Kinase (MEK1) and Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K), Journal of Medicinal Chemistry 2016 59 (6), 2512-2522, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01655) и другое.

Цитотоксический эффект дериватов бензимидазола обнаружен в отношении клеток аденокарциномы легких человека A549 за счет активации каспаззависимого апоптоза (см. Błaszczak-Świątkiewicz K., Olszewska P., Mikiciuk-Olasik Е. Biological approach of anticancer activity of new benzimidazole derivatives. Pharmacological Reports Volume 66, Issue 1, February 2014, Pages 100-106), а также по отношению к культурам опухолевых клеток HCT116, MCF7, HeLa, HepG2 и A431 (см. Tahlan S, Kumar S, Kakkar S, Narasimhan B. Benzimidazole scaffolds as promising antiproliferative agents: a review. BMC Chem. 2019;13(1):66. Published 2019 May 15. doi:10.1186/s13065-019-0579-6).

In vivo исследование противоопухолевого действия производного бензимидазола дигидробромид 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола обнаружили выраженный ингибирующий эффект в отношении метастазов в легкие меланомы В16, при этом не влияя на рост первичной подкожной меланомы В16, а также подавление роста подкожно перевитой эпидермоидной карциномы легкого Льюиса (см. Комарова Е.Ф., Шихлярова А.И., Брагина М.И., Ширнина Е.А., Бартенева Т.А., Коробейникова Е.П., Ванжа Л.В., Позднякова В.В., Максимов А.Ю., Спасов А.А., Дашкова И.Р., Морковник А.С., Жуковская О.Н., Анисимова В.А. Оценка противоопухолевой активности антиоксиданта эноксифол на модели меланомы В16 в эксперименте Известия Вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2017 г. №3-2, С.67-73; см. Комарова Е.Ф., Коробейникова Е.П., Ванжа Л.В., Брагина М.И., Спасов А.А., Морковник А.С., Жуковская О.Н., Анисимова В.А. Оценка противоопухолевой активности фармацевтической субстанции эноксифол на модели экспериментальной опухоли легкого. Злокачественные опухоли Том / Vol. 7 № 3 s 1 /2017 с 127; см. патент RU № 2632703 С1, опубл. 09.10.2017, Бюл. № 28).

Техническим результатом изобретения является средство, обладающее антипролиферативной и антиметастатической активностью по отношению к эпидермоидной карциномы легкого Льюиса, пригодное для введения внутрибрюшинно.

Технический результат достигается дигидробромидом 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола.

Исследование антипролиферативной и антиметастатической активности дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола проведено на мышах-самкам линии C57Bl/6 с эпидермоидной карциномой легкого Льюис (LLC) перевитой подкожно, которая имеет способность метастазировать в легкие в 100% случаев. Исследуемое вещество вводили животным внутрибрюшинно.

Штамм опухоли LLC поддерживали и перевивали согласно стандартным процедурам. Суспензию клеток LLC (10⁶ клеток в растворе Хенкса) осуществляли подкожным введением в область правой конечности.

Спустя 48 часов после инокуляции опухолевых клеток раствор дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола, разведенный в физиологическом растворе ex tempore (объем составил 0,3 мл) - опытная группа. Раствор вводили животным внутрибрюшинно в разовой дозе 30,75 мг/кг. Введение тестируемого вещество проводили 10 дней. В контрольной группе животным с опухолями осуществляли введение внутрибрюшинно физиологический раствор в объеме 0,3 мл и также 10 дней. Для оценки антиметастатической активности дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола на 25 сутки после перевивки после эвтаназирования животным проводили некропсию. Все манипуляции с животными соответствовали надлежащим правилам согласно «Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» (Страсбург, 1986).

Противоопухолевую и антиметастатическую активность исследуемого соединения оценивали по стандартным показателям: объем опухоли, продолжительность жизни, а также количество метастатических узлов. По полученным результатам рассчитывали увеличение продолжительности жизни (Т/С, %), степень торможения роста опухоли (ТРО, %) и индекс ингибирования метастазирования (ИИМ, %).

Процедура была проведена 24 животным. Индекс Т/С составил в этой группе 171,6 %. Объем первичного подкожного опухолевого узла был меньше уже в 1-е сутки после окончания лечения в 2,3 раза по сравнению с контролем (р< 0,05) и такой эффект сохранялся вплоть до 14-х суток (объем опухоли был снижен в 2,1 и 1,9 раза на 7-е и 14-е сутки соответственно при р< 0,05).

Количество метастазов в описанных условиях было снижено в 2,6 раза по сравнению с контролем (р< 0,05). ИИМ карциномы легкого Льюис при применении дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола при внутрибрюшинном введении тестируемой субстанции составил 79,6%. Полученные результаты отражены в таблице 1.

Таблица 1 Показатели антипролиферативного и антиметастатического действия эпидермоидной карциномы легкого Льюиса при внутрибрюшинном применении дигидробромид 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола
Группы	Т/С, %	Объем опухоли (см³), M±m (ТРО, %)	Количество mts на 1 жив	ИИМ, %
Группы	Т/С, %	сутки после окончания лечения	Количество mts на 1 жив	ИИМ, %
1	7	14
Опытная	171,6	0,8±0,06 (56,2)	3,7±0,5 (51,8)	5,6±0,3 (45,9)	10,6±0,6^1,2	79,6±5,6
Контрольная	0	1,83±1,4	7,67±0,4	10,36±1,1	27,6±1,2	0
Примечание: - 1 - различия достоверны относительно контроля (р<0,05); 2 - различия достоверны относительно подгрупп экспериментальной группы (р<0,05). Различия определены по критерию Стьюдента.

Таким образом, химическая субстанция дигидробромид 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола (эноксифол) при применении внутрибрюшинно уменьшает объемы первичной подкожной опухоли, увеличивает продолжительность жизни животных, а также значительно снижает количество и частоту метастазов эпидермоидной карциномы легкого Льюис LLC в легкие мышей.

Применение внутрибрюшинно дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола в качестве антипролиферативного и антиметастатического средства по отношению к эпидермоидной карциноме легкого Льюиса.

Предложенная группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для определения снижения радиационно-индуцированной миграции клеток рака молочной железы человека линии MCF-7. Предложен способ, в котором миграционную активность опухолевых клеток in vitro определяют с помощью теста заживления раны: клетки инкубируют, добавляют водонерастворимый димерный бисбензимидазол с 5 метиленовыми группами в составе линкера (DB(5) или водонерастворимый димерный бисбензимидазол с 7 метиленовыми группами (DB(7), через 24 часа создают рану на непрерывном клеточном монослое и облучают оставшиеся клетки в дозе 4 Гр, инкубируют в течение 48 часов при температуре +37°С, определяют ширину свободной от клеток полосы через 24 и 48 часов после облучения в сравнении с исходным значением, принятым за 100%.

Ингибиторы il-8 для применения в лечении некоторых сарком // 2787821

Группа изобретений относится к области медицины, а именно относится к применению ингибитора IL-8 для профилактики и/или лечения метастазов в легких, связанных с остеосаркомой, где ингибитор IL-8 представляет собой R(-)-2-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]-N-метансульфонил пропионамид или его фармацевтически приемлемую соль, также относится к фармацевтической композиции для применения в профилактике и/или лечении метастазов в легких, связанных с остеосаркомой, содержащей ингибитор IL-8 и фармацевтически приемлемые эксципиенты и/или разбавители, где ингибитор IL-8 представляет собой R(-)-2-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]-N-метансульфонил пропионамид или его фармацевтически приемлемую соль, также относится к продукту или набору для профилактики и/или лечения метастазов в легких, связанных с остеосаркомой, включающему: А) ингибитор IL-8, который представляет собой R(-)-2-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]-N-метансульфонил пропионамид или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, и B) ингибитор IL-6, представляющий собой 2-(7-фторпирроло[1,2-а]хиноксалин-4-ил)2-пиразинкарбоновой кислоты гидразид, А) и В) представляют собой две отдельные композиции для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Применение нового ингибитора тирозинкиназ, анлотиниба, при остеосаркоме и хондросаркоме // 2787235

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. Предложено применение анлотиниба и его фармацевтически приемлемой соли при приготовлении лекарственного средства для ингибирования запущенной и/или метастатической остеосаркомы.

Способы лечения метастатических видов рака с использованием рецепторов-ловушек axl // 2785866

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения человеческого метастатического рака яичника, резистентного к платине. Способ включает введение пациенту терапевтически эффективной дозы растворимого варианта полипептида AXL, где растворимый вариант полипептида AXL не имеет трансмембранного домена AXL; не имеет фибронектинового (FN) домена; имеет один домен Ig1 и один домен Ig2; и имеет ряд аминокислотных модификаций последовательности AXL дикого типа (SEQ ID NO: 1), состоящий из: Gly32Ser, Ala72Val, Asp87Gly, Val92Ala и Gly127Arg; где указанный ряд аминокислотных модификаций повышает аффинность связывания полипептида AXL со специфичным к блокировке роста белком 6 (GAS6), и где растворимый вариант полипептида AXL слит с Fc-областью пептидным линкером.

Молекулы, связывающие adam9, и способы их применения // 2783619

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к молекуле, связывающей ADAM9, а также содержащей ее композиции. Изобретение эффективно для лечения заболевания или патологического состояния, ассоциированного с экспрессией ADAM9 или характеризующегося ей.

Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая ионное соединение, имеющее связь с ионом металла // 2780016

Группа изобретений относится к области фармацевтики и может быть использована при лечении рака. Фармацевтическая композиция для лечения рака содержит ионное соединение, в котором два соединения, выбранные из аскорбиновой кислоты, дихлоруксусной кислоты и лактата, скомбинированы с Ca2+ в качестве активного ингредиента.

Макроцикл, содержащий аминопиразол и пиримидин, и его фармацевтическая композиция и применение // 2779497

Настоящее изобретение относится к макроциклу формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, к содержащей их фармацевтической композиции, и к их применению при ингибировании активности тропомиозин-рецепторной киназы А (TrkА-киназы) и в лечении заболеваний, опосредованных TrkА-киназой. Технический результат – разработка нового эффективного ингибитора активности TrkА-киназы. , где X выбран из группы, состоящей из связи, -О-, -S- и -NR4-;Y выбран из группы, состоящей из и , где "*" обозначает конец группы Y, присоединенный к аминопиразолопиримидиновому кольцу, а R1- R5, m, n, Cy имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Лечение заболеваний посредством экспрессии фермента, обладающего дезоксирибонуклеазной (днказной) активностью, в печени // 2773691

Изобретение относится к лечению заболевания или состояния у субъекта, сопровождающегося накоплением внеклеточной ДНК (вкДНК) в порто-синусоидальном кровотоке печени. Предложен способ лечения вышеуказанного заболевания или состояния у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества рекомбинантного вектора экспрессии аденоассоциированного вируса (rAAV), содержащего (i) белок капсида и (ii) нуклеиновую кислоту, содержащую печень-специфичный промотор, функционально связанный с нуклеотидной последовательностью, кодирующей фермент, имеющий дезоксирибонуклеазную (ДНКазную) активность.

Бензо[b]тиофеновые агонисты sting для лечения рака // 2771811

Изобретение относится к способу лечения клеточно-пролиферативного нарушения, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, бензо[b]тиофенового агониста STING; где бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз каждые 3-28 дней; и бензо[b]тиофеновый агонист STING выбран из группы, состоящей из: , или их фармацевтически приемлемой соли.

Средство для ингибирования метастазирования в легких // 2765955

Изобретение относится к применению (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат)трифенилолова в качестве средства для ингибирования метастазирования эпидермоидной карциномы Lewis в легких. Технический результат: антиметастатическое средство, пригодное для внутрибрюшинного введения.

Комбинация ингибитора mcl-1 и стандартного лекарственного препарата для лечения гематологических злокачественных новообразований, её применение и содержащие её фармацевтические композиции // 2792057

Группа изобретений относится к области фармакологии и медицины и предназначена для лечения гематологического злокачественного новообразования. Раскрыта комбинация для лечения гематологического злокачественного новообразования, которая содержит: (a) ингибитор Mcl-1, который представляет собой (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту или (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту, и (б) второй противораковый агент, где второй противораковый агент выбран из идарубицина, цитарабина и гипометилирующих агентов, выбранных из децитабина и азацитидина, в синергетически эффективных количествах, для одновременного, последовательного или раздельного введения.