Способ получения производных 2,4,6-трийод- бензойной кислоты

 

286636

ОПИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Св1бв йоввтокиа

Фвцивлиотиивакил

Реоотбблин

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 29.IV.1969 (№ 1328314 23-4)

Приоритет 02Х.1968, № 6625,68. Швейцария

Кл. 12о, 16

МПК С 07с 103, 72

Комитет по делам изобретений и открытий ори Совете Миииатраа

СССР

Опубликовано 10.Х1.1970. Бюллетень ¹ 34

УДК 547.583.1(088.8) Дата опубликования описания 6.V.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Эрнст Фельдер (Швейцария) и Давидэ Питрэ (Италия) Иностранная фирма

<Бракко Индустрия Химика» (Италия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,4,6-ТРИЙОДБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ

СООН

Изобретение относится к способу получения новых, пригодных для применения в качестве рентгено-контрастных препаратов производных 2,4,6-трийодбензойной кислоты общей формулы где Y — простая химическая связь или — СН -группа, Х вЂ” двухвалентный алкиленовый радикал с

2 — 3 атомами углерода, который может быть замещен атомом кислорода, R — водород, гетероциклический радикал структуры А, обозначенной в формуле 1, амино-, ациламино-, ациламинометил-, N-алкилациламино-, N-алкилкарбамол- (алкил-NH— — СО) -группа или алкилендиациламиногруппа формулы — NH — СΠ— алкилен — СΠ— NH — В где алкилсн может быть замещсн атомом кислорода, В имеет выш указанн 10 структуру, обозначенную в формуле 1.

5 Гетероцикли1еская группа А характсризуст новые производныс бензойной кислоты. Гстсроцикличсская группа прсдставляст собой предпочтительно лактамогруппу, например

N-бутиролактамил-, Х-Ь-ва1еро1актамил- и

10 Х-1-валеролактамилгруппу. Гетероциклическои гру п пои может Оыть таl жс мОрфолинон3-ил-4-группа.

Новые соединения обычно применяют в форме их нетокси иных водорастворимых со15 лей с металлами или аминами. В качсствс солей с металлами применяют соли I:ëòpèÿ, IIIтия и в соответствующем случае соли кальция и/или магния или их смеси; в качестве солей с аминами используют прсдпочтигсльно соли

20 с алканоламинами, в особенности соли с моно-, ди- и полип1дроксиалкилами;1ами, напрц»ер N-мстилглукаминовыс или дивта.юламииовыс.

Предпочтительны соединения формул..l I, в

25 котОРых R — "..ëI è.1åHäèàöIIëà ì IIíoãpóïïë — NH — СΠ— алк11лен — CO — ХН вЂ” В, имеющие два трийодированных остатка бензойной кисЛОТЫ фоРМУЛЫ

286636

COOH

ОООН СН Д

11Б — ОО-олкилен — СО-- М1 п 3

СООН

Х2 где Y и Х имеют вышеуказанное значение, алкилен означает алкиленостаток, содержащий до 10 атомов, углерода, который мо>кет быть замещен несколькими атомами кислорода.

Соединения формулы I, в которых R — водород или предпочтительно ациламино-, ациламинометил-, N-алкилациламино-, или N-алкилкарбамоилгруппа (алкил — NH — СО), или гетероциклический заместитель структуры А, пригодны предпочтительно для урографии и изображения сосудов.

Соединения формулы II или их легко водорастворимые соли могут быть применены как контрастные препараты или желчи. Некоторые из соединений этой группы пригодны также для изображения сосудов, например как средства для аниографии. При соответствующем изготовлении новые рентгеноконтрастные препараты применимы также для бронхиографии и для изображения полостей в теле.

Предлагаемый способ состоит в том, что соединение общей формулы где R — водород, нитро-, амнно-, ацнламино-, ациламинометил-, N-алкилациламино-, алкиламинокарбамоил- или алкилендиациламиногруппа, Хг, Х3 и Х4 — водород или галоген, предпочтительно йод или хлор, подвергают реакции обмена с соединением общей формулы

НΠ— СΠ— Х вЂ” СН вЂ” Z IV где Х имеет вышеуказанное значение, Z — галоген, или остаток сульфата или сульфоната.

Полученную при этом реакционную массу обрабатывают щелочью, а затем, если это необходимо, переводят известным способом в конечные продукты общей формулы I, выделяют их или превращают в соли.

В качестве производного кислоты общей формулы IV используют предпочтительно галогенангидрид кислоты, например хлорангидРид, ангидрид или сложный эфир.

2 — представляет собой галоидный радикал — хлор, бром или йод, или остаток сульфата или сульфоната, например остаток алкил- или арилсульфоната (R — SO> — Π— ).

Необходимые для изготовления многих, входящих в объем данного изобретения целевых продуктов конечные операции заключаются, например, в восстановлении нитрогруппы (R ), в одновременном восстановительном отщеплении галогена (если Х>, Х, или Хз означают, например, атом хлора), в последующем трийодировании полученного производного 5аминобензойной кислоты хлоридом йода (JCI) или комплексным соединением хлорида йода (HJCI ) в щелочной обработке и, наконец, в ацилировании еще свободной в соответствующем случае ароматической аминогруппы (R ) реакцией обмена с реактивными производными карбоновых кислот, предпочтительно с реактивными производными алканQ),(0 -дикарбоновых кислот общей структуры

Š— СΠ— алкилен — СΠ— Е, причем алкилен, как отмечено выше, может содержать до 10 атомов углерода и может содср>кать атомы кислорода, I.: — реактивный кислотный остаток, например остаток галогенангидрида, азидный остаток или остаток ангидрида кислоты (см. примеры 10 и 13 — 21). Полученные продукты алкилируют в соответствующем случае (см. примеры 26 и 27).

Пример 1. 3-(N-бутиролактамил) -2,4,6трийодбензойная кислота.

6,2 г (0,01 моль) З-у-хлорбутироиламино-2, 4,6-трийодбензойной кислоты растворяют в

15 мл 2,67 н. водной гидроокиси калия и нагревают 3 час до 70 С, после этого реакционную массу охлаждают, разбавляют 30 мл воды и экстрагируют этиловым эфиром. Водную фазу освобождают в вакууме от эфира и подкисляют соляной кислотой, причем осаждается вышеуказанный продукт. Выход 5,5 г (94,4% от теории), т. пл. 260 — 265 С. После перекристаллизации из 80 мл метанола получают чистый продукт с т. пл. 270 — 272 С.

Вычислено для C )HqJ NO, %: С 22,66;

Н 1,38; J 65,31.

Найдено, %: С 22,62; Н 1,46; 3 65,31.

Тонкослойная хроматограмма: на силикагеле GF 254 (Мерк), растворитель бутилацетат: ледяная уксусная кислота: вода=5:1: 1; только одно пятно: Rq 0,62.

Применяемую как исходный материал 3-ухлорбутироиламино - 2,4,6 — трийодбензойную кислоту изготовляют нагреванием сухой 3286636

65 амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты (41,2 г) приблизительно в 300 мл сухого хлорбензола с 14 г у-хлорбутироилхлорида в течение 2 час до 115 — 120 С. При этом выделяется продукт, его очищают переосаждением из смеси этилацетата и петролейного эфира. Выход 40,3 г (80 / от теории), т. пл. 208 — 210 С. Тонкослойная хроматограмма: К 0,57 (бутилацетат: ледяная уксусная кислота: вода=5: 1: 1).

Продукт не растворяется в воде, легко растворяется в теплых низших спиртах.

Пример 2. 3- (Морфолинон-3 -ил-4 ) -2,4,6трийодбензойная кислота.

6,35 г (0,01 моль) 3- (P-хлор-этоксиацетиламино) -2,4,6-трийодбензойной кислоты растворяют в 15 мл 2,67 н. гидроокиси калия и оставляют стоять на 14 — 24 час при комнатной температуре. Далее процесс ведут так, как описано в примере 1. Выход 5,6 г (93,5 / от теории), т. пл. 270 С (с разложением). После перекристаллизации из 300 мл 95 / -ного этанола получают чистый продукт, который плавится при 280 С с разложением.

Вычислено для C»HsJaNO4 /ь. J 63,57.

Найдено, : J 63,53.

Тонкослойная хроматограмма: Rg 0,24 (бутилацетат:: АсОН: вода=5; 1: 1).

Продукт не растворяется в воде, хлороформе и этилацетате, немного растворяется в спиртах.

Необходимую как исходный материал 3-((hхлорэтоксиацетиламино)-2,4,6 - трийодбензойную кислоту получают нагреванием 20,6 г

З-амико-2,4,6-трийодбензойной кислоты с

7,6 г р-хлорэтоксиацетилхлорида в 160 мл диоксана (3 час, 90 С). Осажденный водой продукт плавится после перекристаллизации из этанола при 231 С с разложением. Выход

15,8 г (62 от теории).

Пример 3. 3- (N-6-Валеролактамил) -2,4,6трийодбензойная кислота.

К раствору температурой 90 С 20,6 г (0,04 моль) З-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты в 40 мл диметилацетамида прибавляют 10 г (0,05 моль) 6-бромвалероилхлорида. Реакционный раствор перемешивают

3 час при 90 С, после этого охлаждают и выливают в 300 мл воды, причем осаждается

26 г сырой 3-(N-б-бромвалероиламино)-2,4,6трийодбензойной кислоты с т. пл. 120 — 130"С.

Этот сырой продукт растворяют в 50 мл

2,12 н. водной гидроокиси калия и оставляют стоять приблизительно на 16 час при комнатной температуре. Раствор разбавляют водой до 250 мл, доводят до рН 4 и экстрагируют небольшим количеством этилэфира.

Водную фазу освобождают от эфира обезгаживанием и сильно подкисляют, причем осаждается циклизированный продукт. Выход 21 г (87 / от теории), т. пл. 233 — 235 С. После перекристаллизации из 200 мл этанола получают чистую 3- (N-6-валеролакта мил) -2,4,6-трийодбензойную кислоту с т. пл. 235 — 238 С.

Вычислено для С Н 4 NO, / . С 24,14;

J 63,78.

Найдено, о/о. С 24,13; J 63,78.

Эк". вес: вычислено 596,93; найдено 600.

Тонкослойная хроматограмма: К 0,29 (бутилацетат: ЛсОН: вода=5: 1: 1).

Продукт не растворяется в воде, хлороформе и маслах, растворяется в холодном метаноле и этаноле, легко растворяется в кипящем метаноле и этаноле, Натриевая и М-метилглукаминовая соль растворяются в воде прп 20 С примерно на 100 / .

Пример 4. Моно-N-метплампд 5- (N-бутиролактамил) - 2,4,6-трийодпзофталевой кислоты.

К суспензии 28,6 г (0,05 моль) моно-N-метиламида 5-амино- 2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 30 мл диметплацетамида прибавляют по каплям прп 90 С 8,4 г (0,06 моль) у-хлорбутироилхлорида. Перемешивают 3 час при 90 С, охлаждают и вливают в 500 мл воды. Отделяют 27,6 г образовавшегося моноN-метиламида 5- (Х-у-хлорбутироиламино) -2, 4,6-трийодизофталевой кислоты, т. пл. 250 С; эквивалентный вес: найдено 679, вычислено

676,5. Затем его растворяют в 60 мл 2,5 и. водной гидроокиси калия. Раствор оставляют стоять приблизительно на 20 час при комнатной температуре, затем разбавляют 200 мл воды, доводят до рН 4, обеспечивают активным углем и после этого сильно подкисляют соляной кислотой прп 50 С. При этом осаждается 20 г (63 / от теории) моно-N-метилампда 5-(N-бутпролактампл)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с т. пл. 250 С. Сырой продукт растворяют в минимальном количестве водного аммиака. Раствор выливают при

50 С в избыточную теплую разбавленную соляную кислоту, причем осаждается чистый продукт с т. пл. 251 С.

Вычислено для С зН»Лз1х1 04,/ . С 24,40;

J 59,60.

Найдено, / .- С 23,80; J 58,50.

Тонкослойная хроматограмма: Rf 0,51 (бутанол: ледяная уксусная кислота; вода =3: 2:

: 1).

Продукт не растворяется в хлороформе, немного растворяется в воде (24 /,), очень хорошо растворяется в низших спиртах. Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20 С растворяются примерно на 40 и

100 /о соответственно.

П р и м ер 5. Моно-N-метиламид 5-(морфолинон-3 -ил-4 ) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты.

Процесс ведут по примеру 4. 28,6 г моноN-метиламида 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты подвергают реакции обмена в 30 мл диметилацетамида при 90 С с 9,4 г р-хлорэтоксиацетилхлорида. Получают .".8 г моно- метиламида 5-(N-P-z opaxo cs aqernламино) -2, 4,6-трийодизофталевой кислоты. Т. пл. 250"С; эквивалентный вес: найдено 697, вычислено

692,5.

Циклизацию проводят в 50 мл 3 н. воднои гидроокиси калия. Получают 22 г (68 от тео286636

65 рии) чистого циклизованного продукта с т. пл.

250 С.

Вычислено для С1зНггЛзХ О;, %: С 23,80;

J 58,04.

Найдено, %: С 23,18; J 56,35.

Экв. вес: вычислено 658; найдено 655,95.

Тонкослойная хроматограмма; Кг 0,58 (BuOH: АсОН: вода=3: 1: 1).

Продукт не растворяется в хлороформе, немного растворяется в воде (2%), холодных метаноле (1,5%) и этаноле (3,3%), в кипящих метаноле (20%) и этаноле (17%). Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 2о С растворяются примерно на 100%.

Пример 6. Моно-N-метиламид 5- (N-б-валеролактамил)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты.

22,05 г (0,03 люль) моно-N-метиламида 5(N-б- бромвалероиламино) - 2,4,6 - трийодизофталевой кислоты растворяют в 45 мл 2,7 н. водной гидроокиси калия прн 20 С. 1lосле

15 час раствор разбавляют 250 мл воды, доводят до рН 5, обесцвечивают активным углем и после этого сильно подкисляют, причем оса;кдается вышеуказанный циклизованный продукт. Выход 12,8 г (65,5% от теории); т. пл.

250 †2 С.

Продукт очищают растворением в минимальном количестве водного аммиака, высаливанием образовавшейся аммониевой соли посредством NH4C1, отфильтровыванием аммониевой соли, растворением продукта в чистой и осаждением свободной кислоты соляной кислотой.

Вычислено для С1 I! J V!qO, %: С 25,71;

J 58,22.

Найдено, %: С 25,82; J 58,03.

Экв. вес: вычислено 653,97, найдено 654.

Тонкослойная хроматограмма: Кг 0,57 (BuOH: AcOH: вода =3: 2: 1) .

Продукт не растворяется в хлороформе, посредственно растворяется в воде (3 — 4%), легко растворяется в низших спиртах. Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при

20 С растворяются примерно на 100%.

Применяемый моно-Х-метиламнд 5- (!V-ббромвалероиламино) -2,4,6- трийодизофталевой кислоты готовят аналогично моно-N-метиламиду 5- (N-y-хлорбутироиламино) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты (пример 4) реакцией обмена моно-N-метиламида 5-амино-2,4, 6-трийодизофталевой кислоты (28,6 г) с ббромвалероилхлоридом (11,95 г). Количество

34,8 г (94,8%); т. пл. 260 — 262 С, после растворения в кипящем метаноле и прибавлении воды т. пл. 277 — 279 С.

Пример 7. 3- (N-Бутиролактамил) -5-ацетиламино-2,4,6-трийодбензойная кислота.

28,6 г (0,05 ноль) 3-амино-5-ацетиламиkl02,4,6-трийодбензойной кислоты суспендируют в 40 мл диметилацетамида, нагревают до

90 С и прибавляют 8,4 г (0,06 мо и) у-хлорбутироилхлорида. Реакционный раствор перемешивают 3 час при 100 С, охлаждают и выливают в 600 мл воды. При этом выделяется

26 г 3- (Х-у-хлорбутироиламино) -5-ацетиламино-2,4,6-трийодбензойной кислоты, т. пл. 220—

223 С; экв. вес: найдено 672, вычислено 675.

Для циклизации этот промежуточный продукт растворяют в 50 мл 3 н. водной гидроокиси калия и раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. После разбавления раствора 250 мл воды его сильно подкисляют, при этом осаждается циклизованный продукт.

его переосаждают смесью гидроокиси аммония и соляной кислоты. Выход 17,5 г (55%); т. пл. 250 С.

Вычислено для CkgH!! J HgO<, %: 24,40;

J 59,52.

Найдено, %: С 24,42; J 59,50.

Экв. вес: вычислено 639,95, найдено 640.

Тонкослойная хроматограмма: Кг 0,45 (BuOH: АсОН: вода =3: 1: 1).

Продукт не растворяется в воде и хлороформе, растворяется в кипящем этаноле, легко растворяется в кипящем метаноле. Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при

20 С растворяются примерно на 100%.

Пример 8. 3- (Мор фолинон-3 -ил-4 -5-ацетиламино) -2,4,6-трийодбензойная кислота.

Продукт получают по примеру 7. 28,6 г

З-амино-5-ацетиламино-2,4,6- трийодбензойной кислоты подвергают реакции обмена в 40 мл диметилацетамида при 90 — 100 С с 9,4 г р-хлорэтоксиацетилхлорида. Получают 29 г

3- (N-P -хлорэтоксиацетиламино) -5-ацетиламино-2,4,6-трийодбензойной кислоты, т. пл.250 С.

Циклизацию проводят в 50 л г 3,3 н. водной гидроокиси калия. Продукт очищают через циклогексиламиновую соль, которую получают прибавлением теплой спиртовой суспензии кислоты к циклогексиламину; при этом сначала растворяется кислота, затем выделяется соль. Выход чистой циклизованной кислоты

18 г (55% от теории), т. пл. 250 С.

Вычислено для С13H!!JgNgOg, %: С 23,80;

J 58,04.

Найдено, %: С 23,74, J 57,90.

Экв. вес: вычислено 655,95; найдено 661.

Тонкослойная хроматограмма: Кг 0,59 (BuOH: АсОН: вода =3: 2: 1) .

Продукт не растворяется в воде, хлороформе и спиртах. Натриевая соль и N-метилглукаминовая соли в воде при 20 С растворяются на 100 /

П р и мер 9. 3-(N-Бутиролактамил)-метил5-амино-2,4,6-трийодбензойная кислота. а) 3- (N-у-Хлор бутироилампно) -метил-5-нитро-6-хлор бензойная кислота.

К 691,8 г (3 моль) 3-аминометил-5-нитро-6хлор бензойной кислоты (Feldek et al., Helo, chim acta 48,259 (1965)) в 3000 мл диоксана температурой 90 С прибавляют в течение

1 час при перемешивании 507 г (3,6 моль) у-хлорбутироилхлорида, перемешивают еще

6 час при 90 С и после этого выливают в 30—

40 мл воды. Осажденный сырой продукт растворяют в 6 л 5%-ного раствора гидрогенкарбоната натрия, раствор обесцвечивают активным углем и сильно подкисляют соляной кис286636

10 латой. Выход 700 г (70О/о от теории), т. пл.

128 †1 С.

Экв. вес: вычислено 335,14; найдено 335.

Тонкослойная хроматограм ма: RI 0,40 (СНСlз . АсОН = 4: 1) . б) 3-(N - Бутиролактамил1-метил-5-нитро-6хлорбензойная кислота.

700 г (2,09 лголь) 3-(N-у-хлорбутироиламино)-соединения, полученного в п. а, растворяют в 3000 мл воды, содержащей 540 г (8,36 моль) гидроокиси калия (85 /о-ной). Полученный раствор оставляют на ночь при комнатной температуре, после этого его разбавляют водой до 10 л и сильно подкисляют соляной кислотой, причем продукт осаждается.

Выход 436 г (71О/о от теории), т. пл. 227—

229 С. Экв. вес: вычислено 298,68; найдено

300,5.

Тонкослойная хроматограмма: Кг 0,30 (бутилацетат: АсОН: вода=5: 1: 1). в) 3- (N-Бутиролактамил) -метил-5-амино-2,4, 6-трийодбензойная кислота.

72 г (0,24 моль) циклизованного продукта, полученного по п. б, растворяют в 5 л воды, содержащей 240 мл 1 н. NaOH, и после внесения 9 г 10О/о-ного катализатора палладий на угле гидрируют при 50 — 55 С, причем постоянным добавлением всего 240 мл 1 í. NaOH рН реакционного раствора поддерживают между 6 и 7. После поглощения необходимого количества водорода для восстановления нитрогруппы и удаления 6 атомов хлора катализатор отфильтровывают и фильтрат из натриевой соли 3-(N-бутиролактамил) -метил-5-аминобензойной кислоты выливают в 40 мл воды, содержащей 300 лгл Збо/о-ной соляной кислоты.

Затем при перемешивании выливают приблизительно в течение 1 час при 50 С 800 мл 1 н. раствора KJCIq. Иодирование заканчивается после приблизительно 15 час перемешивания.

Сырой продукт отсасывают на нутче и переосаждают посредством NaOH/HC1. Тонкая очистка происходит высаливанием натриевой соли посредством поваренной соли.

Получают 100,5 г (68 /о от теории) чистого продукта, который плавится при 250 С.

Вычислено для С|,H»J,N 03, о/о .. С 23,55;

J 62,22.

Найдено, /о .. С 23,60; Л 62,32.

Экв. вес: вычислено 61,94; найдено 610.

Тонкослойная хроматограмма: Кг 0,37 (этилацетат: изопропанол: аммиак= l l: 7; 4).

Продукт не растворяется в воде, метаноле, этаноле, хлороформе и этилацетате, растворяется в диоксане (1,5 /о при 20 С; 3 /о при

96 С). Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20 С растворяются на 100О/о.

Пример 10. 3-(N-Бутиролактамил) -метил5-ацетиламино-2,4,6-трийодбензойная кислота.

9,15 г 3-(N-бутиролактамил) -метил-5-амино2,4,6-трийодбензойной кислоты в 75 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают до 50 С, прибавляют 0,2 мл серной кислоты и после этого перемешивают 30 мин при 70 С, 5

20 г5

Зо

Реакционный раствор испаряют в вакууме.

Остаток растворяют в разбавленном растворе едкого натра и раствор нагревают до 70 С

1 час, причем постоянно добавляют раствор едкого натра так, чтобы величина рН среды была щелочной. Подкислением соляной кислотой осаждают ацетилированный продукт.

Выход 7,3 г (75 /о от теории), т. пл. 260—

265 С.

Вычислено для Cf„HI3J3No04, %, С 25,71;

J 58,22.

Найдено, % . .С 25,78; J 58,24.

Экв. вес.: вычислено 653,97, найдено 650.

Тонкослойная хроматограмма: Кг 20,18 (этилацетат: изопропанол: концентрированный аммиак= l l: 7: 4).

Продукт не растворяется в воде, метаноле, этаноле, этилацетате и хлороформе.

Натриевая и М-метилглукаминовая соли в воде при 20 С растворяются на 100О/о.

Пример 11. 3- (N-Бутиролактамил) -метил5- (N-бутиролактамил) -2,4,6 - трийодбензойная кислота.

К 18,4 г 3-(1 -бутиролактамил)-метил-5-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты в 30 мл ди. метилацетамнда прибавляют при 90 С 4,6 г у-хлорбутироилхлорида и перемешивают 3 час при 90 C. Реакционную массу выливают в

200 мл воды, при этом выделяется 20,5 г

3- (М-бутиролакта мил) -метил-5- N - у — хлор бутироила мино-2,4,б-трийодбензойной кислоты, т. пл. 190 — 193 С.

Циклизация этого промежуточного продукта происходит в результате выдерживания его в течение ночи в 50 п.г 2,5 н. водной гпдроокиси калия. После разбавления концентрированного щелочного раствора 200 мл воды осаждают циклизованный продукт подкислением соляной кислотой. Выход 14 г (70О/о от теории), т. пл. 190 — 200 С.

Растворением в 600 .ял кипящего этанола и кипячением раствора B течение нескольких минут продукт переводят в стабильную высокоплавкую кристаллическую форму. Процесс кристаллизации происходит в неостывшем продукте, при этом он выкристаллизовывается. Выход 11 г (55% от теории); т. пл.)250 С.

Вычислено для CI HI5J3Nq04, /о. С 28,26;

J 55,9.

Найдено, /о. С 28,31; J 55,85.

Экв. вес: вычислено 680,03, найдено 684.

Тонкослойная хроматограмма: Кг 0,24 (этилацетат: изопропанол: аммиак=55: 35: 20).

Продукт не растворяется в воде и хлороформе, мало растворяется в низших спиртах, немного растворяется в кипящих метаноле и этано Ie (примерно 3 ). Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20 С растворяются примерно на 100%.

П р и и е р 12. 3- (Х-II-Валеролактамил) -метил-5-амино-2,4,6-трпйодбензойная кислота.

Продукт получают аналогично примеру 9. а) 46 г (0,2 люль) 3-аминометил-5-нитро-6хлорбензойной кислоты подвергают реакции обмена в 320 мл диоксана с 47,6 г (0,24 моль) 286636

12 б-бромвалероилхлорида нагреванием в течение 6 час до 90 С. Получают 58 г 3-(б-бромвалероиламино) -метил-5-нитро-6 - хлорбензойной кислоты с. т. пл. 123 С. б) Циклизация соединения, полученного в п, а, происходит в результате выдерживания его в течение ночи в 180 мл 3,3 н. водной гидроокиси калия. Циклизованный продукт после разбавления водой осаждают путем подкисления соляной кислотой.

Выход 35 г (56О/о на З-аминометил), т. пл. (после перекристаллизации из этанола) 250 С.

Экв. вес: вычислено 312,71; найдено 314,5.

Тонкослойная хроматограмма: Rr 0,14 (CHCl: АсОН =95: 5). в) 25 г (0,08 моль) циклизованного продукта, полученного по п. б, гидрируют в присутствии 3 г катализатора (угля) в разбавленном водном слабощелочном растворе натриевой соли. Полученный раствор натриевой соли 3-(N6-валеролактамил) - метил - 5 - аминобензойной кислоты подкисляют и трийодируют 330 мл

1 н. водного раствора КЗС13 при 50 С. Получают 31,5 г 3-(N-б-валеролактамил)-метил-5а мино-2,4,6-трийодбензойной кислоты (выход

63 о/о ), т. пл. 163 С.

Экв. вес: вычислено 626,01, найдено 623.

Этот продукт переводят в стабильную, высокоплавкую кристаллическую форму кипячением в 150 мл метанола, т. пл. 235 С (с разложением).

Вычислено для С13Н 333Х303, /о. С 24,94;

J 60,82.

Найдено, : С 24,91; J 60,80.

Экв. вес: вычислено 626,01, найдено 626.

Тонкослойная хроматограмма: R 0,35 (этилацетат: изопропанол: аммиак=-11: 7: 4).

Продукт не растворяется в воде и хлороформе, мало растворяется в низших спиртах.

Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20 С растворяются на 100О/о.

Пример 13. Зубериноил-бис-(3-(N-бутиролактамил) - метил - 5 - карбокси - 2,4,6 - трийоданилид).

К раствору 24,5г (0,04 моль) 3-(N-бутиролактамил) - метил - 5 - амино- 2,4,6-трийодбензойной кислоты в 40 мл диметилацетамида прибавляют по каплям 5,1 г (0,024 моль) дихлорида пробковой кислоты (зубериноилдихлорида). Реакционный раствор постепенно нагревают до 95 С, перемешивают 3 час при этой температуре и после охлаждения выливают в 200 мл воды. Осажденный при этом продукт переосаждают через раствор его натриевой соли посредством соляной кислоты.

Получают 26,4 г производного дианилида пробковой кислоты, т. пл. 230 С (245 С с разложением), повторно его выпаривают кипящим ацетоном, и после этого очищают через его аммониевую соль, которую высаливают посредством NH4Cl. Выход 17,8 г, т. пл. 241 С (с разложением).

Вычислено для C32H3gJ3N403, /о. .J 55,90.

Найдено, : J 56,49.

Экв. вес: вычислено 681, найдено 679.

ЗО

Тонкослойная хроматограмма: К 0,45 (изопропанол: изобутанол: аммиак=2: 5: 3).

Продукт не растворяется в воде и хлороформе, немного растворяется в холодном этаноле (3 /о), легко растворяется в холодном метаноле (20 ) и кипящем этаноле (50 /о ) .

Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20 С растворяются на 100 /о.

П р и м ер 14. Азелаиноил-бис-(3-(Х-бутиролактамил)-метил-5-карбокси - 2,4,6 - трийоданилид).

12,25 г 3-(N-бутиролактамил) -метил-5-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты подвергают реакции обмена в 25 мл диметилацетамида при 95 С с 2,25 г дихлорида азелаиновой кислоты (2 час). После разбавления водой и переосаждения посредством раствора гидроокиси натрия и соляной кислоты получают 11,7 г продукта с т. пл. 214 С, который вываривают ацетоном, причем не полностью прореагировавший материал удаляется.

Таким образом получают 9,5 г (69%) нового дианилида азелаиновой кислоты с т. пл.

220 С (спекание при 200 С).

Вычислено для С33Н34,4Х403, /о; С 28,80;

J 55,33, Найдено, /о . .С 28,58; J 55,00.

Экв. вес: вычислено 688, найдено 694.

Тонкослойная хроматограмма: Rq 0,50.

Продукт не растворяется в воде, хлороформе и этилацетате, легко растворяется в метаноле и этаноле. Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20 С растворяются на

1000/.

Пример 15, Себациноил-бис-(3-(N-бутиролактамил) -метил-5-карбокси - 2,4,6 - трийоданилид).

15,3 г (0,025 моль) 3- (N-бутиролактамил)метил-5-амино-2,5,6,-трийодбензойной кислоты подвергают реакции обмена в 25 мл диметилацетамида с 2,9 г (0,0125 моль) дихлорида себациновой кислоты при 95 С (3 час). Образовавшийся продукт осаждают 400 мл воды и переосаждают из разбавленного раствора едкого натра соляной кислотой, Полученное таким образом сырое производное дианилида себациновой кислоты очищают вывариванием ацетоном, причем побочные продукты удаляются.

Выход 9,5 г (54,6 от теории); т. пл. 220—

225 С (спекание при 195 С).

Вычислено для С34Н33ЛеМ403, /о: 29,37;

J 54,78.

Найдено, /о. С 29,40; J 54,70.

Экв. вес: вычислено 695,07, найдено 695.

Тонкослойная хроматограмма: R< 0,59 (АсОН: BuOH: вода=2: 3: 1).

Продукт не растворяется в воде и хлороформе, легко растворяется в метаноле и этаноле. Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20 С растворяются на 100 /о.

Пример 16. Пимелиноил-бис-(3- (N-бутиролактамил) -метил-5-амино- 2,4,6 - трийоданилид).

24,5 г (0,04 моль) 3-(N-бутиролактамил)метил-5-а мино-2,4,6-трийодбензойной кислоты

286636

iI 5

55

60 рид дикарбоиовой кислоты кипятят при 125—

128 С (0,005 л.!! рт. ст.). Выход 15 г (90,5%

o„" теории).

Зкв. вес: вычислено 128,56, найдено 128,5%.

Пример 21. Лдипииоил-бис-(3- (Х-бутиролактамил)-5-карбокси-2,4,б-трийоданилид). а) 3-у-Хлорбутироиламино -5 - нитробензойиая кислота.

135,2 г (0,48 л!оль) у-хлорбутироилхлорида прибавляют по каплям в течение 10 л!ин к раствору температурой приблизительно 80 С

143,6 г (0,4 люль) 3-амино-5-нитробензойной кислоты в 300 ял диоксана. Реакционный раствор перемешивают 2 час при 80 — 90 С, затем охлаждают и выливают его в 2,2 л воды. Черс3 некоторое время выделяется 204 г (89% от теории) 3-у-хлорбутироиламино-5-нитробензойной кислоты в кристаллической форме, т. пл. 204 С (после перекристаллизации из этилацетата).

Вычислено, %: С 46,08; Н 3,86; С1 12,37;

N 9,77.

Найдено, %: С 46,24; Н 3,93; Cl 12,20;

N 9,78. б) 3- (N-Бутиролактамил) -5-нитробснзойная кислота.

112 г (0,375 !юль) 3-у-хлорбутироиламино5-нитробеизойной кислоты растворяют в

550 !!л воды, содержащей 74 г (1,135 ногь)

85%-ной гидроокиси калия. Раствор оставляют стоять. После нескольких часов образуется

99,5% от теоретически возможного количества ионов хлора, т. с. замыкание кольца происходит практически количественно. Реакционный раствор разбавляют 500 л г воды и подкисляют 18%-ной соляной кислотой (150 !сл), при этом осаждается продукт, который о !и!ца!От псрсосаждением посредством раствора

NaOH HCI и выделением Na-соли из концентрированного насыщенного NaCI водного раствора. Выделенная из ее иатриевой соли чистая 3- (N-бутиролакта мил) -5-иитробснзойная кислота плавится при 245 С. Выход 63,5 г (67,5% от теории) .

Вычислено, %: С 52,80; Н 4,02; N 11,20.

Найдено, %: С 52,85; Н 4,11; N 11,18.

Тоикослойная хроматограмма на силикагеле: Я: 0,55 (бутилацетат: ледяная уксусная кислота: вода =5: 1: 1) . в) 3- (N-Бутиролактамил) -5-амино-2,4,6-трийодоензойная кислота.

25 г (0,1 лоль) 3- (N-бутиролакта мил) -5нитробеизойной кислоты растворяют в 400 !!л воды и 100 ял 1 н. КаОН и гидрируют после внесения 2,5 г 10%-ного катализатора (палладий иа угле) при комнатной температуре. После расхода теоретически нужного для восстановления 5-нитрогруппы количества водорода отфильтровывают катализатор и фильтрат, содержащий натриевую соль 3- (Nбутиролактамил) -5-аминобензойной кислоты, выливают в 8 л воды, содержащей 50 !!л 36%ной соля!!ой кислоты. В полученный раствор выливают при перемешивании в течение 20 лгин

350,ил 1 н. раствора KJCI . Трийодирование заканчивают после 15 час перемешивания при комнатной тех!пературс. Осажденный сырой продукт отсасывают на фильтре путча и промывают водой и разбавленным раствором бисульфита натрия. Продукт очищают переоса>кдением посредством NaOH/НСI и затем выделением иатриевой соли из его концентрированного насыщенного NaCI водного раствора: 158,65 г продукта в 12 мл 30%-ного

МаОН насыщено посредством 48 г NaCI.

Освобожденная из ее натриевой соли чистая

3-(N-oy poлактамил)-5- амино - 2,4,6-трийодбензойная кислота плавится при 260 С. Выход

48 г (80% от теории).

Вычислено, %: С 22,09; J 63,68.

Найдено, %: С 22,08; J б 3,54.

Тонкослойиая хроматограмма на силикагеле: Ri 0,25 (бутилацетат: ледяная уксусная кислота: вода =5: 1: 1) .

Предварительным опытом выделяют промежуточHûé продукт — 3- (М-бутиролактамил)5-аминобензойную кислоту доведением рН раствора, полученного после каталитического восстановления, до 4,1. Т. пл. 220 С.

Вычислено, %: С 59,99; Н 5,49; N 12,72.

Найдено, %: С 59,41; Н 5,69; N 12,62. г) Лдипиноил-оис-(3- (N - бутиролактамил)5-карбокси-2,4,6-трийоданилид).

К суспензии 23,95 г (0,04 моль) и 3-(N-бутиролактамил) -5-амино - 2,4,6 - трийодбензойной кислоты в 30 лл диметилацетамида прибавляют по каплям 4,4 г (0,024 .иоль) дихлорида адипиновой кислоты. Реакционный раствор нагревают до 95 С (температура ванны) и переме иивают 3 час при этой температуре. После охлаждения реакционный раствор выливают в 300 л!л воды. Сырой продукт переосаждают посредством NaOH и разоавленной соляной кислоты.

Для дальнейшей очистки продукта выделяют его морфолиновую соль, для чего к кипящему метанольному раствору (60 лл) переосажденного продукта (22,6 г) добавляют 7 л л морфолина и образующуюся соль оставляют кристаллизоваться на ночь при 5 С.

Чистый продукт выделяют и осаждают из его соли растворением в воде и выливанием в

3% íóþ водную соляную кислоту температурой 70 С. Выход 12,8 г (49% от теории) .

Т. пл. 270 С.

Вычислено для CggHg4JgNyOii, %: С 25,75;

J 48,31. Мол. вес. 1305,95.

Найдено, %: С 25,50; J 57,90.

Экв. вес: вычислено 652,98, найдено 652,5.

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Pf 0,35 (бутанол:ледяная уксусная кислота: вода=3: 2: 1) .

Это новое соединение практически не растворяется в воде, немного растворяется в метаноле, этаноле и хлороформе. Натриевая и

N-метилглукаминовая соли легко растворяются в воде (100 г/100 мл при 20 С).

Пример 22. Пимелиноил-бис-3-(N-бутиролл ктамил) -5-карбокси-2,4,б-трийоданилид, 286636 ,17

К суспензии 17,9 г (0,03 11оль) 3-(N-бутиролактамил) -5-амино - 2,4,6 - трийодбензойной кислоты в 40 11л диметилацетамида прибавляют по каплям 3,6 г (0,018 моль) дихлорида пимелиновой кислоты. Реакцию обмена проводят при 95 С (температура ванны), длительность нагревания 3 «ас. Далее процесс ведут по примеру 21 г.

Выделенную морфолинову1о соль перекристаллизовывают из смеси метанол — диоксан (2: 1). Выход 9,6 г (48% от теории) освобохкденной кислоты, т. пл. 253 С.

Вычислено для Сг;H J N<О>, %: С 26,39;

J 57,68. Мол. вес. 1319,98.

Найдено, %: С 26,03; 56,81.

Экв. вес: вычислено 660, найдено 669.

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Кг 0,39 (бутанол: ледяная уксусная кислота: вода=3: 2: 1).

Это новое соединение не растворяется в воде. Натриевая и N-метилглукаминовая соли очень легко растворяются в воде.

Пример 23. Себациноил-бис-13- (N áóòèролактамил) -5-карбокси-2,4,6 - трийоданилид).

23,95 г (0,04 моль) 3- (N-бутиролактамил) -5амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты, суспендированной в 50 мл диметилформамида, подвергают реакции обмена с 5,75 г (0,024 ло гь) дихлорида себациновой кислоты при 95 С (в течение 3 «ас).

Полученное производное дианилида себациновой кислоты переосаждают из раствора

NaOH соляной кислотой и после этого его очищают через аммониевую соль, которую высаливают посредством NH4C1.

Выход (сырой) 25,1 г (92% от теории) .

Т. пл. 253 С.

Вычислено для C3gH JgN Os, 2О. С 28,21;

J 55,90. Чол. вес. 1362,07.

Найдено, %. .С 28,38; J 55,19.

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Кг 0,52 (бутанол: ледяная уксусная кислота: вода=3: 2: 1).

Это новое соединение не растворяется в воде. Натриевая и N-метилглукаминовая сол;1 очень легко растворяются в воде.

Пример 24. 3- (N-Бутиролактамил) -5-ацетиламинометил-2,4,6-трийодбензойная кислота.

К раствору 29,3 г (0,05 моль) 3-амико-5-ацетиламинометил-2,4,6-трийодбензойной кислоты в 60 лл диметилацетамида прибавляют по каплям в течение 10 мин при перемешивании

8,4 г (0,06 ноль) у-хлорбутироилхлорида. Реакционный раствор выдерживают 3 «ас при

90 С, затем Охлаждают и вносят в 600 г ледяной воды.

Выделяется 27 г (83% от теории) 3-у-хлорбутироиламино - 5 — ацетиламинометпл - 2,4,6трийодбензойной кислоты. Т. пл. 145 — 147 С (с разложением) .

20,7 г этого промежуточного продукта растворяют в 60 мл 2 н. водной гидроокиси калия и выдерживают 16 — 24 час при комнатной температуре.

Реакционный раствор 11;:::бавл:11ог 250 гпл воды If сильно подкисляют соляпоii кислото111.

Выделяется сырой продукт. LIO отфильтровывают, растворяют в разбавленной иодl!ой гидроокиси аммония, доводят рН до 5 — 6, обесцвечивают активным углем и пр пивают по каплям в 200,:i,г разбавлснной водной со;Iяной кислоты температурой 60"С. В:1ход 16,5 г (84% от теории); т. пл. 250- С.

Вычислено для С;.1Н1 .1М.О... ",: С 25,71;

J 58,22.

Найдено, Оо. С 25,59; 3 58,11.

Экв. вес: вычислено 653,97, найдено 64G.

Тонкослойная хроматограмма на спликагеле: Кг 0,59 (б танол: ледяная уксусная кислота: вода=3:2: 1). Натриеиая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20 С растворяются примерно па 100 О2 .

Пример 25. 3- (Морфолинон-3 -ил-4 ) -5ацетиламиномсгпл-2,4,6-трийодбензойная кислота.

По примеру 24 подвергают реакции обмена

29,3 г З-амино-5-ацетилампнометил-2,4,6-трпйодбензойной кислоты в 60 лл дпметилацетамида с 9,6 г (0,06 2«оль) р- лорэтоксиацетилхлорида.

Получают 24 г (68% от тсоргш) 3-fa-xëopэтоксиацетиламино-5-ацеппампнометил- 2Л,6трийодбензойной кислоты, которая плавится при 233 — 235 С (с разложением).

23,5 а 3 i of o ripoifex xTO Ilfol o llpopyi ra растворягот В60,11 2 2 h. водной гидроок11си 1 алия и выдерживают 16 — 24 «ас при комнатной температуре.

Дальнеишую обработку ведут по примеру 24. Выход 19,3 г (87 "/о от теории), т. пл.

230 С (с разложением).

Вычислено для С 1Н1.1;Х.05, ", o .. С 25,10;

J 56,83.

Найдено,",,: С 25,03; J 56,68.

Экв. вес: вычислено 669,87, найде",î 680.

Тонкослойная хроматограмма па силикаге"å: :RI 0,61.

Продукт практически не растворяется в воде, метаноле, этаноле и хлоро рор»е. Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при

20 С растворяются почти на 100%.

Пример 26. 3-(Х-Бутиролактампл)-метпл5- (N-метил ацета инно) -2,4,6 — тр ийодбеизой па я кислота.

К раствору 16,35 г (0,025 гполь) 3-(N-бутиролактамил)-метил-5-ацетиламипо - 2,4,6 - трпйодбензойной кислоты (см. пример 10) в 25 л,г

4 н. раствора едкого ка",è прибавлгпот при комнатной температуре при перлгешивании по каплям раствор 5,35 г (0,375 лголь) метилйодида в 3 2ял ацетона, после чего нагревают

3 «ас до 40 — 45 С. Затем охлаждают, разбавляют 60 .1!. 2 Воды и экстрагир, 10Т дпэт1повым эфиром (2 раза по 25 лгл).

Растворенный в водной фазе простой эфир удаляют известным приемо;i. Метилированный на атоме азота амида продукт осаждаюг выливанием водной фазы в 120 лгл 3%-ной соляной кислоты. Продукт очищают через его

286636

20 морфолиновую соль. Для этого к сырому продукту прибавляют в 40 л(л ки«ящ»го пзопропанола морфолин, выдерживают и сколько ii3. сов при комнатной температуре, затем GTфильтровывают жирнь:и осадок. К обесцвеченному активным углем фильтра гу пр«бавляют 60 ял диэтилового эфира, прп этом осаждается морфолиновая соль, которую растворяют в 50 льг воды. Раствор вьглпвают в

100 ял 3%-ной соляной кислоты, причем выделяется продукт. Выход 8,6 г (52% от т»ории), т. пл. 280 С.

Вычислено для С 51-1151зМгО., %: С 26,96;

J 57,00. Мол. вес 668,01.

Найдено, %: 26,93; J 56,94.

Экв. вес: вычислено 668, «айде«о 676.

Тонкослойная хроматограмма н силикагеле: Rr 0,40 (этилацетат: изопропа«ол: аммиак=11: 7: 4), Это новое соединение практич»ски «с растворяется в воде. Натри»вая и Х-метилглукаминовая соли очень легко растворяются в воде.

Пример 27. 3- (N-Бутиролакта мил) -метил5- (N- этилацетиламино) - 2,4,6 - трийодбснзойная кислота.

К раствору 16,35 г (0,025 лоль) 3-(N-бутиролактамил) -метил-5-ацетиламино — 2,4,6-трпйодбензойной кислоты в 25 пл КОI-1 прибазляют 5,85 г (0,0375 лоль) этилйодида в 3 л г ацетона и перемешивают в течение нескольких часов при 55 — 60 С. Выделение и очистку полученного этилированного на атом» азота амида продукта производят iio примеру 26.

Выход 7,7 г (45% от теории), т. пл. 267 С.

Вычислено для С16Н173зХ О4, %: С 28.17;

J 55,83, Мол. вес 682,04; экв. вес 682.

Найдено, %: С 28,16; J 55,76. Экв, вес 686.

Тонкослойная хроматограмма «а силикагеле: Rf 0,35 (этилацетат: изопроганол: аммиак=11: 7: 4).

Это новое соединение практически не растворяется в воде. Натриевая и N-»етилглукаминовая соли очень легко растворяются в воде.

Аналогично примерам 26 и 27 метплированием и этилированием 3-(N-бутиролактамил)5-ацетиламино-2,4,6-трийодбензой«ой кислоты (см. пример 7) (0,025 лоль) метилйодпдом (5,35 г) или этилйодидом (5,85 г) в 25 лл 4 «.

КОН получают следующие соединения:

3-(N-Бутиролактамил)-5- (N - мстилацетиламино) -2,4,6-трийодбензойная кислота, т. пл.

257 С; Rq 0,63 (бутанол: ледя«ая уксусная кислота: вода=3: 2: 1).

Вычислено, %: С 25,71; J 58,22.

Найдено, %: С 25,70; J 58,14.

3- (N-Бутиролактамил) - 5 — (N - этилац»тиламино) -2,4,6-трийодбензойная кислота, т. пл.

255 С; RI 0,68 (бутанол: ледяная уксусная кислота: вода=-3: 2: 1).

Вьгчпсл»по, %. С 26.96; J 57,00.

11айдено, %: С 27.00; J 56,89.

Прсдм»т и."îáðåòåíèÿ

Способ получения производных 2,4,6-трийодбензой«ой кислоты общей формулы

C0QH

1О где Y — простая химическая связь или

20 — СН -группа;

Х вЂ” - двухвалентный алкил»новый радикал с

2 — 3 атома»и углерода;

К вЂ” — водород, гетероциклический радикал структуры А, обозначенной в формуле 1, ами25

«0-, ациламино-, ациламинометил-, М-алкилациламино-, N-алкилкарбамоил- (анкил-NH— — СО- — ) -группа или алкилендиациламиногрупi.à формулы

3Π— 1 1Н вЂ” СΠ— алкилен — СΠ— N H — В гд» алкплсн может быть замешен атомом кислорода, В имеет вышеуказанну о структуру, обоз«ачс««ую в формуле 1, или его соли, отличаюи;ийся тем, что соединение обшей формулы

С00Н з

4О

45 где R — водород, нитро-, амино-, ациламино-, ациламинометил-, N-алкилациламино-, алкилампнокарбамоил-, алкилендиациламиногруппа;

50 Х . Хз, Х4 — водород или галоген, предпоч итель«О йод или хлор, подвергают взаимод»йств|по с соединением общей формулы.

IQ — СΠ— Х вЂ” СН2 — Z

55 где Х вЂ” имеет вышеуказанное значение, Z — - галоген, или остаток сульфата или сульфоната, и полученную при этом реакционную массу обрабатывают щелочью, выделяют известными приемами производное 2,4,6-трийод60 б»«зой«ой кислоты, отоирают или переводят

»i O В СОЛЬ ИЗВЕСт«ЫМ СПОСОООМ