Способ получения эстратриола
1;. -."
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ
МПК С 07с 107/00
С 07с 169 08
Заявлено 25.11.1970 (№ 1409754/23-4) Приоритет 27.I I.1969, № 2964/69, Швейцария
Комитет по делам изобретений и открытий
Опубликовано 01.VI1.1971. Бюллетень № 21
Дата опубликования описания 11.Х.1971
УДК 547.689»6(088.8) при Совете Министров
СССР
Авторы изобретения
Иностранцы
Георг Аннер и Ярослав Калвода (Швейцария) Иностранная фирма
«Циба АГ» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭСТРАТРИОЛА
НО
Зависимый от патента №
Изобретение относится к способу получения нового эстратриола, который может быть использован в качестве лечебного препарата.
Предлагаемый способ, основанный на известном методе восстановления различных функциональных групп комплексными гидр идами металлов, позволил получить не описанное ранее соединение. Способ получения эстратриола формулы заключается в том, что соединение формулы
;де RO — свободная или этерифицированная оксигруппа; R — кетогруппа; R — атом водорода и сложноэфирная группа, находящиеся в а- или р-положении или R> атом водорода и свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, находящиеся в р-положении, à R кетогруппа, восстанавливают комплексными гидридами металлов, например боргидридом натрия, полученное диоксисоединение омыляют и целевой продукт выделяют известными приемами.
Пример. Растворяют 2,4 г 3,17 р-диокси7а-метил-16-оксо-Л з в<то -эстратриена в 80 мл тетрагидрофурана и прибавляют 4 мл воды и
320 г боргидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавляют льдом и водой, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют два раза хлороформом, Экстракт промывают два раза водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Остаток хроматографируют на 30-кратном количестве силикагеля, элюируют смесью толуола и сложного уксусного эфира (80:20) и после упаривания элюата и однократного повторного растворения полученных кристаллов из простого эфира — хлористого метилена — метанола получают чистый
308571
3,16 P, 7 р-триокси-7а-метил-Л "(")-эстратриен(7а-метил-16-эпиэстриол), т. пл. 236 — 238 С, (ajar =+75 -1 (с=0,812 в этаноле).
Используемый в этом примере исходный материал можно получить следующим образом.
Из раствора 30 г 7а-метилэстрона в 300 мл изопропенилацетата и 19,2 мл смеси 40 мл изопропенилацетата и 1,3 мл концентрированной серной кислоты отгоняют 100 мл при нормальном давлении в течение приблизительно 1 час, затем прибавляют еще 300 мл изопропенилацетата и 19,2 мл смеси 40 мл изопропенилацетата и 1,3 мл концентрированной серной кислоты и отгоняют еще раз 400 мл при нормальном давлении в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждают до 5 С, прибавляют
42 мл пиридина и 300 мл простого эфира и встряхивают. После разбавления льдом и водой темную смесь экстрагируют два раза смесью простого эфира — хлористого метилена (4: 1) и экстракт промывают водой, охлажденной льдом, разбавленной серной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Полученную после высушивания над сульфатом натрия и упаривания в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса, коричневую пену хроматографируют на 50-кратном количестве силикагеля и 3,17-диацетокси-7 а-метил-Л " "
16-эстратетраен элюируют смесью толуола— сложного уксусного эфира (95:5). После однократного повторного растворения из простого эфира — простого петролейного эфира продукт плавится при 110 — 111 С, ( :Ь2 (с = 0,639) . Растворяют 3,38 г полученного продукта в 70 мл хлористого метилена, прибавляют приблизительно при 18 С 2,30 г 88%-ной м-хлорпербензойной кислоты и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют простым эфиром, промывают ее раствором йодида калия, раствором тиосульфата натрия, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и опять водой. Промывные растворы повторно экстрагируют простым эфиром, объединенные органические растворы высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Таким образом получают 3,17р-диацетокси-7аметил-16 а-17 а-оксидо-Л 4" -эстратриен, который после однократного повторного растворения в хлористом метилене †прост эфире— простом петролейном эфире плавится при 156 — 157 С, (а) =+511-2 (c=0,635) . 3,22 г этого соединения растворяют в 32 мл раствора уксусной кислоты — перхлорной кислоты, который получают из 49 мл 96%-ной уксусной кислоты и 1 мл 70%-ной перхлорной кислоты, и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют лед и воду, экстрагируют два раза простым эфиром — хлористым метиленом, органические экстракты промывают два раза водой, высушивают их над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Остаток в течение ночи ацетилируют 15 мл пиридина и 15 мл ангидрида уксусной кислоты, затем выливают на лед и воду, оставляют стоять при комнатной температуре, экстрагируют два раза простым эфиром и органическую фазу промывают разбавленной серной l0 кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и опять водой. Экстракт высушивают над сульфонатом натрия и упаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Таким образом получают 15 3,16 а - диацетокси - 7 а - метил-17-оксо-Л ц эстратриен, который после повторного растворения в простом эфире — простом петролейном эфире плавится при 138 — 139 С (а) о =+135 +-2 (c=0,550) . 20 К кипящей суспензии 5,0 г карбоната калия в 100 мл метанола прибавляют 4,0 г 3,16 а-диацетокси - 7а-метил-17-оксо-Л "оо -эстратриена в твердом состоянии и кипятят в течение 45 мин в атмосфере азота с обратным холо25 дильником, Реакционную смесь выливают на лед и воду, подкисляют 2 н. соляной кислотой, полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. Остаток на фильтре поглощают хлороформом и небольшим количеством 30 метанола, раствор высушивают над сульфатом натрия в течение ночи и упаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Остаток растворяют в хлористом метилене, раствор фильтруют через окись алюминия 35 (нейтральная, активность II) и фильтрат упаривают. Таким образом, получают некристаллический 3,17 P - диокси -? а - метил - 16 - оксоЛ 1о -эстратриен, (а) о = — 95+-2 (с = 0,508, хлороформ — метанол 5: 5) . Предмет изобретения Способ получения эстратриола формулы НО отличающийся тем, что соединение формулы RO где RO — свободная или этерифицированная оксигруппа; R> — кетогруппа, К2 — атом водо65 рода и сложноэфирная группа, находящиеся в 308571 Составитель Г. Жукова Техред Л. Л. Евдонов Корректор Е. Н. Зимина Редактор О. Кузнецова Заказ 2677/11 Изд. И 1133 Тираж 473 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР Москва, 5Ê-35, Раушская наб., д. 4 5 Типография, пр. Сапунова, 2 сс- или р-положении или R> — атом водорода и свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, находящиеся в р-положении, а Rq — кетогруппа, восстанавливают комплексными гидридамп металлов, например боргидридом натрия, с последующим омылением полученного диоксисоединения и выделением целевого продукта известными приемами, 
