Способ получения замещенных арилацетгидроксамовых кислот

 

3095П опНСАННЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №вЂ”

ЧПК С 07с 103/38

Заявлено 16.Ч1.1965 (№ 1013973/23-4) Приоритет

Комитет пс делам изооретеиий и открыти% при Совете Министров

СССР

УДК 547.298.71.07 (088.8) Опубликовано 09Х11.1971. Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 17Л 11.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Нгуиен П. Буу-Хои (Вьетнам), Джордж Ламбелин, Констант Лепоивре, и Джеккуес Тхириаух (Бельгия) Иностранная фирма

< М адан А, Г. » (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

АРИЛАЦЕТГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ

Исходный алкиларплуксусный эфир получают при конденсации р-алкил-, р-циклоалкил-, р-алкилокси-, р-алкилтио-, р-циклоалкилокси-, р-циклоалкилтио-, арилалкилтио- или арилалs кплоксибензилгалогенида с цианидом щелочного металла и обработке полученного арилацетонитрила кислотой и спиртом, либо прп обработке ацетофенона, замещенного в параположении к кетонной группе алкильным, цпк10 лоалкильным, алкилокси-, алкплтио-, цпклоалкилокси-, цпклоалкилтпо-, арплалкилоксипли арилалкилтпорадпкалом, серой и вторичHbDI основанием, например морфолином, с получением комплекса, который гидролизуют в

1s соответствующую арилуксусчую кислоту и последнюю этерифицируют.

Для синтеза соединений формулы 1 хлористый р-алкилбензил, получаемый хлорметилированием р-алкилбензола, конденсируют с ци20 анидом щелочного металла, полученный р-алкплфенплацетонптрил этерифицируют спиртом, например метиловым, этпловым или пропиловым, в присутствии серной кислоты, получая р-алкилфенилуксусный эфир, который в сыром

25 виде обрабатыва.от гидроксплампном с получением соответствующей фенилацетгидроксамовой кислоты. уО

g - С11вС

}1

1

Изобретение относится к способу получения неизвестных ранее замещенных арилацетгидроксамовых кислот общей формулы .0

R. СНрС 1-1О1-1 (1) где R и R — одинаковые или разные, алкпл, циклоалкил, алкилокси-, алкилтио-, алкепилокси-, циклоалкилокси-, циклоалкилтпо-, циклоалкилалкилокси-, аралкилокси-, аралкилтиогруппа, кроме того К может быть водородом, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Способ получения соединений формулы 1 состоит в том, что алкиларилуксусный эфир общей формулы где R и R имеют вышеуказанные значения, R" — алкил, обрабатывают гпдроксиламином и выделяют целевой продукт известными приемами.

Клауде Джиллет ! -- --- - 1

309511

Схема реакции

Р, б " CHgC1 + NaCN R . CHpCN N

Н280о

cHpcooR н снрс

NHpOH уО

NH0H

Пример 1. р-трет-Бутилфенилацетгпдроксамовая кислота.

СН,ОН (СН5)зС СН С1 - NaCN(CH ) C CHgCN+NaC1

Н2SO О (сн,,с-с сн соосн> — !сн,l,ñ c >c NHOH бутилфенилуксу спой кислоты не выделяют, а используют в сыром виде. Растворы 5 г ме5 таллического натрия в 150 мл абсолютного метанола и 7 г солянокислого гидроксиламина в 100 мл абсолютного метанола смешивают, отделяют хлористый натрий. К фильтрату добавляют сырой метиловый эфир р-трет-бутил10 фенилуксусной кислоты и нагревают с обратным холодильником 1 час. После охлаждения подкисляют 20%-ной соляной кислотой и отделяют осадок р-трет-бутилфенилацетгидроксамовой кислоты. После однократной пере15 кристаллизации из ацетона получают белый продукт, т. пл. 115 — 118 С. Этот продукт при растворении в метаноле дает винно-красное окрашивание с хлорным железом (общая реакция на гидроксамовые кислоты).

20 Найдено, %: С 69,2; Н 8,4; N 6,68.

Вычислено, %: С 69,2; Н 8,21; N 6,76.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают ряд соединений формулы 1 (см. табл. 1), дающих винно-красное окрашивание с хлор25 ным железом, Таблица 1

Вычислено

Найдено, R в формуле 1 (R =Í) Т. нл., -С

С Н

Н (11

СН, (СН,), СНн (CH»4 (CH3) 2 — СН вЂ” СН., (СНз)аСН вЂ” СН.>СН (СН3)с С Н

CH CH CH., 6,76

6,33

8,21

8,59

6,68; 6,80

6,33; 6,35

69,5

70,58

149 †1

143 †1

145 †1

152

138 †1

140

8,48; 8,42

8,56; 8,58

69,42; 69,43

70,52; 70,33

При получении кислот общей формулы I, исходя из замещенного ацетофенона, последний синтезируют при конденсации р-оксиацетофенона, его гомолога или аналога с алкилгалогенидом, например алкилбромидом. 30

НΠ—: СΠ— СН5+ ВВп - RO — LO — CHg (1)

=/ (о) Ф"

RO СО -СН5 - S - морфалин RO СНя-С

К раствору 15,5 г цианистого натрия в 15 мл воды добавляют в течение 30 мин раствор

45 г хлористого р-трет-бутилбензила (т. кип.

88 — 89 С/3 мм рт. ст. ) в 45 мл этилового спирта. Полученную смесь нагревают 4 час с обратным холодильником и охлаждают. Отфильтрованный осадок промывают небольшим количеством спирта. Из фильтрата отгоняют спирт, растворяют остаток в эфире и промывают раствор водой, после чего высушивают над сернокислым магнием. После выпаривания эфира перегоняют остаток в вакууме и отбирают р-трет-бутилфенилацетонитрил, т. кип.

149 — 152 С/16 мм рт. ст. Смешивают 20 г (25 мл) метилового спирта и 20 г (10,9 мл) концентрированной серной кислоты при пере мешив анин и охлаждении, приливают

l7,3 г р-трет-бутилфенилацетонитрила и нагревают 10 час с обратным холодильником.

Охлажденную смесь выливают в воду со льдом. Отделяют органический слой, высушивают его над сернокислым магнием и отгоняют метиловый спирт. Метиловый эфир р-тре Реакция получения р-алкилоксифенилацетгидроксамовой кислоты из р-алкилоксиацетофенона идет по схеме

309511

Na0H (5|

РО: " СН2-С RO СНсСООН

МГ 0 CRH5OH г

RO > < CHPCOOH RO CHOCOOCeHO

С2Н50Н (4)

Н2$04

НО СН-COOCOHO RO СНЕГ

NH20H (5) î

СН-,ОН МНОН (сн со) о

К-0 +

ХпС12 или (Н но о Н вЂ” О - )- ГОСН

Исходный замещенный ацетофенон можно получить также при конденсации фенола с алкилгалогенидом, например с алкилбромидом, и последующей обработке полученного алкилоксибензола уксусны; л ангидридом в

Дальнейшие реакции проводятся, как указано в предыдущей реакционной схеме, начиная с реакции 2.

Пример 1. Смешивают 136 г р-оксиацетофенона, 140 г бутилбромида, 152 г углекислого калия, 17 г иодистого калия и 275 л1л этанола и нагревают 48 час с обратным холодильником. После охлаждения, разбавления водой и экстрагирования эфиром эфирную фазу промывают сначала 1Оо/о-ным раствором едкого натра, затем водой, высушивают, выпаривают эфир и перегоняют продукт в вакууме. Получают 168 г р-бутилоксиацетофенона, выход

87, т. кнп. 160 — 162 С/l l,мм рт. ст.

Смешивают 192 г р-бутилоксиацетофевона, 42 г серы и 130 г морфолина. нагревают

14 час с обратным холодильником, полученный раствор выливают в вод и перемешивают до кристаллизации S-содержащего комплексного соединения, которое отфильтровывают, промывают водой и высушива|от. Выход 270 г (88% от теории). Раствор 200 г едкого натра в 1500 мл этанола добавляют к раствору 293 г указанного S-содержащего комплекса. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Отгоняют спирт и разбавляют водой. Полученный раствор подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром.

Эфирную фазу промывают водой, экстрагируют 100/о -ным раствором углекислого натрия и подкисляют щелочной раствор 10%-ной соляной кислотой, Отфильтровывают выпавший осадок и высушивают его. Получают 100 г (выход ?Оо/о) чистой р-н-бутилоксифенилуксусной кислоты.

208 г р-и-бутилоксифенилуксусной кислоты, 368 г этилового спирта и 18 мл серной кислоты нагревают 5 час с обратным холодильником. Разбавляют смесь водой и экстрагируют ее эфиром. Эфирную фазу последовательно

IIpHc)oòñòÂèè кислотного ката,IIIÇBTop3 Льюиса (например, хлористого металла, полифосфорной кислоты плп трехфтористого бора) по схеме

5 промывают водой, раствором углекислого натрия и вновь водой, высушивают и выпаривают. Полученный этиловый эфир р-и-бутилоксифенил ксусной кислоты перегоняют в ва10 кучме. Выход 61%. Т. кип. 186 С!8 л м рт. ст.

К раствору 7 г солянокислого гидроксиламина в 100 мл метанола добавляют раствор

5 г металлического натрия в 150 мл метанола и отфильтровывают выпавшую соль. Добавля15 ют 22 г этилового эфира р-и-бутилоксифенилуксусной кислоты и нагревают 1 час с обратным холодильником. Смесь охлаждают и подкисляют 20 4 -HîII сî Iÿной кислотой. Получают

14,7 г р-и-бчтилокспфенилапетгидпоксамовой

20 кислоты. выход 7! %, т. пл. 153 — 155 С.

Пример 2. Получение р-циклопентилокси фенилацетгидроксамовой кислоты.

Смешивают 200 г пиклопентилбромида, 181 г р-оксиацетофенона, 23 г йодистого калия

25 и 203 г углекислого калия в 370 мл этанола, нагревают 48 час с обратным холодильником, пповодя опыт, как в примере 1. Получают

195 г р-циклопентилоксиацетофенона, выход

68 /..

30 195 г р-циклопентплоксиацетофенона, 45 г серы и 117 г морфолина нагревают в течение ночи с обратным холодильником, гндролизуют раствором 188 г едкого натра в 1900 л л спирта. При обы-гной обработке получают 180 г

35 р-циклопентилоксифенилуксусной .кислоты, выход 85О/о. 180 г р-циклопентилоксифенилуксусной кислоты этерифицируют 296 г абсолютного этанола и 15 мл серной кислоты. Получают 152 г этилового эфира р-циклопентил40 оксифенилуксчсной кислоты, выход 76О/О, т. кип. 180 С/7 лил рт. ст. 134 г указанного эфира обрабатывают раствором 27 г металлического натрия в 810 л л метанола, предварительно смешанного с раствором 33 г соляно45 кислого гидроксиламина в 540 л л метанола.

309511

Таблица 2

Т. пл., С

R в формуле (R =Í) 167 †1

159 †1

148 †1

86,5 — 88,5

117 †1

158 †1 (СН3) э СНСНдО

CHÇ (СН2)40 (CH ), CHCH CH O

СНаСН (СНа) СН,О (СН,),СНО

СНаСаН СН„O

Н СН2СН20

СН,СН,СН (С Н ) СН,,О н - а

111 †1

150 †1

156 †1

160 †1

148 †1

СНа (СН ), — О

СН,(СН,), О (СН,),СН,О

СН,=СН вЂ” СН,О

Кроме того, были получены р-и-бутилоксит-изопропил- и р-и-бутилокси-т-метил-о-метилфениляцетгидроксамовые кислоты, т. пл.

127 †1 С и 178 †1 С соответственно.

Всю смесь нагревают 1 час с обратным холодильником. После подкисления 20 /О-ной соляной кислотой получают 87 г р-циклопентилоксифенилацетгидроксамовой кислоты, выход

?1%, т. пл. 122 — 124 С.

Пример 3. Получение р-фенилэтилоксифенилацетгидроксамовой кислоты.

Смешивают 130 г 1-бром-2-фенилэтана, 95 з р-оксиацетофенона, 12 г йодистого калия и

106 г углекислого калия в 200 мл этанола.

После нагревания в течение 48 час с обратным холодильником и обычной обработки получают 110 г р-фенилэтилокспацетофенона, выход 65%.

84 г р-фенилэтилоксиацетофенона, 17 г серы и 46 г морфолина нагревают в течение ночи с обратным холодильником, гидролизуют раствором 66 г едкого нятра в 400 ил этанола и после обычной переработки получают 70 г р-фенилэтилоксифенилуксусной кислоты, выход 72%. 120 г этой кислоты этерифицируют

184 г абсолютного этаHîëÿ и 9.2 21л серной кислоты. Получают 101 г этилового эфира рфенилэтилоксифенилуксусной кислоты, выход

68%, т. кип. 204 С/2 мл рт. ст, 43 г полученного эфира обрабатывают раствором 5 г металлического натрия в 150 лл метанола, предварительно смешанным с раствором 7 г солянокислого гидроксиламина в

100 мл метанола. Смесь кипятят 1 час с обратным холодильником. После подкисления

20%-ной соляной кислотой получают 26 г р-фенилэтилоксифенилацетгидроксамовой кислоты, выход 62%, т. пл. 154 — 156 С.

Аналогично получают кислоты, приведенные в табл. 2.

Все полученные кислоты дают винно-красное окрашивание с хлорным железом.

Пример 4. р-и-Бутилокси-m-метилфенилацетгидроксамовая кислота

СН, о и -C440 " СНрС

ХНОН

Смешивают 216 г о-крезола, 500 мл этанола, 140 г едкого кали в 100 мл воды и 300 г бутилбромида. После нагревания в течение 2 час с обратным холодильником отгоняют из реакционной смеси спирт. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют эфиром или четыреххлористым углеродом, промывают углекислым натрием и водой и высушивают раствор. Продукт перегоняют, получают 278 г о-метилбутилоксибензола, т. кип. 222 С. Выход 85о .

278 г о-метилбутилоксибензола обрабатывают 260 г уксусного ангидрида и 19 г хлористого цинка, кипятят час с обратным холодильником при перемешивании. разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, углекислой щелочью и вновь водой и высушивают няд сепнокислым магнием, Продукт выкипает при 150 С и остаточном давлении 2 лж. Получают 254 г и-ибчтилокси-т-метилацетофенона, выход 73%.

254 г р-н-бчтилокси-m-метилацетофенона, 58 г серы и 156 г морфолина смешивают и кипятят в течение ночи с обпатным холодильником. Затем добавляют 240 г едкого натра и

1200 л л этанола и вновь кипятят в течение ночи с обратным холодильником. Кислотч выделяют обычным методом. Получают 218 г р-и-бчтилокси-т-метилуксусной кислоты, выхол 78%Смешивают 185 г этанола, 9,2 л л концентрированной серной кислоты и 112 г р-и-бутилокеи-т-метилфенилуксусной кислоты, нагревают

2 час с обратным холодильником и перегоняют в вакууме. Получают 83 г этилового эфира р-и-бутилокси-m-метил4енилуксусной кислотьп т. кип. 162 — 163 С/3 лм рт. ст. Выход 66 .

23,1 г солянокислого гидроксиламина в

330 мл метанола смешивают " пяствором 5.5 г металлического натрия в 495 мл метанола.

К фильтрату прикапывают при перемешивании 83 г этилоього эфира р-и-бутилокси-тметилфенил ксусной кислоты и перемешивают еще 1 час. Смесь выливают на ле и подкисляют 20 -ной соляной кислотой. Ппи обработке петролейным эфиром выделяют 52 г р-и-бутилокси-m-метилфенилацетгидроксамовой кислоты. выход 65%, т. пл. 110 — 111 С.

Пример 5. Получение р-изобутилокси-тметилфенилацетгидроксамовой кислоты.

Синтез проводят, как в примере 4, но применяют изобутилбромид вместо и-бутилбромида. Ползают 48 г р-изобутилокси-т-метилфениляцетгидроксамовой кислоты из 70 г этилового эфира р-изобутилокси-m-ue u$evnayxсусной кислоты. Выход 72%, т. пл, 117,5—

118,5 С.

309511

Предмет изобретения

Способ получения замещенных арилацетгидроксамовых кислот общей формулы где R u R — одинаковые или разные, алкил, циклоалкил, алкилокси-, алкилтио-, алкенилокси-, циклоалкилокси-, циклоалкилтио-, циклоалкилалкилокси-, аралкилокси-, аралкилтиогруппа, Составитель Л. Федоткина

Техред Л. Евдонов Короектор 3. Тарасова

Редактор Т. Шарганова

3 а ка з 2477)2 Изд,. И 1379 Тираж 473 Подписное

11НИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 гО

В- -(HnC

NH0H

К может быть также водородом, отличающийся тем, что алкиларилуксусный эфир общей формулы где R и R имеют вышеприведенные значения, 10 R — алкил, обрабатывают гидроксиламином с последующим выделением целевого продукта известными приемами.