Библиотека способ получения производных n-фehилa1i^гpahи-^^- —-

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ к ьвтоюскомм свидхтхльстзю

33I058

Союз Советскнх

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства . хЪ-М. Кл. С 07с 101/54

Заявлено 19,XII.1969 (¹ 1386674/23-4) с присоединением заявки №вЂ”

Приоритет—

Опубликовано 07.1!1.1972. Бюллетень ¹ 9

Дата опубликования or,èñàíèrr 16Х.1972

Каантет по делаю изобретений и открытий прн Совете Министров

СССР

УДК 547.466.07 (088.8) Авторы Л. М. Ягупольский, П. А. 10фа, !О. А. Фиалков, А. Г. Фадеичева, изобретения E. С, Эндельмаи, М. А. Бутлеровский, Ф. П. Тринус и Н. A. Мохорт

Заявители

Институт органической химии АН Украинской ССР и

Институт фармакологии и токсикологии

Вйь.1т r Й4" ь ъ .=". » . -,>1::".:

БКБЛЯСТ ЕА

СПОСОБ ПОЛУЧFНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х N-ФEHИЛА

ЛОВОЙ КИСЛОТЫ

СООН кк- >

Изобретение относится к способу получения производных rV-фениланпраниловой кислоты общей формулы где R = Н, CH ., Rr = СНз, CFg> ОСНРз> $С). з> $0зСГз>

$СНРз> ОСЕз> $0зСНРг> которые находят п рименение как лекарственные препараты.

Известен способ получения производных

N-фенилантраниловой кислоты, в основе коToipol o лежит конденсация Ульмана о-хлорили о-бромзамещенных кислот или пх производных с соответствующими замещенными аналина. Однако этот спосоо малопригоден в случае использования слабоосновных п>роизводных анилина, содер кащих электроноакцепторные заместители, в том числе фторированные, например CFg, СЕз $0з-группы.

В литературе описана лека|рственная форма этого п реларата, содержащая CF3-группу.

Предлагается способ получения производных Х-фенилантраниловой кислоты, за2 ключающийся в том, что raëoèäíèòðoáåíçoéные кислоты подвергают взаимодействию с ароматическими аминами в условиях реакции прямого нуклеофильного замещения с последующим восстановлением и дезаминироваиисм полученных нитропроизводных известным способом.

Это расширяет сырьевую базу и повышает выход конечного продукта.

1о П р и и е р, . х- (2,3-Диметилфенил) -5-нитроантраниловая кислота.

A. Смесь 0,93 г (0,005 г моль) 2-фтор-5-нитрооензойпой кислоты и 2,42 г (0,02 г поль) о-ксилидина нагревают, разме15 шивая на масляной бане при 140 — 150 С в течение 4 час. После охлаждения реакционную смесь подщелачивают 6 .ял 10%-ного едкого натра и отгоняют с паром не вошедший в >реакцию о-ксилидип. Оставшийся в колбе

2О раствор фильтруют от примесей, и фильтрат на холоде подкисляют 15%-ной соляной кислотой. Осадок фильтруют, промывают ro нейтральной реакции и сушат. Выход 1,2 г (94%), желтые иглы из метанола с т. пл.

268 С, что соответствует литературным данным.

Б. Смесь 2,15 г (0,01 г. поль) метилового эфира 2-хлор-5-нитробензойной кислоты и

9,7 г (0,08 г поль) о-ксилидина размешива30 ют, нагревая на масляной базе при 190—

195 C в течение 5 час, Охлаждают реакционную смесь, подщелачивают 10 /о-ным NaOIи отгоняют с паром не вошедший в реакцию

0-ксилидии. При этом одновременно омыляется метпловый эфир, и получаегся свободная кислота, После охлаждения;раствор, содержащийся в колбе для отгонки с паром, декантнруют, отделяя от нерастворимого осадка, подкисляют и отфильтровывают выпавший продукт.

После переосаждения и кристаллизации из метилового спирта получают 1,9 г (66,4 /о) вещества с т. пл. 268 — 269 С. Препарат не дает депрессии температуры плавления в смешанHbIY пробах с продуктом, полученным по способу Л.

Хло!ргид рат Х- (2,3-диметилфенил) -5-аминоант раниловой кислоты.

Раствор 0,87 г N-(2,3-диметилфенпл)-5-нптроантраниловой кислоты в 50 лл метплового спирта гид рируют водородом на платиновом катализаторе прп атмосферном давлеIHil. и комнатной температуре, BcTpBxllвая па механической болталке. Образовавшийся осадок растворяют прибавлением нескольких капель концентрированной соляной кислоты.

Отфильтровывают от платинового катализатора, промывают метиловым спиртом с небольшим количеством соляной, кислоты и упаривают в вакууме досуха. Выход 0,87 г (100О/о), т. лл. 260 С, что соответствует литературным даниным. Дезаминирование и получение N- (2,3-диметил фенил) -антраниловой кислоты осуществлено известным способом.

М-(л-Трифторметплфенил) - 5-питроаптраннловая кислота.

Л. Смесь 3,7 г (0,02 г ло.и) 2-фтор-5-нитробензойной кислоты и 16 г (0,1 г ло.и) .1L-аминобензотрифторида размешивают при

150- — 155 С на масляной бане в течение 4 час.

После охлаждения 1реакционную смесь подщела чивают 1О "/о-.ным едким натром, и отгоняют с паром избыток амина. Остаток в колбе фильтруют горячим, и фильтр промывают горячей водой. Охлажденный фильтрат обрабатывают концентрированной соляной кислотой и оставляют на несколько часов. Отфильтровывают,выпавший желтый осадок.

Выход б г (92 /о), т. пл, 266 С (из спврта).

Найдено, /о. Г 17, 62; 17, 82.

С1. InF-. NqO. .

Вы шслено, /о. F 17, 48.

b. Нагревают в запаянной ампуле 2,15 г (O,01 г ° лоль) метилового эфира 2-хлор-5-нитробензойной кислоты и 6,44 г (0,04 г лоль) л-аминобензотрифторида при

160 — 165 С в течение 14 час. Содержимое ампулы обрабатывают 10 лл 10 /О -ным

ХаОН, водой и смывают ацетоном. Всю массу перегоняют с паром. Раствор и осадок в колбе отделяют от находящегося на дне масла. Последнее слегка подщелачивают и снова подвергают перегонке с,паром. Раствор деканти руют. Весь полученный раствор с осадком об|рабатывают па хо <о.:to концентри331058 рованной coлянои кислотой. Отфильтровывают выпавший осадок. Выход 2,14 г (65,6%) с т, пл. 250--260 С. После кристаллизации из спирта т. пл. 268 — "70 С. Продукты, полученные по способам Л и Е1, идентичны, что доказано отсутствием депрессии температуры плавления в смешанных пробах.

Хлоргидрат N- (л-трифторметилфенил)

-5-ампноапт раниловой кислоты.

t() Раствор 1,5 г (0,0046 г лоль) М-(л-трифторметплфенил)-5-ни вроантраниловой кислоты в метпловом спирте с 20 лг платинового катализатора гидрируют, как описано выше.

Поглощается 310 лл водорода. Добавляют

15 несколько капель концентрированной соляной кислоты, и полученный раствор отфильтровывают от платинового катализатора.

Фильтрат упаривают в вакууме досуха. Выход хлоргидрата 1,5 г (100 /о).

N-(л-Трпфторметилфенил) - антраниловая кислота.

1,5 г хлоргидрата N-(л-трпфторметилфенпл) -5-аминоантранпловой кислоты раство,ряют .при напревании в 30 лл концентрированной соляной кислоты и добавляют 55 лл диметилформамида. Охлаждают прп размешивании до О, — 3 С и диазотируют раствором 0,4 г нитрита натрия в 7 лл воды. ВыдержиBàtoò при О С 20 лан, добавляют еще

30 лл концентрированной соляной кислоты и оставляют,в охладительной смеси. В другом реакторе готовят смесь: 30 г гипофосфита натрня, 10 л.г воды и 0,2 г сернокислой меди. Охлаждают до минус 5 — минус 7 С. К

35 этой смеси по каплям прибавляют в течение

30 — 40 лин приготовленный ранее диазо раствор. По окончании прибавления,размешивают еще 3 час прп 0 С и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем нагревают на водяной бане до 45 С, и после охлаждения отфильтровывают осадок. Выход 0,76 г (60%), т. пл. 125 С. Препарат не дает депрессии в смешанной пробе с веществом, полученным ранее по реакции Ульмана из о-хло рбензойной кислоты и л-трнфторметила45 нилина.

N- (л-Трифторметилсульфонилфенил) -5-нитроантраниловая кислота.

Смесь 0,2 г (0,0011 г яо.и) 2-фтор-5-.ни5о тробензойнои кислоты, 1 г (0,0044 г лоль) л-ампнофенилтрифторметилсульфона и 0,2 г сухого фторпстого калия нагревают 14 час в запаянной ампуле прп 160 — 170 С, охлаждают, и реакционную смесь обрабатывают концентри рован loll coляпой кислотой. Полученну10 нитроантрапиловую кислоту извлекают эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия, и эфир отгоняют. После кристаллизации пз бензола выход

50 0,2 г (47 /о), т. пл. 236 С.

11айдено, ",„: F14,,20; 14,23.

С „I I<„F.„, О.-.

Вычисле.ко, /о. Г 14, 62.

N-(л-трпфторметилмеркаптофенил) -5-HHT65 роантраниловая кцслота.

331058

Предмет изобретения

СООН ми-, 25

Составитель И. Буркова

Текред Л. Богданова

Редактор 3. Овчар»енко

Корректор Л. Царькова

Заказ 1549 Изд. М 316 .Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета ио делам изооретеи:и1 и открытий ири Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Ратшская наб., д. 4/5

Загорская типография

Смесь 1,85 г (0,01 г ° моль) 2-фтор-5-нитробензойной кислоты и 7,7 г (0,04 г л оль) л-аминофенилтрифторметилсульфида нагревают в течение 7 «ас при 150 — 155 С с размешиванием. Охлаждают и подщелачивают

11,пл 10 /о-ного едкого нат1ра, и отгоняют с паром избыток амина. Остаток в колбе подкисляют концентрированной соляной кислотой. При этом осадок из ярко-оранжевого превращается в желтый. Тщательно перемешивают и фильтруют. Выход 3, 4 г (95%) с т. пл. 202 †2 С. После кристаллизации из бензола — желтые блестящие иглы с т. пл.

212 †2 С.

Найдено, %. F 15, 75; 15, 88.

C141 I g0-IFg Ng S.

Вычислено, % . .F 15, 92.

Хлоргидрат N- (л-трифто»рметилмеркаптофснил) -5-аминоантраниловой кислоты.

Раствор 1,8 г (0.005 г гиоль) Х-(л-трифторметилмеркаптофенил) - 5-нитроантраниловой кислоты в 30 ял метилового спирта с

0,01 г платинового катализатора п1дрируют, как описано выше. Поглощается 340 лог водорода. Образовавшийся осадок растворяют несколькими каплями соляной кислоты и отфильтровывают or платиновой черни. Фильтр п ромыва1от метиловым спиртом с добавкой соляной кислоты. Фильт рат упаривают досуха. Выход хлоргидрата 1,8 г (100%).

N- (л1-трифторметилморка»птофенил) -антраниловая кислота.

Растворяют 1,8 г (0,005 г ноль) хлоргидрата N- (ги-трифторметилмеркаптофенил)1-5-аминоаят|раниловой кислоты в 30 ил концентри1рованной соляной кислоты и охла>кдают п ри размешивании. Дооавляют 60 лл дпметилформамида до полного растворения и охлаждают до 0 — 3 C. При этой температуре диазотируют раствором 0,4 г нитрита натрия в 8 лл воды. По окончании диазотированпя размеш11вают еще 30»иин, добавляют 30 лл

6 концентрированной соляной кислоты и оставляют на холоде. В другой реактор помещают смесь 30 г гипофосфита натрия в 8 ил воды и

0,16 г сернокислой меди. Температуру довод;и до минус 5--минус 7"С, и при размешивании в течение 30 40 лшн прибавляют по каплям ранее приготовленный холодный диазораствор. Затем в течение 3 «ас размешивают прп 0 С и оставляют на ночь при ком1о нат»ной температуре. Нагревают на водяной бане до 40 С и оставляют охлаждаться. Выпавший осадок отфильтровывают. Выход 1 г (63%), т. пл. 107 — 109 С. После кристаллизации из водного спирта т. пл. 116 †1 C.

15 По аналогичным методикам были получены и другие препараты. о Способ получения производных Х-фенилантранпловой кислоты общей формулы где R = H, СНз, R I ÑÍ3, СРз, ОСН)=г, БСГз» $О СРз» SCHFg» ОСРз» SOgCIJFg» взаимодействием галоидбензойных кислот или их эфи1ров с ароматическими ами|нами, отли«а ошшкя тем, что, с целью 1расширения сырьевой базы и повышения выхода конечного продукта, в качестве галоидбензойных кислот используют галопднит робензойные кислоты, процесс проводят в условиях прямого нуклеофильного замещения с последующим восстановлением и дезаминированием полученных нитроп роизводных известными спо".îáàìè.