Способ получения (дяс-],2-9поксипропил)фосфоно- вой кислоты или ее производных

 

ОП ЙСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ЙАТЕНТУ

332633

OGI03 C0BGTGIIHII

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 12.Ч.19G9 (№ 1330845/2I3-4)

Приоритет 15Л .!968, № 729467, США

М. Кл. С 07f 9/38

С 071 9/40

Комитет по лелем изобретений н открытиЯ при Совета Министров

СССР

Опубликовано 14.III.1972. Бюллетень № 10

УДК, 547.341,26 118..07 (088.8) Дата опубликования описания 18.IV.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Раймонд Армонд Файерстоун и Эдвард Джозеф (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк энд Ко, Инк.» (Соединенные Штаты Америки) Гламковски —.с Е

t г

11 . 1: ".. ... и::,1.-Г.;Р

В

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (ЦИС-1,2-ЭПОКСИ ПРОПИЛ) ФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ EE ПРОИЗВОДНЫХ

О г

С1 13 СНХ О СН91 (OR) 2,О О

С11а — С Н вЂ” С Н вЂ” Р-- (О R) 2, Изобретение относится к способу получения фосфоноигх кислот, I IIMI.IIIIQ к способу получения новых (ттис-1,2-эпокст пропил) фосфоновой кислоты или ее производных общей форм альт где R — водород, низший алкил, низ|пий алкенил, низший алкинпл, арил, аралкил или катион щелочного или щелочпоземельного металла.

Известен способ получения эпоксифосфоновых кислот или и; производных взаимодействием низших а-галоидзамещепных альдегидои с диалкилфосфитами в присутствии акцсптора хлористого водорода. Однако (т1ис-1,2-эпоксипропил) фосфоновая кислота и ее производные ранее не были получены. Эти соединения и особенно их (— ) энантиомеры являются эффективными антибиотиками по отношению к различным патогенным микробам и могут быть использованы в качестве антисептическпх, антибактериальных и лечебных средств.

Предлагаемый способ получения (пас-1,2эноксипропил) фосфоповой кислоты или ее производных заключается в том, что (1-галоидэтокси)-метилфосфоновую кислоту или ее производные общей формулы где Rимеет вышеуказанные значения,,Х— хлор, бром, фтор или йод, подвергают взаимодействию с металлсодержащим соединением общей формулы R М, где R — водород, апкил, низший алкенил, BpIIJI, аралкил пли oìè«oгруппа, М вЂ” щелочной или щелочноземельнглй

10 металл.

В ка Iecl»e растворителя можно использовать пеитан, гекс III, тетрагидрофуран, диоксин и др. Температура реакции можег варь!Ipoваться в широких пределах: от температуры

15 замерзания до температуры кипения реакционной среды. Однако лучше про однть реакци1о нри температуре в пределах (— 78) — (100) С.

Если исходным соединением является эфир (1-галоидэтокси) метилфосфоиовой кислоты, то

20 процесс ведут при 0 — 50 С. В случае использования кислоты илп соли реакц|по желатсльиlo вести при 50 †1 С.

При использовании соли или эфира (1-галоидэтокси) метилфосфоновой кислоты целесооб25 разно применять эквивалентные количества исходных реагентов. (1-галоидэтокси) метилфосфоновую кислоту или ее соли, или эфиры обычно получают при обработке оксиметилфосфоновой кислоты или ее производных

30 ацетальдегидом в присутствии газообразного вор подвергают фракционной перегонке в вакууме и получают диэтил(цис-1,2-эпоксипропил) фосфонат.

Раствор диэтил (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоната (1 моль) в триметилхлорсилане (10 мл) нагревают с обратным холодильником

8 «ас, затем реакционную смесь экстрагируют водой и получают водный раствор (цис-1,2эпоксипропил) фосфоновой кислоты. Полученный продукт обрабатывают 2 экв гидроокиси кальция и получают кальциевую соль (quc-1,2эпоксипропил) фосфоновой кислоты.

Пример 4. К 2-$-диметил(1-хлорэтокси) метилфосфонату (1,0 г), растворенному в эфире (500 мл), добавляют 0,9 экв метиллития в эфире. Раствор перемешивают 0,5 час и после фракционированной перегонки в вакууме получают диметил- (— ) (цис-1,2-эпоксипролил)фосфонат.

Пример 5. Раствор дикалиевой соли (1-хлорэтокси) метилфосфоновой кислоты, полученной при реакции взаимодействия (1-хлорэтокси) метилфосфоновой кислоты с 2 экв гидрида калия в тетрагидрофуране, обрабатывают 0,9 экв амида калия в диоксане. 1 еакционную смесь выдер>кивают при 50 С несколько часов, затем фильтруют, упар BBIQT и обрабатывают водой. Водный раствор фильтруют и упаривают в вакууме до получения дикалиевой соли (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты.

Способ получения (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты или ее производных общей формулы о о

СНз — СН вЂ” CH — P — (OR) g, 35

40 где R — водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил, аралкил или катион щелочного или щелочноземельного металла, отличающийся тем, что (1-галоидэтокси) метилфосфоновую кислоту или ее производное общей формулы

СНз — СНХ вЂ” Π— СНз — P — (OR) q, где Rимеет вышеуказанные значения,,Х— хлор, бром, фтор или йод, подвергают взаимодействию с металлсодержащим соединением общей формулы R Ì, где R — водород, алкил, низший алкенил, арил, аралкил или аминогруппа, М вЂ” щелочной или щелочноземельный металл в среде инертного органического растворителя, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Составитель Л. Карунина

Редактор 3. Горбунов» Техред Е. Борисова

Корректор О. Тюрина

ЦНИИПИ Заказ 930/18 Изд. № 405

Тираж 448 Подписное

Сапунова, 2

Твпография, пр. галоидводорода, например хлористого, бромистого, фтористого или йодистого водорода.

В качестве металлсодер>кащего соединения, используемого для замыкания кольца, применяют гидриды металлов, амиды щелочных металлов, например амид натрия или калия, металлоорганпческие реагенты, например фениллитий и др.

Если целевой продукт получают в виде соли (uuc-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты, то его можно перевести в соответствующую кислоту путем пропускания водного раствора соли через катионнообменную смолу в Н+ форме.

Эфир (цис-l,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты может быть выделен в чистом виде или переведен в соответствующую кислоту путем обработки эфира минеральной кислотой в присутствии буфера или триметилхлорсиланом с последующим гидролизом полученного продукта.

Пример 1. К измельченному диметил (1хлорэтокси) метилфосфонату, растворенному в

500 мл эфира, добавляют в течение 2 час при

25 С раствор 0,9 экв фениллития в эфире.

После перемешивания в течение 0,5 час раствор фильтруют и при последующей фракционированной перегонке в вакууме получают диметил (цис-1,2-эпоксипропил) фосфонат. Затем диметил (цис - 1,2 - эпоксипропил) фосфонат (1 ммоль) в триметилхлорсилане (10 мл) нагревают с обратным холодильником 8 час. Далее реакционную смесь экстрагируют водой для получения водного раствора (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты. Полученный продукт обрабатывают 2 экв гидроокиси натрия и после упаривания получают динатрий(иис-1,2-эпоксипропил) фосфонат.

Пример 2. 1 г (1-бромэтокси) метилфосфоновую кислоту добавляют при перемешивании к раствору 3 экв гидрида натрия в тетрагидрофуране. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 4 час, затем фильтруют и обрабатывают водой. Водный раствор фильтруют и упаривают в вакууме до получения динатриевой соли (цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты.

Динатриевую соль (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты растворяют в 20 мл воды и раствор пропускают через колонку, содержащую 25 г ионообменной смолы (Амберлнт

IR = 120) в Н+ форме. При элюировании

20 мл воды получают свободную (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновую кислоту..

Пример 3. К неочищенному диэтил (1йодэтокси) метилфосфонату, растворенному в

500 мл эфира, добавляют при 25 С в течение

2 час раствор 0,9 экв феннлцезия в эфире.

После перемешивания в течение 0,5 час растПредмет изобретения