Способ получения производных 1,2,|3-бензотриазин-4(зн)-она
О П И СА Н И Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента №
Заявлено 20.Ч.1970 (№ 1442416 23-4)
Приоритет 22Ч.1969, № P 1926075.4, ФРГ
М. Кл. С 07d 55. 08
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
УДК 547.872.31.07(088.8) Опубликовано 30.111,1972. Бюллетень № 12
Дата опубликования описания 26.IV.1973
Авторы изобретения
Иностранцы
Альберт Стахель, Руди Бейерле, Рольф-Эберхардт Нитц, Клаус Резаг и Экхардт Шравен (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма
«Касселла Фарбенверке Майнкур АГ.» (Федеративная Республика Германии) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
1,2,i3-БЕНЗОТРИАЗИ Н-4(ЗН)-ОНА
N- CH — CH-СН -R
2 2 о (О / ! — - (в.,), 20
Изобретение относит1ся к области получения новых 1,2,3-бензотриазин-4(ЗН)-онов, обладающих фармакологической активностью, превышающей активность соединений такого рода.
Извест1на реакция ацилирования оксисоединений,карбоновой кислотой,,например бензойной кислотой или реакционноспособным ее производным, с образованием соответствующего сложного эфира.
Предлагается основанный на гтз вестной реакции способ получения производяых 1,2,3бензотриазин-4(3H) -она общей формулы где m — 1 — 3; и — 2, 3;
R1 — алкоксилы, содержащие до 4 атомов углеродa, которые могут,находиться в положении 6,7- или 6,7,8-бензотриазинового ядра;
R2 — алкоксил, содержащий до 4 атомов углерода;
R — присоединенный атомом азота остаток вторичного алифатического моно-, диамина, например диэтиламина, N,N-диэтил-N -метилэтилендиамина, N-метилпропаноламина, 5 N-бензилэтаноламина, N-метилэтоксипропиламина, циклоалифатического амина, например
М-метилциклопропиламина, или аралифатичеоко"o амина, например фенилалк|ил-алкиламина, причем указа нные амины содержат 2—
N 10 атомов углерода, либо остаток пяти-, шести-, семичленного азотсодержащего гетероцикла, который может содержать и другие гетероатомы — азот, кислород, серу, например остаток пиперидина, тиоморфолина, тексаме15 тиленимина.
Способ заключается в том, что оксипроизводное 1,2,3-бензотриазин-4 (ЗН) -она общей формулы
О ! ( .--,,- N- CH;- СН- СБГ 1, (81о,1. (!
1! I1
Х"
ОН где R =R, à R, R и п имеют вьппеуказанные значения или в Я аминогруппа имеет ацилоксиостаток формулы
3i3»4699
C0 — 0 ацилируют алкоксибензой ной кислотой общей формулы где К и m имеют, вышеуказанные значеиия, или ее реакционноспособным производным, как галогенангидрид кислоты.
Процесс ведут предпочтительно в присугствии связывающего кислоту агента в среде растворителя. Продукты выделяют известным способом.
Пример 1. а). 2-Нитро-3,4,5 - триметокси-N-(y-хлор+ оксипропил) бензамид.
146 г (1 моль) хлоргидрата 3-хлор-1-аминопропанола-(2) растворяют в 1000 мл безводного хлороформа и добавляют туда же 202 г (2 моль) триэтиламина. Затем при перемешивании iso ка плям в смесь, вводят при 10 — 20 С раствор 275,5 г (1 моль) 2-нитро-3,4,5-тримет. оксибензоилхлорида в 500 мл оезводного хлороформа, после чего продолжают перемешивание несколыко часов при 50 С. Далее растворитель отгоняют в вакууме при 50 С, а остаток растворяют в 2000 мл этилацетата. Этилацетатный раствор несколько раз вымывают водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и выпаривают растворитель в водоструйном вакууме при 50 С. Остается слабо-желтое масло, кристаллизующееся после стояния через некоторое время. Растиранием с простым эфиром получают 2-нитро-3,4,5-триметокси-N(y-хлор Р-оксипропил) бензамид в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 78 — 80 С.
Выход продукта 300 г (86% от теории) . б) . 2-Амино - 3,4,5-триметокси-N- (у-хлор+ окси пропил) бензамид.
34,85 г (0,1 моль) 2-нитро-3,4,5-триметоксиN- (у-хлор р-оксипропил) бензамида растворяют в 200 мл этанола и,гидрируют по добавлении 5 г никеля Ренея при 30 — 40 С и 60—
70 атм Н -давления. Через 2 час гидрирование заканчивают. Катализатор отсасывают и концентрируют ia вакууме при 50 С, Остаток растворяют в малом количестве абсолютното спирта, затем добавляют спиртовую соляную кислоту на кислой реакции конго. После некоторого отстаивания выкристаллизовавшийся продукт отсасывают. После перекристаллизации из спирта получают хлоргидрат 2-амино-3,4,5-триметокси-N- (y-хлор+оксипропил) бензамида в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 173 С.
Выход 34 г (96% от теории). в). 3-(y-Хлор - P-о ксипропил) -6,7,8-триметокси-1,2,3-бензотриазин-4 (3H) -он.
70,8 г (0,2 моль) хлоргидрата 2-амино-3,4,5триметэкси-N- (y-хлор-P - окси пропил) бензами5
65 да растворяют в 1000 мл воды и 20 мл концентрированной соляной кислоты и затем диазотируют раствором 14 г (0, 2 моль) нитрита натрия в 100 мл воды при 0 — 5 С. В течение ночи смесь перемешивают при 20 — 30 С и отсасывают выделившийся продукт. После перекристаллизации из толуола получают 3-(ухлор Р-оксипропил)-6,7,8- триметокси-1,2,3-бензотриази н-4(3H)-он в виде бесцвепных кристаллов с т. тл. 103 — 105 С.
Выход продукта 60 г (91% от теории). г) . 3- (y-Мор фолино+оксипропил) -6,7,8-триметокси-1,2,3-бензотриазин-4(ЗН) -он, 33 г (0,1 моль) 3- (у-хлор+оксипропил) -6,7, 8-триметокси-1,2,3-бензотриазин-4 (ЗН) -она растворяют в 200 мл хлорбензола, после добавления 10,6 г (0,1 моль) безводной соды вводят туда же 8,7 г (0,1 моль) морфолина, а затем 10 — 12 час перемешивают с обратным холодильни ком и в горячем виде отсасывают от неорганических солей. Фильтрат канцентрируют в вакууме при 60 С. Остаток растворяют в разбавленной водной соляной кислоте, для очистки экстрагируют этилацетатом, доводят поташом водную фазу,до щелочной реакции, экстрагируют хлористым метиленом и концентрируют ето после высушивания над сульфатом натрия. Остаток кристаллизуют из метанола с получением 3- (y-морфолино-р-оксипропил) -6,7,8 — триметокси - 1,2,3 - бензотриази н-4 (ЗН) -она,в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 136 С.
Выход продукта 31 г (81,5 от теории). д) . 3- (y-Морф олино-Р (3,4,5-три метоксибензокси)пропил) - 6,7,8 - триметокси-1,2,3-бензотриази н-4 (ЗН) -он.
38 г (0,1 моль) 3- (y-морфолино-Р-оксипропил) -6,7,8 - тримето|кси-1,2,3 - бензотриазин-4(3H) -она растворяют в 250 мл безводного бензола, добавляют 11,1 г (0,11 моль) триэтиламина, после чего при перемешивании по каплям туда же вводят в течение 30 мин при комнатной температуре раствор 25,3 г (0,11 моль)
3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 100 мл безводного бензола и 2 час все это .перемешивают при комнатной температуре, Затем еще
6 час перемешивают с обратным холодильником и в горячем виде отсасывают от выделившегося триэтиламинохлоргидрата. Фильтрат вымывают водой, 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой и высушивают над прокаленным;сульфатом натрия, После этого растворитель отгоняют в водоструйном вакууме при 50 С. Остаток — бесцветный кристаллический порошок — растирают с малым количеством этилацетата и отсасывают.
Перекристаллизацией из этилацетата получают 3- (y-мор фолино - р- (3,4,5 — триметоксибензокси) пропил) - 6,7,8-триметокси - 1,2,3 - бензотриазин-4(3H)-он в виде бесцветных |кристаллов с т. пл. 142 — 144 С.
Выход. продукта 48 г (84% от теории).
Пример 2. 49,6 г (0,1 моль) дихлоргидрат-3- (y- (4 - P-оксиэтилпипер азино- (1 ) )+оксипропил)-6,7,8- триметокси - 1,2,3 - бензотри3 34699 азин-4(ЗН)-она растворяют в 500 мл сухого хлороформа при добавлении 40,4 г (0,4 лоль) триэтиламина, после чего при,перемешивании по каплям туда же вводят раствор 46 г (0,2 лоль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в
150 мл безводного хлороформа в течение
1 час. По окончаниии экзотермической реакции смесь еще 2 час перемешивают при 40 — 50 С.
Полученный реакционный раствор оначала несколько раз вымывают водой, затем 10 jp-ным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, после чего растворитель отгоняют в водоструйном вакууме при 40 С и для дальнейшей очистки остаток — светло-желтое масло — растворяют в разбавленной водной соляной кислоте. Этот раствор экстрагируют простым эфиром и фильтруют до прозрачности.
После добавления поташа до щелоч ной реакции (рН = 9) образовавшийся сложный диэфир выделяется в виде бесцветного масла.
Его экстрагируют этилацетатом, вымывают несколько раз водой и сушат над прокаленным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют в водоструйном вакууме при 40 С, а остаток (бесцветное масло) растворяют в безводном простом эфире. Добавляя эфирную соляную кислоту до кислой реакции на конго, nol0 лучают дихлоргидрат 3- (у- (4 -р-3,4,5-триметоксибензоксиэтнлпиперазино - (1 )) -I1- 3,4,5 - трнметоксибонзоксипропил) -6,7,8 - триметокси-1,2, 3-бензотриазин-4 (ЗН) -она в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 150 C.
15 Выход .продукта 70 г (79 /О от теории).
Аналогично примерам 1 и 2 можно получить, согласно изобретению, соединения, представленные в таблице.
334699
Таблица (Bg4
Соединение
125
115
125
10
130
75 (2 HCf) 12
75 — N( 1 . СНз 1 — à — СН,— СН,— СН,— Π— СНЗ СН, ! N — СН вЂ” СН вЂ” СН вЂ” И(СдН ) СНЗ М СНр СНд Температура плавления (гидрохлорид), С 200 †2 208 †2 160 (дигидрохлорид) 163 (дигидрохлорид) Ш699 Продолжение табл. 85 95 136 †1 220 195 — N(C Hs) а 180 165 (2 НС1) 20 192 (2 HCI) 21 150 (2 HCI) 22 Примечания. (R,)„-6,7,8-(OCH,), в соединениях № 1 — 15 и 22 — 23 и 6,7-(OCH,), в соединениях № 16 — 21; в соединении № 1, ОС Hg в соединении № 2, (R ) — ОС СН, 2Н5 Н5 pg ц в соединении № 3, 2 5 — ОС ()СН. в соединениях ¹ 4 — 23. а — ОС 2,Н5 Соединение № СНз 1 — N — СН,— CH =CH, -Я> СН3 1 — N — CH — СН=СН СН3 1 — N — СНя — СНя — СН,— N(CsHs) s Г 1 — N N- CH — CH OOC 2 2 О Температура плавления (гидрохлорид), С 142 †1 (основание) 3:34699 Предмет изобретения (В,1н О 10 с о — (821и1 СΠ— О-Фа)пт Составитель С, Полякова Техред А. Евдонов Редактор Л. Ильина Корректор Т. Журавлева Заказ 809/4 Изд. М 1861 Тираж 448 Подпи зно 11НИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 типография, пр. Сапунова, 2 1. Способ получения производнык 1,2,3-бензотриазин-4(3H)-она общей формулы где m — 1 — 3; и — 2, 3; R< — алкоксилы, содержащие до 4 атомов углерода, которые могут находиться в положении б,7- или 6,7,8-бензотриазинового ядра; К вЂ” алкоксил, содержащий до 4 атомов углерода; R — присоединенный атомом азота остаток вторичного алифатического моно-, диамина, циклоалифатического или аралифатического амина, которые содержат 2 — 10 атомов углерода, либо остаток пяти-, шести-, семичленного азотсодержащего гетероци кла, который может содержать другие гетероатомы — азот, кислород, серу, отличающийся тем, что оксипроизводное 1,2,3-бензотриазин-4 (3H) -îíà оощей формулы где R =R, à R, R> и п имеют вышеуказа нныс з начения или в R аминопруппа имеет ацилоксиостаток формулы ацилируют алкоксибензойной кислотой обшей формулы где R u m имеют .вышеуказанные значения, или ее функциональным производным, как галогенангидрид кислоты, с последующим выде25 лснием продуктов известным способом. 2. С пособ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии асгента, связывающего кислоту. 3. Способ по пп. 1 и 2, отличаюи1ийся тем, 30 что процесс ведут в среде органического растворителя.
