Способ получения1-

 

««теюа МЮ

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

335840

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 02.XI I.1969 (№ 1382498/23-4) М. Кл. С 070 51/70

Приоритет

Комитет по делам иаобрвтений и открытий ори Совете Министров

СССР

Опубликовано 11.IV1972. Бюллетень № 13

УДК 547.861.3(088.8) Дата опубликования описания 22Л .1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер Шиндлер и Армии Цюст (Швейцария) Иностранная фирма

«Гейги АГ.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

1-(4,5-ди Гидроти ено-(2,3-ь) (1)-Бензоти е пи н-4-ил)ПИПЕРАЗИНА оБ (ц,<Н2 СН

2 (П) Изобретение относится к способу получения нового тиепинпроизводного н его солей, обладающих более высокой активностью, чем известные фармацевтические препараты аналогичного строения.

Способ основан на известной реакции взаимодействия производных тиепина с пиперазином и состоит в том, что на реакционноспособный сложный эфир 4,5-дигидротиено(2,3-6) (1) -бензотиепин-4-ола формулы действуют пиперазином общей формулы где Х вЂ” атом водорода ли остаток, который при гидролизе дает атом водород, или его производным со щелочным металлом.

В качестве реакционноспособных сложных эфиров соединений формулы I используют галогениды, например хлорид, и сложные эфиры сульфоновой кислоты.

Реакцию проводят в инертных растворителях, например в углеводородах, как бензол, 5 в низших спиртах, как метанол или этанол, в низших кетонах, как ацетон или метилэтилкетон.

В качестве акцептора выделяющейся кислоты используют избыток соединения фор10 мулы I I или третичное основание, например триэтиламин. Названное основание может служить и реакционной средой. В зависимости от строения употребляемых компонентов реакции процесс ведут при комнатной темпера15 туре или при нагревании.

При использовании производного щелочного металла пиперазина формулы II, например натриевого, калиевого или литиевого, реакцию предпочтительно проводят в углеводо20 роде, например в бензоле или толуоле. В этом случае целевой продукт выделяют путем гидролиза в присутствии гидроокиси щелочного металла, например калия или натрия, при повышенной температуре или в высоко25 кипящем органическом растворителе, содержащем гидроксильные группы, например в этиленгликоле или диэтиленгликоле, или в низшем моноалкиловом эфире, например в гликоле и в низшем спирте. Кроме того, 30 гидролиз можно осуществить путем кипяче4АФ ВЪ Ф. ффф у кфВ

335840 ния со спиртовым раствором соляной кислоты.

Получение исходного 4-хлор- (или бром)4,5-дигидротиено - (2,3b) (1)-бензотиепина описано в литературе.

Обр абатывая 1- (4,5 - дигидротиено — (2,3-b) (1)-бензотиепин - 4-ил) - пиперазин кислотой, например соляной, получают аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами. Для проведения реакции обмена предпочтительно выбирают органические растворители, в которых образующаяся соль плохо растворяется, так что ее можно отделить фильтрованием, примером таких растворителей могут служить метанол, ацетон, метилэтилкетон, смеси ацетон — этанол, метанол — эфир или этанол — эфир.

Пример 1. Раствор 12 г (0,05 моль)

4-хлор-4,5 - дигидротиено - (2,3-b) (1) -бензотиепина в 20 .чл абсолютного бензола прибавляют по каплям при 20 С к 17,2 г (0,2 моль) пиперазина в 30 мл абсолютного бензола, кипятят 8 «ас с обратным холодильником.

После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 200 л л воды и 5 мл концентрированного натрового щелока и экстрагируют смесью эфир — метиленхлорид (2: 1).

Органическую фазу встряхивают с 1 М раствором метансульфоновой кислоты, подщелачивают кислые экстракты концентрированным патровым щелоком .и экстрагируют свободное основание метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке, заполненной 200 г силикагеля «МегсЬ> (размер зерен 0,05 — 0,2 мм), используя в качестве элюента смесь бензол — ацетон — триэтиламин (80: 20: 2) . Получают чистый 1- (4,5-дигидротиено-(2,34)(1) - бензотиепин - 4-ил)-пиперазин, т. пл. 126 †1 С. К раствору 9,1 г (0,03 лоль) полученного основания в 30 мл метилэтилкетона прибавляют раствор 5,77 г (0,06 моль) метансульфоновой кислоты в

20 мл метилэтилкетона, затем добавляют

50 л л абсолютного диэтилового эфира и отфильтровывают осадок, который перекристаллизовывают из 90 / -ного этанола и этилацетата. Получают чистый 1- (4,5-дигидротиено(2,3-6) (1) -бензотиепин - 4- ил) — пиперазин-бисметансульфонат, т. пл. 182 †1 С.

Можно получить целевой продукт и другим способом. К раствору 14,04 г (0,06 моль)

4-гидрокси - 4,5- дигидротиено - (2,3-b) (1) -бензотиепина в 30 мл бензола прибавляют по каплям при — 10 С раствор 7,6 г (0,066 моль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты в

5 лл бензола. После перемешивания в течение 2 «ас при — 10 С прибавляют смесь при

0 С по каплям к раствору 20,8 г (0,24 моль) пиперазина в 100 ял бензола. Полученный раствор нагревают 1 «ас до комнатной температуры, кипятят 4 час с обратным холодильником, выливают на 200 лл ледяной воды и встряхивают, добавляя 60 лл 2 н.

25 зо

so

65 натрового щелока в бензоле. Бензольные экстракты 6 раз промывают водой и выпаривают в вакууме досуха, Остаток обрабатывают бензолом и встряхивают со 150 мл 1 М водного раствора метансульфоновой кислоты.

Кислые водные вытяжки подщелачивают натровым щелоком, встряхивают с бензолом и промывают водой. После сушки над сульфатом магния удаляют бензол в вакууме и очищают остаток на колонке, заполненной

100 г силикагеля, как указано выше. Получают чистый 1- (4,5-дигидротиено- (2,3-b) (1)бензотиепин-4ил)-пиперазин, т. пл. 126 †1 С (из смеси бензол — петролейный эфир).

Пример 2. 10,4 г (0,0278 лоль) сложного этилового эфира 4- (4,5-дигидротиено- (2,3-b) (1) -бензотиепин - 4-ил) -1-пиперазинкарбоновой кислоты прибавляют к раствору 18 г (0,316 моль) едкого кали в 100 лл абсолютного этанола, нагревают до кипения в течение 12 «ас с обратным холодильником, разбавляют 50 лл воды, этанол выпаривают в вакууме и остаток экстр агируют смесью эфир — метиленхлорид (2: 1). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, Остаток перекристаллизовывают из смеси лигроинэтилацетат, получают

1- (4,5 - дигидротиено- (2,3-b) (1) -бензотиепин-4ил) -пиперазин, т. пл. 126 — 128 С.

Для получения исходного сложного этилового эфира 12,6 г (0,05 люль) 4-хлор-4,5-дигпдротиено- (2,3 - b) (1) -бензотиепина прибавляют к раствору 23,6 г (0,15 люль) сложного этилового эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты в 20 л л бензола. Смесь кипятят 5 «ас с обратным холодильником, добавляют 200 мл воды и 5 мл концентрированного натрового щелока и экстрагируют смесью эфир — метиленхлорид (2: 1). Органическую фазу промывают 4 раза водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают сырой сложный этиловый эфир 4-(4,5-дигидротиено- (2,3-6) (1) -бензотиепин - 4-ил) - 1-пиперазинкарбоновой кислоты, т. пл. 118 †1 С, после перекристаллизации из смеси изопропанол — петролейный эфир т. пл. 136 †1 С.

Это соединение можно получать и другими способами.

Раствор 3,5 г (0,015 моль) 4-гидрокси-4,5дигидротиено- (2,3-b (1) -бензотиепина в 8 л л пиридина прибавляют по каплям при — 10 С к раствору 1,9 г (0,016 моль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты в 2 мл абсолютного бензола. Перемешав 2 «ас при — 10 С и прибавив по каплям при 0 С к раствору 9,5 г (0,06 моль) сложного этилового эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты в 40 мл абсолютного бензола, нагревают полученный раствор

1 «ас до комнатной температуры и затем кипятят 4 «ас с обратным холодильником.

Реакционную смесь выливают на 100 мл ледяной воды, прибавляют 15 лл 2 н. натрового щелока и встряхивают с бензолом. Органическую фазу промывают 6 раз водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в ва335840

Предмет изобретения го

Составитель Г. Кошгова

Редактор Т. Шарганова Текред Л. Богданова Корректор С. Сатагулова

Заказ 1412/2 Изд. № 598 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, >К-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 кууме досуха. Полученный кристаллическии остаток сушат в высоком вакууме и перекрнсталлизовывают из смеси изопропанол— петролейный эфир. Выделяют чистый сложный этиловый эфир 4- (4,5-дигидротиено(2,3-b) (1) -бензотиепин - 4-ил) -1-пиперазинкарбоновой кислоты, т. пл. 136 †1 С.

Или раствор 7,9 г (0,05 моль) сложного этилового эфира 1-пипергзинкарбоновой кислоты в 50 мл абсол1отного бензола прибавляют по каплям при 0 С в атмосфере азота к раствору 3,5 г (0,055 моль) бутиллптия в

20 мл гексана.

Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают 2 час при 40 С. Полученную смесь охлаждают до 0 С, прибавляют по каплям раствор 12,6 г (0,05 моль) 4-хлор-4,5-дигидротиено- (2,3-b) (1) -бензотиепина в 50 мл абсолютного бензола. Нагрев реакционный сосуд в течение 3 час до комнатной температуры, кипятят смесь 4 час с обратным холодильником и после охлаждения выливают на 200 мл ледяной воды. Прибавив 25 мл 2 н. натрового щелока, смесь встряхивают с бензолом, органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме, полученный остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанол — петролейный эфир, получают чистый сложный этиловый эфир — 4- (4,5 — дигидротиено- (2,3-b) (1)бензотиепин-4-ил) -1-пиперазинкарбоновой кислоты, т, пл. 136 — 138 С.

Способ получения 1- (4,5 - дигидротиено(2,3-у) (1) -бензотиепин - 4-ил) - пиперазина, отлu«arou4uuñÿ тем, что реакционноспособный сложный эфир 4,5-дигидротиено-(2,36) (1)-бензотиепин-4-ола формулы

ОН

15 подвергают реакции обмена с пиперазпном общей формулы

25 где X — атом водорода или остаток, который можно заменить при гидролизе атомом водорода, или с производным щелочного металла соединения общей формулы II, с последующим выделением целевого продукта в

Зо свободном состоянии или в виде соли с неорганическими или органическими кислотами обычным способом.