Способ получения 7-бензоилкумаранона-2 или его производных12

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

340}66

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента х""—

М. Кл. С 07d 5/36

Заявлено 19.Ч.1970 (№ 1440091i23-4)

Приоритет 19Х.1969, № 16916092, Франция

Опубликовано 24.V.1972. Бюллетень ¹ 17

Дата опубликования описания 21 VIII.1972

Комитет по делам изабретекий и открытий при Совете 1йикиатров

СССР

УДК 547.728.2(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Даниель Фарж, Клод Мутоннье и Майер Наум (Франция) Мессер

Заявитель

Иностранная фирма

«Рон-Пуленк, С. А.» (Франция) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-БЕНЗОИЛКУМАРАНОНА-2

ИЛИ ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1 2 сбн, — Со

СН- СООН !

С Н, — С0

Изобретение относится к способу получения новых соединений — 7-бензоилкумараи на-2 или его производных формулы I в которой R — атом водорода пли алкил с

1 — 4 атомами углерода, незамещенный или моно- или поли-замещенный атомами галогена.

Соединения обладают ценными фархгакологически ми свойствами.

Способ осно ван на известной в органическом си нтезе реакции получения кумара ионов-2 циклизац ией соогвегствующих производных о-оксисгенилуксуснсй кислоты.

Предлагаемый сп особ заключается в том, что а-К-замеще нную 3-бензопил-2-оксифенилукcóñíóþ;

ОН

П в которой R имеет вышеуказанные значения, подвергают циклизации, с выделением целевого продукта обычными пр и емами.

1ги клизацию осуществляют обычно нагрева гнем кислоты общей формулы II в уксусном ангидриде в присутствии серной кислоты при температуре от 40 до 100 С.

З Кислоту формулы -II можно получить деметилироваааием u-R-замещенной 3-бензоил-2метонсифенилуксусной кислоты нагреванием в вод нокислой среде.

Пример 1. В суспензию 17,9 г 3-бен10 зоил-2-оксифенилуксусной кислоты в 14,3 г уксуснсто а нгидрида в носят две ка пли концентрированной сер ной кислоты и нагревают

10 лин при 50 — 60 С. 3-Бензонл-2-оксифенилуксусная кислота растворяется, затем выпадает осадок. Реакцисн ну1о смесь выливают в 200 м.г воды и перехгеш ивают в течени е

30 мин. Кристаллы отфильтровывают, промьхвают 450 мл воды и получают 16 г вещества с т. пл. 125 С, которое очищают перекристаллизацией из 195 мл эта иола. Получают

14,2 г 7-бензоил кумаранана-2 с т. п. 131 С.

Исходную 3-бензоил-2-оксифенилуксусную кислоту можно получить сле дующихг образом.

Смесь из 198 г 3-бензоил-2-метоксифенилацетонитр ила, 600 игл коатцентрирова 1рной серной кислоты и 600 лгл всды нагревают и рн температуре кипения (с обратным холодильником) в течение 1 час, Затем приливают

1,5 л воды н экстрагируют 2 л этилового эфира. Эфирный раствор экстрагируют 1,5 г 4 н.

340166 едкого натра. Щелоч ной раствор обрабатывают 50 г BIKTIHI3HpotBBIHIH01;o угля, затем подкисляют 11 н. соляной кислоты. Получают маслянистое вещество, которое экстрагируют

2 л хлор истого мет илена, сушат над безводным сульфатом натрия и упарива1от по д вакуумом досуха (20 мм рт. ст.) . Получают

107 г вещества в виде желтого масла, представляющего собой смесь 3-бензоилоксифеиил уксусной кислоты с 3-бензоил-2 метоксифенилуксусяой кислот ой.

Полученяую смесь в количестве 20 г нагревают при температуре кипения с обратным холо дилын иком в течение 2 час с 200 мл

48%-ной вод ной бромистовадородной кислоты и 200 мл уксусной ки слоты, упаривают под вакуумом досуха (20 мм рт. ст.), пр иливают

300 мл воды и отфильтровывают выпавший кристаллический продукт. Фильт рат промывают 300 мл воды. Получают 17 г вещест1ва, которое пер е кр исталлизо вывают из 110 мл бензола. Получают 13,5 г З-,бе нзоил-2-оксифенилу к сусной кислоты, плавящейся при 154 С.

3-Бензопил-2-иетокси фенилацето н игрил получают следующим образом.

В 1 л диокса на растворяют 509 г 3-бромметил-2-мето кси(бензофенона, приливают раствор 246 г циани стого tHBTplH5i в 1 л всходы, нагревают 2,5 час при: температуре кипения с обратным холодильником и экстрагируют

2,5 л этилового эфира. Эфирный раствор сушат над безводным сулыфатом натрия, упаривают под ва ку умом (20 лм рт. ст.) досуха и пол|учают 410 г вещества в виде бурого масла, Продукт очищают перегонкой под вакуумом. Получают 198 г 2-метокси-3-бензоилфенилацетонитрила т. кип. 197 С (0,5 мл рт. ст.).

3-Бромметил-2-метоксибензофено н получают следующим образом.

В 1 л бромисто|га этилена:растворяют

377 г 2-.меток си-З-метил бензоф енон а, нагревают прои температуре кипения и в течение

1 час 15 мин, вл и вают 267 г бра ма при ультраф иолетово м освещении. Продолжают tHBгревать при температуре кипе ния еще 30 мин, затем упаривают по д ва куумом (20мм рт. ст.) досуха. Получают с количественным выходом

З-бромметил-2-метоксибензофенон,,который используют для си нтеза без дальнейшей очистии.

Пример 2. В суспеязию из 38 г 2-(3 бензоил-2 -оксифенил) -пропионовой кислоты в 250 мл уксусного а нтидр ида вливают 5 мл концентрирова н ной серной кислоты. Исходный продукт растворяется. Раствор нагреI3BIoT 10 мин IIlplH 50 С tH выливают в 1,5 л ледяной воды п|ри перемешива нии. Вещество выделяешься в виде масла, которое затем кристаллизуется.

Кристаллы отфильтр овывают, промыва1от

750 лл воды и получают 33,4 г вещества с т. пл. 70 C.

Вещество растворяют в 300 мл хлористого метилена и хрс матографируют на 300 г крем5

1t?

Зо

65 яезема. Элюируют 3 л хлористого метилена и растворитель отганяют под вакуумом (20 лм рт. ст.). Получают 27,6 г кристаллического остатка.

21,6 г вещества очищают перекристалл иза ц ией из смеси 120 мл этилового эфира и

200 мл окиси изопропила.

Получают 13,1 г 3-;метил-7-бе нзоилкумар а н он а-2, т ..пл. 75 С.

Исходную 2- (3 -бе нас ил-2 -,оксифенил) -пропио новую кислоту мажино получить сл едующям обра зом.

Смесь 19,4 г 2-(3 -бензоил-2 -метоксифенил пропионовой кислоты, 190 лл 43%-ной водной бромистоводород ной кислоты и 190 мл уксусной кислоты на гревают 17 час при температуре к ипен ия с обратным холодильником, упар ивают под вакууMQIM (20 лм рт. ст.) досуха, приливают 100 мл метанола и 100 лл

4 н. е д кого нат|ра и нагревают,в течение 1 час при температуре кипения с обратным холодилыни ко м.

У паривают под вакуумом (20 мл рт. ст.) досуха. Приливают 250 мл воды, щелочной раствор обрабатывают 3 г акгив ированного угля и подкисляют 12 н, соляной кислотой до рН 1. Выдели в шееся масло экстрагируют

900 лл окиси изопропила. Эфирный раствор промывают 100 мл воды, су.шат над безводным сульфатом натрия,,обрабатывают 3 г аквирован ного угля и упаривают под вакуумом (20 мм рт. ст.) досуха. Получают 16,8 г вещества B в и де желтого масла, которое очищают перскристалл и зацией из смеси 60 лл окиси изспро пила и 90 мл петролейного эфира (т. кип. 40 — 65 С) Получают 13 г 2-(3 бензоил-2 -оксифенил) -пропионовой кислоты, т. пл. 102 С. 2- (3 -бензоил-2 -метоксифенил)пропионовую кислоту получают следующим сор азам.

Растворяют 19,5 г 2- (3 -.бензил-2 -:метоксифе|нил)-,пропионовой кислоты в 722 мл 01 н, едко|го натра, к раствор у прилаживают 1 л воды, затем в течение 10 мин раcTIIIoip 45,6 г перма нганата калия в 1,9 л воды и перемеш и вают

16 час при 20 С. Реа кцио няую смесь подкисляют 200 мл 4,5 í. сер ной кислоты, вносят

50 г метабисульфита натрия, трижды экстрагируют в общей слo?KtHoсти 900 мл хлор истого метилена, сушат наяд без во д ным сульфатом натрия, обрабатывают 5 г а1кти в ирова нного угля и упаривают под вакуумом (20 мм рт. ст.) досуха. Получают 19,4 г 2-(3 -бензоил2 -метоксифенил)-пропионовой кислоты, т. пл.

124 С.

2- (3 -бе нзоил-2 -метокс ифенил) -пропионовую кислоту получают следующим образом.

Смесь 18,1 г 7-бензоил-3-:метилк умарансна-2,76 лл 4 н, едкого.натра и 225 лл воды нагревают до температуры кипения, приливают одновременно в течение 1 час 77 г димет илсульфата и 152 мл 4 н. едоцкого натра, поддер?KIHвая температуру реакционной смеси в интервале 50 — 80 С, затем нагревают 3 час при температуре кипения с ot6pBTtHbIIM холодиль340166

65 ником и охлаждают. Реакционную смесь подкисляют 300 мл 4 н. соляной кислоты, трижды экстрапируют в общей сложности 450 мл этилового эфира, эфирный экстракт суша наяд безво д ным сульфатом натрия, затем обрабатывают 3 г актиаированного угля, упаривают под .вакуумом (20 мм рт. ст.) досуха, Получают 19,5 г 2-(3 -,бензоил-2 - метоксифеíил)-пропионовой iKHcJIQTbI в виде масла.

7-Бензил-3-метилкумаранс н-2 получают следующим образом.

Нагревают при темлературе к ипе ния в течение 2 час 63 г 2-этоксикарбо ниламино-3метил-7 бе нзилкумарона в 450 мл 12 н. соляной кислоты, раствор охлаждают и трижды экстрагируют 1,5 л (IB общей сложности) этилового эфира. Э фирный раствор сушат над безводным сульфатом натрия, затем оорабатывают 3 г актив ирова нного угля, от фильтровывают и упари вают досуха под вакуумом (20 лм рт. ст.). Получают 52,8 г кристаллического остатка, который очищают перекристаллизацией,из 200 лил ц иклогGKcMIB, Получают 34 г 7-.бензил-З-метил кумаранона-2, т. п. 93 С.

2-Этоксикарбониламино -3- метил -7-,бенз илкумарон получают следующим образом.

Раствор 48 г азида 2-карбон ил-3-метил-7б ензилкумарона в 500 мл эта иола нагревают

2 час при температуре кипения, затем упаривают досуха под ваку у1мом (20 мл рт. ст.) и получают 52 г 2-этаксикарбоииламино-3-метил-7-бензил кумарона, т. пл. 116 — 117 С.

Азид 2-карбонил-З-,метил-7-бензилкумарона получают следующим образом.

Растворяют 51,4 г 2-хлоркарбонил-3-:метил-7-бензилкумарона в 900 ял ацетона и пол ученный раствор доливают в течение 1 час

IIpm температуре реакционной смеси около

10 С к раствору 13 г азида натрия в 480 лил воды. Выпадает кристаллический продукт.

Доливают 2 л воды, кристаллы отфильгровывают, про мывают в 1 л воды и сушат на воздухе. Получают 48 г азида 2- карбонил-3-метил-7-бензилкумаро|на, т. пл. 88 С, 2 -Хлоркарбонил -3-метил-7 -бензилкумарон получают следующим образом.

Нагревают при температуре к ипения в течение 3 час 127,6 г 2-карбокси-3-метил-7-бензил кумарона в 350 мл хлор истого тионила, упаривают досуха под ва куумом (20 лл рт. ст.), приливают 200 лл бензола и вновь упаривают досуха под вакуумом (20 мм рт. ст.).

Получают 125 г 2-хлор карбо|нил-3-метил-7бензилкумаро на, т. пл. 78 С.

2-Карбокси-3-метил-7-бензилкумарон получают следующим образом.

Смесь 28,3 г 2-это ксикарбоиил-З-,метил-7бе нзилкумарона, 2 л этанола и 120 лл 10,н едкого натра нагревают 3 час до температуры кипения, упаривают досуха под вакуумом (30 л м рт. ст,), доливают 2 л воды и трижды

50 экстрагируют 900 мл (в общей сложности) окиси изопропила.

Водный щелоч ной раствор подкисляют

200 мл конц. соляной кислоты (уд. вес 1,19), выделившийся продукт в виде масла экстрагируют 2,1 л хлористого метилена, хлорметиlBHoBbIH экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, затем обрабатывают 30 г активиро ва ниог о угля, отф ильтро вывают и упаривают досуха под вакуумом (20 лл рт. ст.).

Получают 315 г кристаллического,остатка, который очищают перекристаллиза цией из

800 мл ацетонитрила.

Получают так и м образом 102 г 2-карбоксиЗ-метил-7-бензилкумаро на, т.:пл. 174 С.

Упаркой маточников до /, объема получают еще 45 г 2-карбокси-3-метил-7-,бензилкумар,она, т. пл. 174 С.

2-этокси карбонил-3-мет ил-7-:бензил кум арон получают следующим образом.

Смесь 360 г этилового эфира и-(-2-бенз,:лфенокси) -ацетоуксусной кислоты и 3 кг полифосфор ной кислоты нагревают 2 час при

100 С при пер емешива н|ии. Затем выливают в 15 л ледя ной воды, экстратируют 6 л окиси изопропила, орга н ический раствор трижды промывают 2 л (в общей сложности) воды и сушат над без водным сульфатои натри я.

Обрабатывают 50 г активированного угля, отфильтровывают и упаривают под вакуумом (20 мл рт. ст.) досуха. Получают 298 г 2-этоксик а р бонил-3-метил-7-бензил кум арона в виде масла.

Этиловый эфир- (2-бензилфенокси) -ацетоуксусной кислоты получают следующим образом.

Растворяют 334 г 2-оксидифенилметана в 2,5 л диметилформамида, B атмосфере азота в течение 1 час загружают 80,5 г масла с гидридом натрия (54О О гидрида), нагревают до температуры кипения, доливают 298 г этилового эфира а-хлорацетоуксусной кислоты и выдерживают полтора часа при температуре

KHIIIBIHIHII. Упаривают под вакуумом досуха, приливают раствор 200 ял конц. серной zHcлоты в 1,5 л воды, экстрагируют трижды

2,5 л (общ ей слож|ности) хлористого метилена, сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают под вакуумом (20 лм рт. ст.) досуха. Получают 675 г вещества IB,âH äå бурого масла.

Масло раст воряют в 600 мл цпклогексана и хроматографируют на 2 кг окиси кремния.

Элюируют бензолом и собирают фракцию в 10 л, которую у паривают под вакуумом досуха. Получают 513 г этилового эфира (2бензилфенокси)-ацетоуксусной кислоты в виде масла.

Предмет изооретения

1. Способ получения 7-.бе нзоилкумаранона-2 или его про изводных формулы 1

340166

C H5 — C 0 CH-COOK

B. Н5 — СО

Составитель 3. Латыпова

Техред 3. Тараиенко Корректор Г. Запорожец

Редактор Л. Герасимова

3,:.каз 276,!1099 Изд. № 758 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фнл. пред. «Патент» в которой R — атом водорода или алкил с 1 — 4 атомами углерода, незамещенный, или моно- или полизамещенный атомами галогена, отличающийся тем, что 3-бензопил-2-оксифенилуксусную кислоту формулы II в которой R имеет вышеуказанные значения, подвергают циклизации, с выделением целевого продукта обычными приемами.

10 2. Спо соб по п. 1, отличающийся тем, что циклиза цию проводят в уксусном ангидриде в присутствии серной кислоты при температуре от 40 до 100 С.