Способ получения гетероциклических карбоновых кислот

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 63/00

С 07с1 5/42

С 07d 63/20

С 07d 27/56

Заявлено 26.VII.1968 (№ 1262629/1415775/23-4) Присритет 28Х11.1967, № 10764/67, Швейцария

Опубликовано 10.Ч111.1973. Бюллетень № 33

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий

УДК 547.581(088.8)

547.728. 1 (088.8)

547. 735 (088.8)

547.752 (088.8) Дата опубликования описания 10.1.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Янош Зергени (Венгерская Народ|ная Республика) и Эрнст Хабихт (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

CII0C0B ПОЛУЧЕНИЯ

ГЕ1ЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛО1 Н2 г, В- С- CO! у, х со он

СН, О

И II

R — С вЂ” С вЂ” Q

Изобретение относится к способу получения новых соединений — гетероциклических карбоновых кислот общей формулы где R — низший алкил; Х вЂ” кислород, сера, имино- или метилиминогруппа, Y — водород, фтор, хлор или бром или метильная группа и

Zi и Z — водород, фтор, хлор или бром, низшая алкил- или алкоксигруппа, или их солей, которые применяются в качестве биологически активных веществ.

Способ основан на широко известной в органическом синтезе реакции ацилирован ия по

Фриделю-Крафтсу н заключается в том, что соединение общей формулы где Х, У, 2 и Z2 имеют вышеуказанные значения, обрабатывают в растворителе галондангидридом карбоновой кислоты общей формулы где R имеет вышеуказанные значения и Q— галоид, обычно хлор или бром, и целевой продукт выделяют или переводят в соль обычными приемами.

В качестве катализатора для проведения реакции Ф риделя-Крафтса используют хлористый алюминий и четыреххлористое олово, хлористый цинк, концентрированную серную, фосфорную, полифосфорную или пирофосфорную кислоту. Из растворителей применяют алифатнческие или циклоалн фатнческие углеводороды, например гептан или циклогексан, нитропроизводные углеводородов, такие, как нитрометан, нитроциклогексап или нитробензол, галоидированные углеводороды, например четыреххлорисгый углерод, этиленхлорид, метиленхлорид, о-дихлорбензол, и сероуглерод.

30

Пример 1. К суспензии 8 г 4-хлориндол-2карбоновой кислоты в 40 мл нитробензола, охлажденной до 0 С, добавляют хлористый алюминий таким образом, чтобы при добавлении порции хлористого алюминия температура реакционной смеси не превышала 10 С, Затем, охладив суспензию до 0 С, в один прием добавляют 8 г 2-метиленбутирилхлорида, нагревают 20 мин до 25 С и перемешивают

45 мин. Полученную реакционную массу выливают на смесь 200 г льда и 30 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют

2)(100 мл эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, экстрагируют 2Х50 мл концентрированным раствором бикарбоната натрия и бикарбопатпый раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН вЂ” 2 — 3.

Выпавший продукт экстрагируют эфиром, экстракт высушивают над прокаленным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают с помощью элюептной хроматографии (бепзолэфир-уксусная кислота, 900: 80: 20) па силикагеле. Выделяют 4-хлор-5- (2-метиленбутирнл) -нндол-2-карбон оную кислоту, т. пл.

191 †1 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 при взаимодействии 4-метилипдол-2-карбоновой кислоты с 2-метилепбутирилхлоридом в нитробепзоле в присутствии хлористого алюминия в качестве катализатора получают 4-метил-5(2-метиленбутирил) -индол-2-карбоновую кислоту т. пл. 194 — 195 С (бензол).

Пример 3, В тех же условиях, что и в примере 2, цри взаимодействии 1,4-диметилпндол-2-карбоновой кислоты и 2-метилбутирилхлорида получают 1,4-диметил-5- (2-метиленбутприл)-яндол-2-карбоновую кислоту, т. пл.

180 в 181 Ñ (этила цетат-бензол).

Для получения исходной l)4-диметилиндол2-карбоповой кислоты при кипячении с обратным холодильником перемешивают 35 г карбопата калия, суспендированного в 100 мл ацетона, в течение 20 мин прикапывают раствор 17,5 г 4-метилиндол-2-карбоновой кислоты и 25 мл диметилсульфата в 150 мл ацетона. Прокипятив 14 час с обратным холодильником, охладив,.отделив осадок и тщательно промыв его ацетоном, полученный фильтрат упаривают в вакууме. Остаток — метиловый эфир 1,4-диметилиндол-2-карбоновой кислоты кипятят 30 мин с обратным холодильником в присутствии 120 мл 2 и. едкого натра и 60 мл этанола. Полученный раствор охлаждают, подкисляют до рН 2, отделяют кислоту, тщательно промывают ее водой и высушивают в вакууме при 60 С. Получают 1,4-диметилипдол-2-карбоновую кислоту, т. пл. 236 — 237 С (диоксан-этилацетат) .

Аналогично получают соединения, перечисленные в таблице.

Соединение

Т. пл., С

Предмет изобретения

Способ получения гетероциклических карбо* новых кислот общей формулы

СН2

1! 2, V

11 — С- СО !

2g Х СООЯ где R — низши"; Х вЂ” кислород, сера, имино- или метилимипогруппа; у — водород, фтор, хлор или бром, или метильная г руппа и

ZI u Zg — водород, фтор, хлор или бром, низшая алкил- или алкоксигруппа, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Х, Y, ZI и Z имеют вышеуказанные значения, ацилируют по реакции Фриделя-Крафтса галоидапгидридом карбоповой кислоты обшей формулы

СН, О

П И

R — С вЂ” С вЂ” Q где R имеет вышеуказанные значения и Q— галоид, с выделением целевого продукта или переводом его в соль обычными приемами.

5- (2-Метиленбутирил)-бензофуран-2-карбоновая кислота

3,4-Дихлор-5-(2-метиленбутирил)-бензофуран-2-карбоновая кислота

1-Метил-3,4-дихлор-5- (2-метиленбутирил)индол-2-карбоновая кислота

4-Метил-5-(2-метиленбутирил)-бензофуран-2-карбоновая кислота

6-Метил-5-(2-метиленбутирил)-бензофуран-2-карбоновая кислота

4,6-Диметил-5-(2-метиленбутирил)-бензофуран-2-карбоновая кислота

4-Хлор-5-(2-метиленпропионил)-бензотиофен-2-карбоновая кислота

6-Метил-5-(2-метиленпропионил)-бензофуран-2-карбоновая кислота

6-Метил-5-(2-метиленвалероил)-бензофуран-2-карбоновая кислота

6-Метил-5-(2-ацетилен-3-метилбутирил)бензофуран-2-карбоновая кислота

6-Метокси-5-(2-гяетиленпропионил)-бензофуран-2-карбоновая кислота

6-Метокси-5-(2-метпленбутирил)-бензофуран-2-карбоновая кислота

6-Этокси-5-(2-метиленбутирил)-бензофуран-2-карбоновая кислота

6-Этил-5-(2-метиленбутирил)-бензофуран2-карбоновая кислота

6-Хлор-5-(2-метиленбутирил)-бензофуран2-карбоновая кислота

4-Хлор-5-(2-метиленбутирил)-бензофуран2-карбоновая кислота

3,6-циметил-5-(2-метиленбутирил)-бензофуран-2-карбоновая кислота

128 — 129

210 — 211

163 — 164

159.— 160

141 †1

208 †2

239 †2

185 †1

160 †1

153 †1

169 †1

153 †1

143 †1

121 †1

188 — 189

156 †1

153 †1