Всесоюзная _ nf,-;mm\.:^':'^v-ff^mi(b-hstiiib*. •;;.^. ,».• г';!*%-!'г-'-'а fc^••;dj•.^•^••-'• >& '-'-'2^
34I234
ОПИСАН ИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Саеетскиз
Социаяистикескиз
Ресаублин
Зависимый от патента №
М. Кл. С 07d 49/30
С 07с 143/80
Заявлено 07.Vill.1970 (№ 1474851/23-4) Приоритет 08Ч1П.1969, № 12085/69, Швейцария
Опубликовано 05.Ч1.1972. Бюллетень № 18
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Миикстров
СССР
УДК 547.781.3(088.8) Дата опубликования описания 11 V11.1972
Автор изобретения
Иностранец
Генри Дитрих (Швейцария) Иностранная фирма
«Й, Р. Гейги АГ.» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ и-АМННОАЛ К ИЛ БЕНЗОЛ СУЛ ЬФО НАМ ИДА
Rs N:С=Х, Ш
Х
1 з |!
N — С вЂ” ОН, Rб
Изобретение относится к области получения новых производных и-аминоалкилбензолсульфонамида, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Предлагается основанный на известной реакции нуклеофильного присоединения изоцианатов способ получения производных и-аминоалкилбензолсульфонамида общей формулы I:
Х
В2
N-c-N-ñ í, sop-к,,к-R, R
Н
ЫН где К1 — прямой или разветвленный алкил с
1 — 6 атомами углерода, аллил, циклоалкил или циклоалкенил, содержащий по 5 — 8 атомов углерода;
R2 — атом водорода, метил или этилгруппа;
R> — разветвленный или прямой алкил с 1—
6 атомами углерода, фенил, алкенил с 3 — 5 атомами углерода, циклоалкил или циклоалкенил, содержащие не бс„чьше 8 атомов углерода;
R4 — атом водорода, фенил или алкил с 1—
6 атомами углерода;
Яз и R4 вместе — цепь полиметилена с 4 — 7 атомами углерода, которая может быть прервана атомом кислорода;
Х вЂ” атом кислорода или серы;
m — 2 или 3, а также их солей. Способ заключается в том, что соединение общей формулы II:
Г 1 на%-с Hq ssg — кт м-к, NH где Rt, К2 и m имеют приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с изоцианатом или изотиоцианатом общей форму15 341234 — Ri ° NH2 10 где R, R4 и Х имеют приведенные выше значения. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде солей известными приемами. В качестве реакционноспособных производных карбаминовой или тиокарбаминовой кислоты общей формулы III применяют, например, галоидангидриды, в частности хлорангидриды, низшие сложные алкиловые эфиры, в частности сложные метиловые или этиловые эфиры, сложный фениловый эфир, амиды, низшие моно- или диалкиламиды, в частности Nметил- и N,N-диметиламиды, дифениламиды, N-ациламиды, например ацетил- и бензоиламиды. Взаимодействие проводят, например, при комнатной температуре,или при нагревании в инертном органическом растворителе. В качестве таких растворителей используют, например: углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол;,простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран; хлорированные углеводороды, как метиленхлорид; низшие кетоны, как ацетон или метилэтилкетон. В общем, реакцию можно проводить без прибавления конденсирующих средств. Однако при желании можно вводить такие средства, например алкоголяты и гидроокиси щелочного металла. Согласно изобретению, подвергают взаимодействию галоидангидрид карбаминовой или тиокарбаминовой кислоты общей формулы IV предпочтительно в присутствии связывающего кислоту средства. Такого рода средством могут быть неорганические основания или соли, например гидроокись, ацетат, бикарбонат, карбонат и фосфат щелочного металла, натрия или калия. Можно использовать также окись, карбонат и фосфат кальция или карбонат магния. Для этих целей пригодны также органические основания, например пиридин, триметил- или триэтиламин, диизопропиламин или коллидин. Если их берут в избытке, они могут выполнять роль растворителя. Вместо аминов общей формулы II взаимодействию с хлорангидридом карбаминовой или тиокарбаминовой кислоты можно подвергать N-производные щелочного металла этих соединений, например производные натрия, калия или лития. Исходные соединения общей формулы II сами являются новыми соединениями. Получить их можно, например, подвергая взаимодействию реакционноспособное производное сульфоновой кислоты формулы V„: g- СО N- СщН2р ЛЗ 50Н, I Н где R — алкил- или арилостаток, например метил- или фенилгруппа, à m имеет упомянутые 4 выше значения, с производными 2-амино-2имидазолина общей формулы VI: где Ri u Rz имеют указанные выше значения, и затем отщепляют защитную алкильную группу гидролизом. Исходные соединения общих формул III и IV, получают известными методами. П р:и м е р 1. а). 39,8 г дигидрохлорида 1-(и(2-аминоэтил) фенилсульфонил)-2-имино - 3-ибутилимидазолидина растворяют .в 1ОО мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 8,5 г ипропилизоцианата и раствор перемешивают 1 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1- (n-(2- (3-и-пропилуреидо) - этил)фенилсульфонил)-2-имино-3-и-бутилимидазолин с т. пл. 164 — 166 С, б). Исходный продукт — дигидрохлорид 1(и-(2-аминоэтил) - фенилсульфонил)-2-имино-3бутилимидазолидина — получают двумя спосо баии. 1. 36,65 г 1-(n-(2-ацетаминоэтил) фенилсульфонил-2-имино-3-бутилимидазолидина растворяют.в 370 мл 2 н. соляной кислоты и кипятят раствор 6 час с обратным холодильником. После этого выпаривают раствор в вакууме досуха и растворяют полученное масло в спирте. На холоду выкристаллизовывается дигидрохлорид 1-(и- (2 - аминоэтил) фенилсульфонил)2-имино-3-бутилимидазолидина, который имеет т, пл. 231 — 233 С. 1-(и - (2-Ацетамидоэтил) фенилсульфонил)-2имино-3-бутилимидазолидин можно ариготовить следующим образом. В раствор 8,5 г гидроокиси натрия в 85 мл воды загружают 17,8 г гидрохлорида 1-бутил2-иминоимидазолидина. К полученному прозрачному раствору прибавляют раствор 26,6 г и-(2-ацетамидоэтил) бензолсульфохлорида в 100 мл ацетона. Затем разогревают смесь 30 мии до 90 С, после чего выпаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из сложного эфира уксусной кислоты. Чистый 1-(а- (2-ацетамидоэтил) фенилсульфонил)2-имино-3-;бутилимидазолидин плавится при 130 — 131 С. 1-(n - (2-Ацетамидоэтил) фенилсульфонил)-2иминоимидазолидины, необходимые в следующих примерах для приготовления исходного материала, получают так же реакцией обме. на и- (2-ацетамидоэтил) бензолсульфохлорида 341234 5О 60 65 с соответственно замешенными 2-иминопмидазолидинами. II. Смесь 100 мл окиси сернистого метила, 11,2 г распыленной гидроокиси калия, 23,65 г гидрохлорида и- (2-аминоэтил) -бензолсульфонамида и 16 г N-(2-хлорэтил)-N-бутилцианамида нагревают при 110 С 1 час. После остывания смесь выливают в воду. Полученный мутный раствор доводят концентрированным натровым щелоком до щелочной реакции, насыщают его хлоридом натрия и затем экстрагируют три раза метиленхлоридом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Полученное масло растворяют (свободное основание) в спирте и доводят его насыщенной спиртовой соляной кислотой до кисло" реакции. Охлаждением и, смотря по обстоятельствам, разбавлением простым эфиром осаждают дигидрохлорид 1-(и (2-аминоэтил) фенилсульфонил)-2-имино-3-бутилимидазолидина с т. пл. 231 — 233 С. П р име р 2. Аналогично примеру 1 получают: из 38,4 г дигидрохлорида 1-(и- (2-аминоэтил) фенилсульфонил)-2-имино-3 - изопропилимидазолидина и 12,5 г циклогексилизоцианата — 1-{и-(2- (циклогексилуреидо) этил)фенилсульфонил) -2-имино-3 - изопропилимидазолид:ин с т. пл. 158 — 159 С; из 42,5 г дигидрохлорида 1-(и- (2-амикоэтил) фенилсульфонил)-2 - имино-3-н-бутил-4этилимидазолидина и 12,5 г циклогексилизоцианата — 1- {и-(2 - (циклогексилуреидо) этил)фенилсульфонил) -2-имино-3-н-бутил - 4-этилимидазолидин с т. пл. 98 — 99 С; из 43,7 г дигидрохлорида 1-(и-(2-аминопропил) фенилсульфонил)-2 - имино - 3-циклогексилимидазолидина и 12,5 г циклогексилизоцианата — 1-{и-(2-(циклогексилуреидо)пропил)фенилсульфонил). — 2-имино-3-циклогексилимидазолидин с т. пл. 201 — 202 С. Пример 3. Из 39,8 г дигидрохлорида 1(и- (2-аминоэтил) фенилсульфонил)-2 - имино-3н-бутилимидазолидина получают аналогично примеру 1: с 8,5 г изопропилизоцианата — 1-{и-2-(3-изопропилуреидо) этил)фенилсульфонил)-2 - имино-3-н-бутилимидазолидин с т. пл. 151 — 152 С (из сложного эфира уксусной кислоты); с 9,9 г н-бутилизоцианата — 1-{и-(2-(3-н-бутилуреидо) этил)фенилсульфонил) 2-имино-3н-бутилимидазолидин с т. пл, 158 — 159 С (из сложного эфира уксусной кислоты); с 11,5 г н-бутилизотиоциапата — 1- {n-(2(3-н-бутил — 2 - тиоуреидо) этил)фенилсульфонил) -2-имино-3-н-:бутилимидазолидип с т. пл. 183 — 184 С (из сложного эфира уксусной кислоты); с 11,1 г циклопентилизоцианата — 1-{и-(2(3-циклопентилуреидо)этил)фенилсульфонил)2-имино-3-н-бутилимидазолидин с т. пл. 176— 177 С (из сложного эфира уксусной кислоты); с 11,9 г фенилизоцианата — полугидрат 1-{и - (2 - (3-фенилуреидо)этил)фепплсульфо5 6 нпл)-2-нмпно-3-н-бутилимидазолидина с т. пл. 2! 0 — 21! С (из сложного эфира уксусной кислоты); с 13,5 г фен илизотиоцианата — 1- {и-(2- (3фенил-2 - тиоуреидо)этил)фенилсульфонил)-2имино-3 - н-бутилимидазолидин, содержащий /4 моль водорода, с т. пл. 195 — 196 С (из сложного эфира уксусной кислоты). Пример 4. а) . 38,4 г дигидрохлорида 1-(и- (2-аминоэтил)фенилсульфонил) - 2 - имино-3-н-пропилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метилепхлорида прибавляют 12,5 г циклогексилизоцианата и перемешивают 1 час. После этого реакционную смесь концентрируют в вакууме и кристаллический остаток перекристаллизовывают из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1- {и-(2- (3-циклогексилуреидо) этил)фенилсульфонил)- 2 - имино-3-пропилимидазолидин с т. пл. 185 — 186 С. б). Исходный продукт — дигидрохлорид 1(и- (2-аминоэтил) -фенилсульфонил)-2 - имино3-пропилимидазолидина — получают двумя способам:и. 1. 35,2 г 1-(и-(2-ацетаминоэтил)фенилсульфонил)-2 имино-3-пропилимидазолидина растворяют в 370 мл 2 и. соляной кислоты и кипятят раствор 6 час с обратным холодильником. Затем выпаривают раствор в вакууме досуха и растворяют полученное масло в спирте. На холоду выкристаллизовывается дигидрохлорид 1-(и- (2-аминоэтил) бензолсульфоннл)-2имино-3-пропилимидазолидина с т. пл. 255— 256 С. II. Смесь 100 мл окиси сернистого метила, 11,2 г распыленной гидроокиси калия, 23,65 г гидрохлорида и- (2-аминоэтил) фенилсульфонамида и 16 г N-(2-хлорэтил)-N-пропилцианамида нагревают 1 час при 110 С. После остывания выливают смесь в воду. Доводят полученный мутный раствор концентрированным натровым щелоком до - щелочной реакции, промывают его хлоридом натрия тг экстрагируют три раза метиленхлоридом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Полученное масло (свободное основание) растворяют в спирте и доводят его насыщенной спиртовой соляной кислотой до кислой реакции. Охлаждением п, смотря по обстоятельствам, разбавлением,простым эфиром, осаждают дигидрохлорид 1-(и-(2-ампноэтил) фенилсульфопил) - 2-имино-3-пропилимидазолидина с т. пл. 255 — 256 С. Пример 5. а). 39,8 г дигидрохлорида 1-(n- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3- изобутилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метилснхлорида. К вы341234 сушенному сульфатом натрия раствору метилепхлорида прибавляют 8,5 г н-пропилизоцианата и перемешивают 1 час. После этого сгущают реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1- (и-(2- (3-я-пропилуреидо) этил)фенилсульфонил) - 2-имино-3-изобутилимидазолидич с т. пл. 154 — 156 С. б) . Исходный материал — 1-(и- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3 - изобутилимидазолидин дигидрохлоридмоногидрат — готовят двумя способами. I. 36,65 г 1-(n- (2-ацетаминоэтил) фснилсульфонил) - 2-имино-3 - изобутилимидазолидина растворяют в 370 ял 2 н. соляной кислоты и кипятят раствор б «ас с обратным холодильником. Затем выпаривают раствор в вакууме досуха и растворяют полученное масло в спирте. На холоду выкристаллизовывается 1-(п-(2аминоэтил) бензолсульфонил) - 2-имино-3-изобутилимидазолидин дигидрохлорид — моногидрат с т. пл. 151 — 152 С. II. Смесь 100 мл окиси сернистого метила, 11,2 г распыленной гидроокиси калия, 23,65 г гидрохлорида и-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида:и 20,5 г N- (2-бромэтил) -N-изобутилцианамида нагревают 1 час при 110 С. После остывания выливают ее в воду. Доводят,полученный мутный раствор концентрированным натровым щелоком до щелочной реакции, насыщают его хлоридом натрия и экстрагируют его три раза метиленхлоридом, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают их. Полученное масло (свободное основание) растворяют в спирте и доводят его насыщенной спиртовой соляной кислотой до кислой реакции. Охлаждением и, смотря .по обстоятельствам, разбавлением простым эфиром осаждают 1(n - (2-аминоэтил) фенилсульфонил)-2-имино-3изобутилимидазолидин дигидрохлорид — моногидрат с т. пл. 151 — 152 С. П рим ер 6. Из 39,8 г дигидрохлорида 1(n-(2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3изобутилимидазолидина и 12,5 г циклогексилизоцианата получают аналогично примеру 4 1-{и-(2 -(3-циклогексилуреидо)этил)фенилсульфонил} — 2-имино-3-изобутилимидазолидин с т. пл. 171 — 172,5 С (из сложного эфира уксусной кислоты). Пример 7. а). 41 г дигидрохлорида 1-(n- (2-аминоэтил)фенилсульфонил) - 2-имино-3 - циклопентилимидазолидина растворяют в 100 лл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 5,7 г метилизоцианата и перемешивают 1 час. После этого сгущают реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-(n-(2 - (3 — метилуреидо) этил)фенилсульфо5 8 нил) - 2-имино-3-циклопентилимидазолидин с т. пл. 129 — 130 С. Пример 8. Из 41 г дигидрохлорида 1-fn(2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2 — имино-3циклопентилимидазолидина и 9,9 г к-бутилизоцианата получают по примеру 7 1-(а-(2-(3и-бутилуреидо) этил)фенилсульфонил) - 2-имино-3-циклопентилимичазолидин с т. пл. 134— 136 С (из сложного эфира уксусной кислоты). Пример 9. а) . 42,4 г дигидрохлорида 1-(и- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) — 2-имино - 3-циклогексилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 9,9 г и-бутилизоцианата и перемешивают 1 час. После этого сгущают реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1- (n-(2- (3-н-бутилуреидо) этил)фенилсульфонил) — 2-:имино-3 - циклогексилимидазолидин с т, пл. 161,5 — 162 С. Пример 10. Из 43,4 г дигидрохлорида 1(п- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3циклогексилимидазолидина получают аналогично примеру 9: с 11,5 г и-бутилизотиоцианата — 1-(n-(2-(3н-бутил-2-тиоуреидо) этил)фенилсульфонил)- 2имино-3-циклогексилимидазолидин с т. пл. 186 — 187 С (из сложного эфира уксусной кислоты); с 11,9 г фенилизоцианата — 1-(n-(2-(3-фенил2-тиоуреидо)этил)фенилсульфонил) - 2-имино3-циклогексилимидазолидин с т. пл. 210,5— 212 С (из сложного эфира уксусной кислоты); с 13,5 г фенилизотиоцианата — 1- (и-(2- (3фенил-2-тиоуреидо) этил)фенилсульфонил) - 2ихгино-3-циклогексилимидазолидин с т. пл. 188 — 189 С (из сложного эфира уксусной кислоты). Пример 11. 43,8 г дигидрохлорида 1-(и(2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино - 3(4-метилциклогексил) имидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 8,5 г н-пропилизоцианата и перемешивают 1 час. После этого концентрируют реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-(n-(2-(3-ипропилуреидо) этил)фенилсульфонил)-2 -:имино- (4-метилциклогексил) имидазолидин, содержащий /4 моль воды, с т. пл. 162,5 — 163 С. Пример !2. Из 49,8 г дигидрохлорида 1-(п- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино3 - (4-метилциклогексил) имидазолидина гото вят аналогично примеру 11: с 11,5 г и-бутилизотиоцианата — 1-(п-(2(3-н-бутил - 2 - тиоуреидо)этил)фенилсульфо341234 9 нил) - 2-имино-3 - (4-метилциклогексил) имидазолидин с т. пл. 170 — 171 С (из сложного эфира уксусной кислоты); с 12,5 г циклогексилизоцианата — 1-(а-(2-{3циклогексилуреидо) этил)фенилсульфонил) 2имино-3- (4-метилциклогексил) имидазолидин с т. пл. 179 — 182 С (из сложного эфира уксус.ной кислоты); с 11,9 г фенилизоцианата — 1-(n-(2- (3-фенилуреидо) этил)фенилсульфонил) - 2-имино-3(4-метилциклогексил) имидозилидин с т. пл. 213 — 214 С (из сложного эфира уксусной кислоты); с 13,5 г фенилизотиоцианата — 1-(n-(2-(3-фенил-2 - тиоуреидо)этил)фенилсульфонил) - 2имино-3-(4-метилциклогексил) имидазолидин с т. пл. 181,5 — 182,5 С (из сложного эфира уксусной кислоты); Пример 13. Аналогично примеру 11 получают: из 42,3 г дигидрохлорида 1-(а- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3 - циклогексилимидазолид ина и 7,7 г этилизотиоцианата — 1-(n-(2- (3-этил-2 - тиоуреидо) этил)фенилсульфонил) - 2-имино-3-циклогексил имидазолидин с т. пл. 140 С; из 42,3 г дигидрохлорида 1-(а- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино - 3-циклогексилимидазолидина и 7,3 е метилизотиоцианата — 1-(n-(2 - (3-метил-2-тиоуреидо) этил)фенилсульфонил) - 2-имино-3- циклогексилимидазолидин с т. пл. 187 — 188 С; из 40,9 г дигидрохлор ида 1-(n- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3 - циклопентилимидазолидина и 7,7г этилизотиоцианата— 1-(а-(2-(3 - этил-2-тиоуреидо)этил)фенилсульфонил)-2-имино-3-циклопент илимидазолидин с т. пл. 178 С; из 40,9 г дигидрохлорида 1-(а- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3 - циклопентилимидазолидина и 7,3 г метилизотиоцианата — 1- (а-(2 - (3-метил-2-тиоуреидо) этил)фенилсульфонил - 2-имино-3-циклопентилимидазолидин с т. пл. 179 С; из 39,7г дигидрохлорида 1-(n- (2-аминоэтил)фенилсульфонил) - 2-имино-3-н-бутилимидазолидина m 13,7 г циклопентилизотиоцианата— 1-(а-(2-(3-циклопентил - 2-тиоуреидо)этил)фен илсульфонил) - 2-имино-3-н-бутилимидазолидин с т. пл. 206 — 207 С; из 35,5 г дигидрохлорида 1-(а- (2-аминоэтил) фен илсульфонил) - 2-имино-3-метилимидазолидина и 11,5 г и-бутилизотиоцианата— 1-(n-(2 - (3-н-бутил-2 - тиоуреидо) этил)фенилсульфонил - 2-имино-3-метилимидазолидин с т. пл. 174,5 — 176 С; из 38,1 г дигидрохлорида 1-(а- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3-аллилимидазолидина и 11,5 г н-бутилизотиоцианата— 1-(а-(2 — (3-н-бутил-2 - тиоуреидо)этил)фенилсульфонил) -2-имино-3-аллилимидазолидин; из 42,5 г д игидрохлорида 1-(п- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3- (1,2-диметилбутил)имидазолиди :а и 8,7 г этилизотиоцианата — 1-(а-(2-(3-этил - 2-тиоуреидо)этил) 5 65 фепилсульфонил) - 2-имино-3- (1,2-диметилбутил) импдазолидин с т. пл. 122,5 — 124 С; из 40,9 г дигидрохлорида 1-(а- (2-аминоэтил) фснилсульфон ил) — 2-имино-3 - цпклопенTëëèìèäàçoëèäèíà и 10,1 г н-пропилизотиоцианата — 1-(n-(2 - (3-пропил-2-тиоуреидо)этол)фенилсульфонил) - 2-имино-3 - циклопентилимидазолидин с т. пл. 184,5 — 185 С; из 40,9 г дигидрохлорида 1-(а- (2-амино этил) фенилсульфонил) - 2-имино-3 - циклопентилимидазолидина и 10,1 г изопропилизотиоцианата — 1-(n-(2 — (3-изопропил-2-тиоуреидо)этил)фенилсульфонил) - 2-имино-3 - циклопент илимидазолин с т. пл. 196 — 197 С; из 40,9 г дигидрохлорида 1-(n- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3-циклопентилимидазол идина и 11,5 г н-бутилизотиоцианата — 1-(а-(2- (3-н-бутил-2-тиоуреидо) этил)фенилсульфонил) — 2-имино-3 - циклопентилимидазолидин с т. пл. 179 — 180 С; из 40,9 г дигидрохлорида 1-(а- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имено-3 - циклопентилимидазолидина и 11,5 г втор-бутил-изотиоцианата — 1-{а-(2 - (3-втор-бутил-2-тиоуреидо) этил)фенилсульфонил) - 2-имино-3 - циклопентилимидазолидин с т. пл. 191 †1 С; из 40,9 г дигидрохлорида 1-(а-(2-аминоэтил) фенилсульфонил)-2-имино - 3 - циклопентилимидазолидина и 11,5 г трет-бутилизотиоцианата — 1-(а-(2-(3-трет-бутил - 2-тиоуреидоэтил)фенилсульфонил) — 2-имино-3-циклопентилимидазолидин с т. пл. 190 †1 С (с разл.); из 40,9 г дигидрохлорида 1-(а- (2-ами оэтил)фенилсульфонил) - 2-имино -3-циклопептилимидазолидина и 12,9 г изопентилизотиоцианата — 1-(n-(2-(3-пзопентил — 2-тиоуреидо)этил) — фен илсульфонилт -2-имино-3-циклогексплпмидазолидин с т. пл. 174 †1 С; из 42,3 г дигидро. .локхида 1-(а-(2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3- циклогексилимпдазолидина и 10,1 г изопропилизотиоцианата — 1-(n-(2-(3-изопропил-2 - тиоуреидо)этилфенилсульфонил) - 2-имино-3 - циклогексилимидазолидин с т. пл. 186 — 187 С; из 42,3 г дигидрохлорпда 1-(n- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино - 3-циклогексилимидазолидина и 9,9 г циклопропилизотиоцианата — 1- (а-(2- (3-циклопропил-2 - тиоуреидо) этилфенилсульфонил) - 2 — и мино - 3 - циклогексилимидазолидин с т. пл. 116,5 — 118 С; из 42,3 г дигидрохлорида 1-(а- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино - 3-циклогексилимидгзолидина и 11,5 г втор-бутилизотиоциан ата — 1- (а-(2- (3-втор-бутил-2-тиоуреидо)этил)фенилсульфонил) - 2-имино-3 - циклогексилимидазолидин с т. пл. 186 †1 С; из 42,3 г дигидрохлорида 1-(а-(2-аминоэтил) фенилсульфонил) — 2-имино-3 - циклогексилимидазолидина и 11,5 г трет-бутилпзотиоцианата — 1-(а-(2-(3-трет-бутил-2-тиоуре; до)этил)фенилсульфонил) - 2-имино-3 - циклогек. силимидазолидин с т. пл. 201 †2 С; из 42,3 г дигидрохлор ида 1-(а- (2-аминоэтпл)фенилсульфонил) - 2-имино-3-циклогексилимидазолидина и 12,9 г изопснтилизотиоцианата— 341234 60 б5 1-(n-(2- (3-изопентил - 2-тиоуреидо) этил)фен илсульфонил) - 2-имино-3 - циклогексилимидазолидин; из 42,3 г дигидрохлорида 1-(n- (2-аминоэтил)фенилсульфонил) - 2-имино-3-циклогексилимпдазолидина и 14,3 г и-гексилизотиоцианата— 1- (и-2 (3-и-гексил - 2 — тиоуреидо) этил)фенилсульфонил (- 2-имино-3 - циклогексилимидазолидин с т. пл. 172,5 — 173 С; из 42,1 г дигидрохлорида 1-(n- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино - 3-циклогексен-3-илимидазолидина и 11,5 г и-бутилизотиоцианата — 1- (и-(2- (3-и-бутил — 2 - тиоуреидо)этил)фенилсульфонил) - 2-имино-3 - циклогексен-3-илимидазолидин с т. пл. 149 — 151 С; из 43,7 г дигидрохлорида 1-(а- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3 - циклогексилимидазолидина и 8,7 г этилизотиоцианата — 1-(и-(2-(3-этил-2 - тиоуреидо) пропил)фенилсульфонил) - 2-имино-3-циклогексилимидазолидин с т. пл. 162 — 163 С. Пример 14. а). 41,1 г дигидрохлорида 1-(и- (2-аминоэтил) фенилсульфо нил) - 2-имино-3-и- бутил-4метилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенпсму над сульфатом натрия раствору метилечхлорида прибавляют 8,5 г и-пропилизоцианата и раствор перемешивают 1 час. После этого концентрируют реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-(n-(2-(3и — пропилуреидо) этил)фенилсульфонил) — 2имино-3-и-бутил-4-метилимидазолидин с т. пл. 109 — 112 С. б). Исходный материал — дигидрохлорид 1 — (n- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) — 2-имино-3-бутил-4 — метилимидазолидина — готовят следующим образом. 38 г 1-(а- (2 - ацетаминоэтил) фенилсульфонил)-2 - имино-3-бутил-4-метилимидазолидина растворяют в 370 мл 2 н. соляной кислоты и кипятят раствор 6 час. После этого его выпаривают в ваккуме досуха и растворяют полученное масло в спирте. На холоду выкристаллизовывается дигидрохлорид 1-(и- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3-бутил-4-метилимидазолидина с т. пл. 240 С (с разл). Пример 15. Из 41,1 г дигидрохлорида 1(n- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3н-бутил-4-метилимидазолидина и 12,5 г .циклогексилизоцианата получают по примеру 14 1-(n-(2 - (3 - циклогексилуреидо)этил)фенилсульфонил) — 2-имино-3-и-бутил-4-метилимидазолидин с ч. пл, 137 — 138 С (из сложного эфира уксусной кислоты). Пример 16. а). 41,1 г дигидрохлорида 1-(n- (2-ами о тил) фенилсульфонил) - 2-имино-3-и-бутил-5метилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н, натрового щелока. Экстрагируют 45 его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида, к высушенному над сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 11,3 г изоамилизоцианата и перемешивают 1 час. После этого концентрируют реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-(n-(2-(3-изоамилуреидо) этил)фенилсульфонил) - 2-имино3-и-бутил-5-метилимидазолидин с т. пл. 117— 118 С. б) . Исходный материал — дигидрохлорид 1-(n- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино3-бутил-5-метилимидазолидина — готовят аналогично примеру 14,б из 38 г дигидрохлорида 1-(n - (2-ацетаминоэтил) фенилсульфонил) - 2имино-3-бутил-5-метилимидазолидина. Его т. пл. 255 — 257 С. Пример 17. 39,7 г дигидрохлорида 1-(и-(2аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино - 3-ипропил-5-метилимидазолидина растворяют в 100 мл воды .и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному над сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 11 1 г циклопентилизоцианата и перемешивают 1 час. После этого концентрируют реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-(и-(2-(3циклопентилуреидо) этил)фенилсульфонил) - 2имино-3-и-пропил-5-метилимидазолидин с т. пл. 137 — 138 С. Исходный материал — дигидрохлорид 1-(и(2-аминоэтил) бензолсульфонил) - 2-имино - 3пропил-5-метилимидазолидина — получают следующим образом. 36,6 г 1-(и- (2-ацетаминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3-пропил-5-метилимидазолидина растворяют в 370 мл 2 н. соляной кислоты и кипятят раствор 6 час с обратным холодильником. После этого выпаривают раствор в вакууме досуха и растворяют полученное масло в спирте. На холоду выкристаллизовывается дигидрохлорид 1-(и- (2-аминоэтил) бензолсульфонил) - 2-имино-3-пропил-5-метилимидазолидина с т, пл. 241 — 242 С. Пример 18. 39,8 г дигидрохлорида 1-(и(2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3-ипропил-5-метилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному над сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 12,5 г циклогексилизоциапата и перемешивают 1 час, После этого сгущают реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-(а-(2- (3-циклогексилуреидо)этил)фенилсульфонил) - 2 - имино-3-ипропил-5-метилимидазслиди. с т. пл. 99,5— 100,5 С. 341234 13 Исходный материал — дигидрохлорид 1-(n(2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3-ипропил-5-метилимидазолидина — готовят аналогично примеру 17. Пример 19. а). 39,8 г дигидрохлорида 1-(и- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино - 3-и-бутилнмидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстр агируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида, К высушенному над сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 14 г 4-циклогекс3-енилизотиоцианата и перемешивают 1 час. После этого сгущают реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1- (n-(2- (3-циклогекс-3-енил2-тиоуреидо) этил)фенилсульфонил) - 2-имино3-и-бутилимидазолидин с т. пл. 182 — 183 С. б). Исходный материал — дигидрохлорид 1-(и-(2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино3-и-бутилимидазолидина — готовят по примеру 1,б. П р.и м е р 20. 39,8 г дигидрохлорида 1-(п-(2аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3-изобутилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному над сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 9,9 г и-бутилизоцианата и перемешивают 1 час. После этого концентрируют реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-(n-(2-(3-ибутилуреидо) этил)фенилсульфонил} - 2 - ими»о-3 - изобутилимидазолидин с т. пл. 144— 144,5 С. П р и ме р 21. 41 г дигидрохлорида 1-(и-(2аминоэтилфенилсульфонил) - 2-имино-3 - циклопентилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью l50 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируюг его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида, К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида .прибавляют 14,1 г циклогексилизотиоцианата и перемешивают 1 час. После этого сгущают реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-(n-(2- (3-циклотексил - 2 - тиоуреидо) этил)фенилсульфонил)2-имино-3-циклопентилимидазолидин с т. пл. 215 — 216 С. Пример 22. 42,4 г дигидрохлорида 1-(и-(2аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино - 3-циклогексилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 12,7 г циклопентилизотиоцианата и перемешивают 14 1 час. После этого концентрируют реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. 1-(n-2-(3-Циклопентил-2тиоуреидо) этил)фенилсульфонил) - 2-имино-3циклогексилимидазолидин плавится при температуре 206 — 207 С. Пример 23. Из 42,4 г дигидрохлорида 1-(n-(2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино3-циклогексилимидазолидина .получают аналогично примеру 22: с 14 г циклогекс-3-енилизотиоцианата — 1(а-(2-(3-циклогекс-3 - енил-2-тиоуреидо)этил)фенилсульфонил} - 2-имино-3-циклогексилимидазолидин с т. пл. 208,5 — 209,5 С (из сложного эфира уксусной кислоты); с 14 г циклогексилизотиоцианата — 1-(и-(2(3-циклогексил-2 - тиоуреидо)этил)фенилсульфонил} - 2-имино-3-циклогексилимидазолидин с т. пл. 214 — 215 С (из сложного эфира уксусной кислоты). Пример 24. 39,8 г дигидрохлорида 1-(и(2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3-ибутилимидазолидияа растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 20 г триэтиламина. После этого вводят в него IIO каплям раствор 23,2 г хлорангидрида дифенилкарбаминовой кислоты в 100 мл метиленхлорида при комнатной температуре и перемешивают дальнейшие 4 час при комнатной температуре. Затем промывают его два раза по 30 мл водой и экстрагируют водные фазы два раза по 100 мл метиленхлоридом. После сушки сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания получают из соединенных фаз метиленхлорида 1-(n-(2- (3-дифенилуреидо) этил)фенилсульфонил) - 2-имино-3-и-бутилимидазолидин, который плавится при 96,5 — 98 С после перекристаллизации из сложного эфира уксусной кислоты. П р и мер 25. 39,8 г дигидрохлорида 1-(n(2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3-ибутилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 20 г триэтиламина, после чего вводят в него по каплям раствор 14,8 г пиперидинокарбонилхлорида в 100 мл метиленхлорида при комнатной температуре и перемешивают 4 час. После этого промывают его два раза по ЗОмл водой и экстрагируют водные фазы два раза по 100 мл метиленхлоридом. После сушки сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания получают из соединенных фаз метиленхлорида 1-(n-(2- (3-пиперидинокарбамидо) этил)фенилсульфонил) - 2-пмино-3-и-бутилимидазолидин, который плавится при температуре 341234 35 45 179,5 — 180,5 С после перекристаллизации из сложного эфира уксусной кислоты, Пример 26. 39,8 г дигидрохлорида 1-(и(2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2 - имино-3изобутилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 20 г триэтиламина. После этого вводят в него по каплям раствор 9,8 г хлорангидрида диметилкарбаминовой кислоты в 100 мл метиленхлорида при комнатной температуре и перемешивают. После этого промывают его два раза по 30 мл водой и экстрагируют водные фазы два раза по 100 мл метиленхлоридом. После сушки сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания объединенных фаз метиленхлорида получают 1- (п-(2- (3-диметилуреидо) этил)фенилсульфонил) — 2-имино-3 - изобутилимидазолидин, который плавится при 132 †1 С после перекристаллизации из сложного эфира уксусной кислоты. П р им е р 27. Аналогично примеру 28 получают: из 39,6 г дигидрохлорида 1-(n- (2-аминоэа ил) фенилсульфонил) - 2-имино - 3-и-бутилимидазолидина и 15 г морфолинокарбонилхлорида — 1- (n -(2-(3 - морфолинокарбамидо)— этил)фенилсульфонил) - 2-имино-3-и - бутил имидазолидин с т. пл. 176 — 177 С; из 42,5 г дигидрохлорида 1-(и- (2-аминоэтил) фенилсульфонил) - 2-имино-3 - циклогексилимидазолидина и 13,9 г N-и-бутил-N-метиламинокарбонилхлорида — 1-(а-(2- (3-и - бутил3-метилуреидо) этилфенилсульфонил - 2-имино3-циклогексилимидазолидин с т. пл. 134— 136 С; из 39,6 г дигидрохлорида 1-(и- (2-а ми ноэтил)фенилсульфонил) - 2-имино-3-и-бутилимидазолидина и 13,9 г N-и-бутил-N-метиламинокарбонилхлорида — 1-(n-(2-(3-и - бутил-3 - метилуреидоэтил)фенилсульфонил) 2 - имино - 3-ибутилимидазолидин с т. пл. 136 — 137 С. П р и ме р 28. 41 г дигидрохлорида 1-(n-(2аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино-3-циклопентилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метилечхлорида постепенно прибавляют при комнатной температуре раствор 23,2 г хлорангидрида дифенилкарбаминовой кислоты в 100 мл метиленхлорида и раствор перемешивают 4 час. После этого промывают его два раза по 30 мл водой и экстрагируют водную фазу два раза по 100 мл метиленхлоридом. После сушки сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания соединенных фаз метиленхлорида получают гидрохлорид 1-{и-(2- (3дифенилуреидоэтил)фенилсульфонил) - 2-имино-3-циклопентилимидазолидина, который пла5 30 вится при 209 — 210 С после перекристаллизации из сложного эфира уксусной кислоты. Пример 29. 39,7 г дигидрохлорида 1-(n- (2аминоэтил)фенилсульфонил) - 2-имино - 3-ибутилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфату натрия раствору метиленхлорида прибавляют 20 г триэтиламина. После этого в него вводят по каплям при комнатной температуре раствор 15 г 1-морфолинилкарбонилхлорида в 100 мл метиленхлорида и все это перемешивают 4 час, затем, промывают два раза по 30 мл водой и экстрагируют водные фазы два раза по 100мл метиленхлоридом. После сушки сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания получают из обьединенных фаз метиленхлорида 1-(и-(2(1 - морфолинилкарбонамидо) этил)фенилсульфонил) - 2-имино-З-и-бутилимидазолидин, который плавится при 176 — 177 С после перекристаллизации из сложного эфира уксусной кислоты. Пример 30. 5 г 1-(n-(2-(3-этил-2-тиоуреидо) этил)фенилсульфон ил) — 2-имино-3-циклопентилимидазолидина с т. пл. 178 С растворяют при умеренном нагревании в 100 мл 2 н. соляной кислоты. После охлаждения ледяной годой выделяется гидрохлорид 1-(n-(2-(3-этил2-тиоуреидо) этил)фенилсульфонил) - 2-имино3-циклопентилимидазолидина с т. пл. 166— 168 С. Предмет изобретения 1. Способ получения производных п-аминоалкилбензолсульфонамида общей формулы I: Х Вг Вз 1 с N с Н2т 902 М N-R, R, I Н где К вЂ” прямой или разветвленный алкил с 1 — 6 атомами углерода, аллил, циклоалкил или циклоалкенил, содержащий по 5 — 8 атомов углерода; R> — атом водорода, метил или этилгруппа; R — разветвленный или прямой алкил с 1— 6 атомами углерода, фенил, алкенил с 3 — 5 атомами углерода, циклоалкил или циклоалкенил, содержащий не больше 8 атомов углерода; К» — атом водорода, фенил или алкил с 1— 6 атомами углерода; R и R» вместе — цегь полиметилена с 4 — 7 атомами углерода, которая может быть прервана атомом кислорода; Х вЂ” атом кислорода или серы; гп — 2 или 3, 341234 18 Х 3 1 N — С вЂ” 0H, R l г Н2У-С Н,к4 >-Баг-N N-Е, NH Rs — И=С=Х, II1 Составитель Г. Коннова Текред Л. Богданова 1(орректор О. Тюрина Редактор Л. Ильина Заказ 20IG/15 Изд. М. 848 Тираж 448 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Я(-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова. 2 или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II: где Ri, R и m имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы III: где R3 и Х имеют приведенные выше значения, либо с реакционноспособным производным карбаминовой или тиоакарбаминовой кислоты общей формулы IV: где R3, R» и Х имеют приведенные выше значения, с последующим выделением целевого про10 дукта в свободном состоянии или в виде солей обычными приемами. 2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в инертном органическом растворителе. 15 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие между соединением общей формулы IV и соединением общей формулы II проводят в присутствии связывающего кислоту средства.
