Патент ссср 405204

 

(и) 405204

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 13.03.69 (21) 1311611/1443580/

/23-4 (32) Приоритет 14.03.68 (31) 3881/68 (33) Швейцария

Опубликовано 22.10.73. Бюллетень № 44

Гасударственный камнтет

Савета Мнннстрав СССР на двлам наааретвннй н аткрытнй (53) УДК 547.781.3 (088.8) Дата опубликования описания 25.10.74 (72) Автор

Иностранец

Генри Дитрих (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба — Гейги АГ» (Швейцария) изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

СУЛЬФОНИЛАМИДА

R2 — метил или этилгруппа, а также их солей.

Способ заключается в том, что производное сульфоновой кислоты общей формулы II

5 -С -so,í д1

10 где Х вЂ” остаток переводимый путем гидроли I за, восстановления или восстановительного расщепления в аминогруппу, подвергают взаимодействию с производным имидазолина общей формулы III

B«й

HC — СН! ж-в у 3 ян, 20 где R> и R> — имеют приведенные выше значения;

25 продукт реакции в целях перевода группы

Х в свободную аминогруппу подвергают гидролизу или восстановлению; целевой продукт выделяют обычными приемами в свободном состоянии или в виде солей.

Изобретение относится к способу получения новых производных сульфониламида, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известно взаимодействие 2-замещенных 4,5дигидроимидазолов с бензолсульфохлоридом в щелочном растворе, которое приводит к расщеплению имидазолинового кольца с образованием 1,2-дибензолсульфамидоэтанов.

Предложен новый способ получения производных сульфониламида общей формулы I взаимодействием 2-замещенных 4,5-дигидроимидазолов с производными сульфоновой кислоты с сохранением имидазолинового кольца Н R

Г-- —, НС CH

Н2Х" БО,-N МВ

С

Il

NH где R> — алкил или алкенил с числом углеродных атомов 1 — 5, циклоалкил или циклоалкенил с числом углеродных атомов не больше 7; (51) N. Кл. С 070 49/34

С 07с 143/80

405204

В соединениях общей структурной формулы

1 1 ;1 может быть в качестве низших алкильных групп, например метиловой, этиловой, пропиловой, изопропиловой, бутиловой, вторбутиловой, трет-оутиловой, изобутиловой, пенTHJIoBG}1, изопепти IDBGH, 2,2-диметилпропиловой 1-метилбутиловой, l-этилпропиловой, 1,2диметилпропиловой группой и в качестве алкениловой группы, например аллиловой, 1-, 2- или З-оутен-1-иловой, 2метилпропениловой, металлиловой, или 3или 4-пентен-1-иловой группой. Далее RI может быть, например, в качестве циклоалки;ioaoEI группы, циклопропиловой>

IIpoIIHJIiIiPIиловой, 2-циклопропилэтиловой, 3циклопропилпропиловой, циклобутиловой, циклобутилметиловой, 2-циклобутилэтиловои, 3циклобутилпропиловой, циклопентиловой, 1метилциклопентиловой, 2-метилциклопентиловой, З-метилциклопентиловой, 1-этилциклопентиловой, 2-этилциклопентиловой, 3-этилциклопентиловой, циклопентилметиловой, 2-метилциклопентилметиловой, 3-метилциклопентилметиловой, циклогексиловой, 1-метилциклогексиловой, 2-метилциклогексиловой, 3-метилциклогексиловой, 4-метилциклогексиловой, циклогексилметиловой или циклогептиловой группой и в качестве циклоалкиленовой группы может быть 2-циклопентен-1-иловой, 2-метил2-циклопентен-1-иловой, 3-метил-2-циклопентен-1-иловой, 2-этил-2-циклопентен-1-иловой, З-этил-2-циклопентен-1-иловой, 3-циклопентен1-иловой, 2-метил-3-циклопентен-1-иловой, 3метил-3-циклопентен-1-иловой, 2-этил-3-циклопентен-1-иловой, 3-этил-3-циклопентен-1-иловой, 2-циклогексен-1-иловой, 1-метил-2-циклогексен-1-иловой, 2-метил-2-циклогексен-1-иловой, 3-метил-2-циклогексен-1-иловой, 4-метил2 циклогексен-1-иловой, 3-циклогексен-1-иловой, 1-метил-3-циклогексен-1-иловой, 2-метилЗ-циклогексен-1-иловой, 3-метил-3-циклогексен-1-иловой, 4-метил-3-циклогексен-1-иловой, 2- или З-циклопентен-1-илметиловой, 2-, 3- ил»

4-циклогексен-1-илметиловой, 2-циклогептен-1иловой, 3-циклогептен-1-иловой или 4-циклогептен-1-иловой группой.

Реакцию проводят преимущественно в присутствии смешивающегося или несмешивающегося с водой инертного органического растворителя в присутствии воды или без нее.

Такими растворителями являются, например, углеводороды, как бензол, толуол или ксилол, эфиры, например простой эфир, диоксан или тетрагидрофурап, хлорированные углеводороды, метиленхлорид, и низшие кетоны, как ацеToEI или метилэтилкетон. Целесообразно добавлять в реакционную смесь или раствор связывающее кислоты вещество. Такими являются, например, неорганические основания или соли, можно использовать также органические основания, например пиридин, триметил- или триэтиламино-N,N-диизопропилэтиламин или коллидин, которые могут быть использованы в избытке также и в качестве растворителей.

4

Переводимыми путем гидролиза в свободную аминогруппу остатками X — являются, например, ациламиновые остатки, например ацетамидогруппа, низшие алкоксикарбониламиновые остатки, например этоксикарбониламиновая группа, арилоксикарбониламиновые остатки, как феноксикарбониламиновый остаток, или арилметоксикарбониламиновые остатки, как бензилоксикарбониламиновый остаток, или остатки соответствующих производных тиоуглекислоты.

Примером переводимого путем восстановления в аминогруппу остатка л является нитрогруппа, а примерами остатков, переводимых в аминогруппу путем восстановительного расщепления, являются фенилазо- или и-диметиламинофенилазогруппы. Восстановление этих остатков проводится каталитически, например при помощи водорода в присутствии никеля

Генея, палладиевого или платинового угля, в инертном растворителе, например этаноле.

Имеются еще и другие общеизвестные способы восстановления, например восстановление нитрогрупп или восстановительное расщепление азогрупп железом в уксусной или соляной кислотах.

Полученные по способу согласно изобретению соединения общей структурной формулы 1 переводятся затем по желанию в их соли при помощи неорганических и органических кислот. Получают эти соли, например, введением в реакцию соединений общей структурной формулы 1 с эквивалентным количеством кислоты в подходящем водноорганическом или органическом растворителе, например метаноле, этаноле, диэтиловом простом эфире, хлороформе или метиленхлориде.

Пример 1.

A. В раствор 13,2 г бромциана в 220 мл простого эфира добавляют 31 г сырого N трет-бутил - 1,2 - пропандиаминдигидробромида. К полученной смеси добавляют по частям в течение 5 мин раствор 11,4 г карбоната натрия в 88 мл воды. Полученную взвесь перемешивают в течение 15 час при комнатной температуре и оставляют стоять два дня. Отделяют водный слой, содержащий 1-трет-бутил-2-амино-4-метил-2-имидазолин, от эфирного раствора и разбавляют водную фазу водой для растворения выпавшего натрийбромида.

В водный раствор добавляют 23,8 г N-ацетилсульфанилилхлорида в 220 мл ацетона и затем раствор 8,8 г гидроокиси натрия в 44 мл воды. Смесь кипятят в течение 30 мин с обратным холодильником, охлаждают, отфильтровывают выпавший сырой продукт и перекристаллизовывают из смеси хлороформ — этанол. Получают 4 - (2-имино-3-трет-бутил-5-метилимидазолин-1-илсульфонил) -ацетанилид с т. пл. 238 — 240 С.

Б. 35,2 г полученного по пункту А ацетанилида растворяют в 180 мл 8 н. этаноловой соляной кислоты; раствор оставляют стоять в течение двух дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и оста405204

15

З5

65 ток растворяют в воде. Раствор отфильтровывают и доводят едким натром до щелочной реакции. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси ацетон — метанол; получают 1сульфанилил-2-имино-3-трет-бутил - 5 - метилимидазолидин с т. пл. 145 — 146 С.

Исходный продукт пункта А можно получить следующим образом.

В. 16,35 r N-трет-бутил-2-хлорпропионамида и 25,0 r бензиламина нагревают в течение

3,5 час до 150 — 170 С. Из первоначально гомогенного раствора выпадают кристаллы. Реакционную смесь охлаждают и добавляют

150 мл 2 н. едкого натра и хлороформ. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток перегоняют. После головного отгона бензиламина получают N-трет-бутил-2-бензиламинопропионамид с т. кип. 123 — 125 С (0,03 мм рт. ст.).

Гидрохлорид плавится при 158 †1 С.

Г. Во взвесь 9,0 г литийалюминийгидрида в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана в течение 15 мин добавляют по каплям раствор

23,4 г полученного по пункту A амида в 80 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем взвесь кипятят в течение 38 час с обратным холодильником, Реакционную смесь охлаждают, ра зрушают избыточный литийалюминийгидрид при охлаждении этилацетатом, затем водой и метанолом и выпаривают взвесь. Серый остаток дважды экстрагируют в течение 30 мин кипящим хлороформом и отфильтровывают.

Соединенные хлороформные растворы высушивают над сульфатом натрия и выпаривают.

Оставшееся масло перегоняют. N òðåò-бутилЬР-бензил-1,2-пропандиамин дистилирует при

72 — 86 С (0,005 мм рт. ст.).

Д. К 22,0 г полученного по пункту Г амина в 440 мл дестиллированного этанола добавляются 34,0 г 48О/О-ного чистого бромистого водорода и 8,8 г 5 /о-ного палладийного угля, затем гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении. После поглощения

95 /о вычисленного водорода добавляют еще

8,8 г 5 /О-чого палладийного угля и продолжают гидрировать. После 17 час реакционная смесь поглощает 98 /О водорода.

Катализатор отфильтровывают, последовательно промывают этанолом и выпаривают фильтрат. Остаток Х-трет-бутил-1,2-пропандиаминдигидробромид, используют в качестве сырого продукта.

Пример 2.

А. Аналогично примеру 1 А и Б получают следующий конечный продукт.

Из N -бутил-1,2-пропандиамина и бромциана 1-бутил-2-амино-4-метил-2-имидазолидингидробромида (сырой продукт), который с Nацетилсульфанилилхлоридом дает 4 - (2-имино3-бутил-5-метилимидазолидин - 1 - илсульфонил)-ацетанилид с т. пл. 243 — 244 С, гидролизом получают 1-сульфанилил-2-имино-3-бутил-5-метилимидазолидин с т. пл. 125—

126 С. б

Исходный продукт получают следующим образом.

Б. В раствор 16,1 г бутиламина в 50 мл хлороформа добавляют по каплям в течение

30 мин при достаточном охлаждении льдом

12,7 r 2-хлорпропионилхлорида в 20 мл хлороформа. Полученный раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение

15 час, затем многократно промывают anдой и отделяют органическую фазу. Последнюю высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остается сырой N-бутил-2-хлорпропионамид.

В. Аналогично примеру 1 В и Д получают продукт, исходя из сырого aMma через межпродукты N-бутил-2-бензиламинопропионамид с т. кип. 151 — 154 С (0,005 мм рт. ст.) и N бу ил-N -бензил-1,2-пропандиамин с т. кип.

98 — 104"C (0,04 мм рт. ст.) И -бутил-1,2-пропандиамин.

Пример 3.

А. Аналогично примеру 1 А и Б получают следующий конечный продукт.

Из N -бутил-1,2-бутандиамина (сырой продукт) с бромцианом получают 1-бутил-2-амино-4-этил-2-имидазолиндигидробромид (сырой продукт), который дает с N-ацетилсульфанилилхлоридом 4 - (2-имино-3-бутил-5-этилимидазолидин-1-илсульфонил)-ацетанилид (сырье) с т. пл. 107 †1"С, который гидролизуется в 1-сульфанилил-2-имино-3-бутил-5-этилимидазолидин с т. пл. 161 — 163 С.

Исходное соединение пункта A получают следующим образом.

Б. Аналогично примерам 2, Б и 1, В и Д получают продукт, исходя из 2-хлорбутирилхлорида, через промежуточные продукты Nбутил-2-хлорбутирамид (сырье), N-бутил-2бензиламинобутирамид (сырье) и N -бутил-N бензил-1,2-бутандиамин (сырье) N -бутил-1,26ута иди а мин.

Пример 4.

А. 23,6 г (0,1 моль) 1-трет-бутил-2-амино-5метил-2-имидазолингидробромида растворяют в 100 мл воды, затем добавляют 21,8 г (0,1 моль) N-ацетилсульфанилхлорида в

200 мл ацетона. Затем в течение 10 мин добавляют по каплям раствор 10,0 г гидроокиси натрия в 40 мл воды и полученную взвесь кипятят в течение 45 мин с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают ацетон в вакууме. В остаток добавляют воду и выпавшее масло поглощают метиленхлоридом. Раствор высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток выкристаллизовывают из метанола. Получают

4 - (2-имино-3-трет-бутил-4 - метилимидазолиднн-1-ил)-ацетанилид с т. пл. 178 — 180 С.

Б, Полученный по пункту А продукт реакции гидролизуют аналогично примеру 1, Б в 1-сульфанил-2-имино-3-трет-бутил-4-метилимидазолидин с т. пл. 178 — 180 С (из изопропанола), 405204

Исходное соединение 1-трет-бутил-2-имино5-метил-2-имидазолидин можно получить следующим образом.

В. 12,7 г 2-хлорпропионилхлорида растворяют в 50 мл хлороформа. Полученный раствор прибавляют по каплям в течение 45 мин в раствор 22 г бензиламина в 70 мл хлороформа, перемешивают реакционную смесь

1 час при комнатной температуре и затем добавляют воду. Бензиламин растворяется.

Хлороформный раствор отделяют и промывают водой. Водную фазу промывают водой и экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформные растворы высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток выкристаллизовывают из метиленхлоридциклогексана; полученный N-бензил-2-хлор-2-пропионамид плавится при 74 — 76 С.

Г. 19,75 г полученного по пункту В амида растворяют в 20 г трет-бутиламина и полученный раствор нагревают в течение 3,5 час в автоклаве до 150 С. Затем реакционную смесь разбавляют простым эфиром и водой.

Органическую фазу отделяют и экстрагируют многократно 6 н. соляной кислотой. Водные фазы объединяют и при охлаждении доводят до щелочной реакции посредством концентрированного едкого натра. Выпавшее масло экстрагируют простым эфиром, эфирный раствор высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Оставшийся N-бензил-2-третбутиламинопропионамид перегоняют в высоком вакууме; т. кип. 119 — 120 С (0,01 мм рт. ст.) ..

Д. 23,4 r полученного по пункту Г амида растворяют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана. Раствор прибавляют по каплям в течение 30 мин с охлаждением в взвесь 9 г литийалюминийгидрида в 170 мл абсолютного тетрагидрофурана и кипятят взвесь в течение

39 час с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, затем добавляют 9 мл воды, 18 мл водного 15%-ного раствора гидроокиси натрия и 27 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме и перегоняют остаток в высоком вакууме. Полученный N -бензил-N -третбутил-1,2-пропандиамин кипит при 74 — 80 С/

/0,0,1 мм рт. ст.

Е. 22 г полученного по пункту Д диамина растворяют в 220 мл этанола. В раствор прибавляют 34 г чистой концентрированной бромистоводородной кислоты и 5 г 5% -ного палладийного угля. Смесь гидрируют с водородом при атмосферном давлении и комнатной температуре. Во время гидрирования добавляют дважды по 3 r палладийного угля. По окончании поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. В полученный, сырой маслянистый

Составитель

Техред

35

I4 н

Hl — Щ ! х-в у

ХН2

50 где R> и R — имеют приведенные выше зна55 чения, продукт реакции гидролизуют или восстанавливают в целях перевода группы Х в свободную аминогруппу, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоя60 нии или в виде соли обычными приемами.

Г. Коннова

Г. Васильева

Корректор А. Дзесова

Типография, пр. Сапунова, 2

Заказ 2045i9 Изд. Ко 1336

N -трет-бутил- 1,2 - пропандиамингидробромид добавляют 12,7 г бромциана в 150 мл простого эфира. В полученную взвесь в течение 15 мин добавляют по каплям раствор 11 г карбоната натрия в 50 мл воды. Масло растворяется с образованием двуокиси углерода. Смесь перемешивают в течение 15 час при комнатной температуре. Водная фаза, содержащая сырой 1-трет-бутил-2-амино-5-метил-2-имидазолин, применяется в пункте А.

Предмет изобретения

Способ получения производных сульфониламида общей формулы I

Н Яг

НС, СН

1 !, н,м-с -so, м к-в, у

ЖН

25 где Ri — алкил или алкенил с числом углеродных атомов 1 — 5, циклоалкил или циклоалкенил с числом углеродных атомов не больше 7;

Rz — метил или этилгруппа, или их солей, отличающийся тем, что, производное суль фоновой кислоты общей формулы II где X — остаток, переводимый путем гидро40 лиза восстановления или восстановительного расщепления в аминогруппу, подвергают взаимодействию с производным имидазолина общей формулы III

Тираж 506 Подписное