Патент ссср 349162
349162
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Сова Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента №вЂ”
Заявлено 07.V I l.1970. (№ 1457257/23-4),Ч. Кл. С 07с 51/08
С 07с 51/09
С 07с 59/26
С 07с 153/01
Приоритет 09Х11.1969, № 10456/69, Швейцария
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Яииистров
СССР
Опубликовано 23.V Ill.1972. Бюллетень № 25
Дата опубликования описания 5.Х.1972
УДК 547.47 (088.8) В-Ес .к-т- -:
Х
Иностранцы
Герхард Башанг, Йерг Фрай, Чарли Морель и Оскар Ваккер (Ш вейцария) Иностранная фирма
«Циба — Гейги АГ» (Ш вейцария) Авторы .,изобретения
Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛОКСИ-ИЛИ АРИЛТИОУКСУСНЫХ
КИСЛОТ
Б-1
Х вЂ” С вЂ” 21
I 2
Изобретение относится к способу получения новьхх арилокси- или арилт1иоуксусных кислот и их солей со щелочными и щелочноземельньими металлами, которые обладают интересными фармакологическими свойствами.
Арилокси- или арилтиоуксусные кислоты общей формулы где К1 — Ct — Сго-алкил, напри мер метил, этил, пропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, 2,2-диметилпро пил, ге ксил, изогексил, 3,3-диметилбутил, гептил, октил, нонил, децил, или бензил;
Х вЂ” иислород или сера, и их соли -o ще лочными ил и щелочноземельными металлами получают при нагре|вании в условиях гидролиза соединений общей формулы
2 где Rt и Х вЂ” имеют указанные выше значения;
Zt u Zq — низшие алкоксикарбонильные или циановые группы, до
5 тех пор, пока одна из групп
Zt u Zq не будет полностью гндролизована, а другая за мешена .водородом.
Гидролиз можно проводить либо в .вод11 ном ра створе минеральной кислоты,,например 60 — 70% -ной серной или to ill. со.1яной кислоты, или в водно-спиртовом растворе п1дроокиои щелочных металлов. Полученную
I5 карссновую кислоту переводят по желанию в соль щелочного и Ilt щелочноземельного металла, если гидролиз проводят и присутствни кислоты, или соль переводят в кислоту, если п.дролиз провс1дят в т1рисутствии
2о щелочи. Реакни1о можно вести в присутствии инертного смешива1ощегося с водой органического растворителя, в котором растворяются труднораствсримые в воде исходные вещества. Г1римером таких растворителей могуT служить низшие алкаt:олы, тетрагидрофург н, ледяная уксусная кислота. При про ведении гидголиза в щелочной среде зачаст 3 io о о|р а 3 т 10 т с я св t e c t l к он еч н о Г о и р с д такт а 1! на полностью омыленных или декарбоксилизо рованных промежуто оных продуктов. Путем последующего нагревания с водой мине349162
65
3 ,ралыной кислотой:в присутствии сме шивающего ся с водой ортаничеокото растворителя их перевод ят в арилокси- или арплтпоуксус ые яислоты.
Замещенные дпалкпловыс эфиры малоно вой кислоты формулы II гпдролпзуются прп кипячении с обратным холодильником,в течение нескольких часов. Для гидролиза дп нптрило в малоновой кислоты и соответствующих,циан этилацетатов формулы I I требуются более жесткие условия реакции (температура, вреьмя), В этом случае реакцию можно,проводить под да влением.
Иапогльзуемые в синтезе запрещенные диэтиловые и алкиловые эфиры (4b, 5, 6, 7, 8, 8а-теисагидро флуорен-2-илскси) -и (4b, 5, 6, 7, 8, 8а-нексагидро флуорен-2-илтио) -малоновой кислоты и (4b, 5, 6, 7, 8, 8а-гексанидрофлуорен-l2-HJITIHo) -i làëoíoíèòðèëû предста вляют со бой новые соединения.
Соединения формулы 1 содержат три центра ассимметрии Поэтому возможно образование, 8 энантиомеров и 4 рацематов.
Для соединений, полученных при каталитичеаком гидрировани и флуореновой системы или 5, 6, 7, 8-тетратидрофлуореновой системы, имеются только 4 эна нтиомерные формы и 2 ра цехгата. Наличие изомеров создает труд ности при .переработке;получаемых проду кто,в.
Из некристаллизующи хся диастереоизомер ных рацематов карбоно вых,кислот формулы 1 можно получить кристаллизующиеся дпастереоизомеры при обработке их сильными основа нияьми, и последующем I.II;Ipoлизе с образованием карбоновой кислоты.
В качест|ве солей щелочных и щелочноземельных металлов кислот формулы 1 можно использовать их натриевые, калиевые, литиевые, магниевые и .кальцие|вые соли, которые полу чают при обра ботке иислоты соответствующим ос нование м в подходящем раст ворителе, наприме р в метаноле„этаноле, ацетоне, воде. Образовав|шиеся труднорастворимые olclHCBBHIHIH от деляют фильтрованием, легко растворимые — выпариванием раствор игеля.
Соли, трудно pacTIBopHмые в используе,мом,растворителе, можно .получить затем двойным введением в peaxIIию другой соли кислоты с оонован|ием или соответствующей солью по следнего, П р им е р 1. В раствор 1,62 г (3,89 лг:моль) диэтилового эфира 4b, 5, 6, 7, 8, Яа-гексагидрофлуорен-l2- иJIQIKcH-н-нентилмалоновой кислоты в 22 м г ледяной уксусной,иислоты добавляют.при переме шива нии 4, 4 лгл 5 н. серной кислоты и ки пятят 10 час с обратным холодилыником. Охлажде н ную реаяционную смесь концентрируют в вакууме и обра батывают остаток простым эфи ром и водой.
Эфирный эк1стракт промывают,водой, BbIc) шивают над сульфатом натри я и выпар и вают в вакууме. Маслянистый остаток хроматотрафируют на колонне, за|полнен ной кизельгу5
4 ром, полученные фра«цнии выпаривают и пос ле,перекристаллизации из пентана получают
0,32 г (26%) 2-(46, 5, 6, 7, 8, 8а-гексагидрофлуорен-;2-.п vollcc») -гептаиовой к1ьслоты, т. пл.
81 — 82 С.
Аналогично пп 2,09 г (4,3 лглголь) дпэтплового эфира 4b, 5, 6, 7, 8, 8а-тексагидрофлуорен-2-илокси-и-децилхгалоио вой кислоты получают 0,54 г (32,4О/О) 2-(4b, 5, 6, 7, 8, 8а-ге«сагидрофлуорен-2-илокси)-додекановой кислоты, т, пл. 98 — 101 С (пентан).
Л риме р 2. В раствор 2,60 г диэтилового эфира 4b, 5, 6, 7, 8, 8а-,геисагидрофлуорен2-илтио-и- пентилмало но вой кислоты в 90 лг г этанола нри перемешивании в токе азота доба влиют водный раствор гидроо киси калия (2,7 г КОН в 18 лгл воды) и 10 час кипятят с обратным холодильником. После выпаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в воде и подкисляют 2 и. соляной кислотой. Затем экстратируют простым эфпро м, экстракт промывают водой до нейтральной peaKIIIHH, высушивают над сульфатом натрия и вы паpHiBBIoT в вакууме. Остаток хроматографируют на кизелыгуре и получают 085 г (42,5 /о) 2-(4b, 5, 6, 7, 8, 8а-гекса гидрофлуорен-2-и IPHO) -гептаиовой кислоты, масло слабо-желтого цвета; и " 1,5536.
П р и,м е р 3. 1,0 г (3,2 лгмоль) 2-(4b, 5, 6, 7, 8, 8а-гексагидрофлуорен-2-илокси) -,гептановой кислоты, растворяют в 10 м,г абсолютното этанола, добавляют раствор 69 мг (3,0,имоль),натрия в 6 лг.г этанола и выпаривают досуха. Твердый остаточек растирают с простым эфиром, отсасывают и тщательно промывают простым эфиром. Получают 1,0г (99,5О/о) чистой натриевой соли, caaloo гигроскопичной, разлагающейся:при 290 — 300 С при постепенном приобретении кори чне вой окраски.
П,р и м е р 4. В смесь гидроокиси кальция, полученную при растворении в отсутствие углекислого газа 0,2 г (5 ммоль) металлическото кальция в 20 лгл воды, доба вляют 3,79 г (12 млголь) 2-(4b, 5, 6, 7, 8, 8а-гексагидрофлуорен-2-илокси) -гептаиовой кислоты, растворенной в 150 м,г метанола, и кипятят прозрачный раствор 10 лгин с обратным холодилыни,ком.
Маслянистый остаток после выпари ва ния в вакууме растворяют в бензине и после отфильтровы ван ия твердого продукта выпаривают бензиновый pacTiaop в:вакууме. Полученную аморфную пену растворяют в горячем метаноле,, выдерживают 20 час,при 0 С, отсасьпвают кристаллы соли и, промывают их небольшим количеством холодного метанола.
Получают 2,.1 г (62,7О/о ) чистой кальциевой соли, разлагающейся прои 290 — 300 С с посте пенным .приобретением коричневой окрас ии.
Предмет изобретения
Спосо б получения арилокси или арилтиоуксусных кислот общей формулы
349162
Ri1
Х-С вЂ” С-ОН
I II
Н О
Составитель Токарева
Редактор Т. Шарганова Техред Л. Богданова Корректоры Г. Запорожец и
Т. Миронова
Заказ 4076 Изд. № 1162 Тираж 406 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва, К 35, Раушская наб., д. 4/5
Загорская типография где R(— ал(ои7, содержащий не более 10 атомов углерода, или бензил;
Х вЂ” кислород или сера, или их солей со щелочнымп, или щелочновемельяыми металлами, отличающийся, тем, что соединение общей формулы где Zl и Х2 — езавпсп (о др от др3. представляют собой алкокс1(карбо н ильную или;ивановую группу, R(и Х имеют выше; указанные значения, нагревают в условиях гидролиза до тех,пор, пока одна из групп
Z1 и Zz не будет полностью гидролизо(вана, а другая замещена водородом, с последующим выделением целевого продукта или, переводом его в соль известными приемами.
