Способ получения а-аминобензилпенициллипа

 

352463

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ к nATEHTJJ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Р

Зависимый от патента М.Ч. Кл. С 07d 99/16

Заявлено 09.Х1.1970 (¹ 1491324,"23-4) Приоритет 12.XI.1969, ¹ 88776611 1I 11, CIIIA

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 21 1Х.1972. Бюллетень . Оз 28

УДК 547.789.07 (088.8) Дата опубликования описания 6.Х.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Леон Джон Хойсер и Карл Фрэнсиз Андерсон (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Е. Р. Сквиб энд Санз ИнкГ» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ сс-АМИНОБЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения сс-аминобензилпенициллина, который находит широкое применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения а-аминобензилпенициллина путем взаимодействия б-амш!опенициллановог! кислоты (6-АПК) с ангидридом N-карбоновой кислоты фенилглицина в среде водного раствора кислоты. Продукты

Выделяют известным способом.

С целью повышения выхода продуктов и упрощения процесса предлагается способ получения сс-аминобензилпенициллина, заключающийся в том-, что б-ампнопенициллановую кислоту или ее третичнуГО алкнламинную соль подвергают взаимодействию с ароматическим альдегидом, не содержащим а-оксигрупну. Полученный при этом продукт подвергают взаимодействию с ангидридом N-карбоновой кислоты фенилглицина в двухфазной системе растворителя, состоящего из 30 — 70 об. % воды и 70 — 30 об. % хлорированного алкана, содержащего не более чеТЫРЕХ ЯТОМОВ УГЛСРОДЯ И НЕ OO.Iee ТРех ат01 10В хлора на один углеродный атом. Образующийся при этом альдегид растворяется в органической фазе, а целевой продукт — в водной фазе. Продукты выделяют известным способом.

Предлагаемый способ позволяет уменьшить объем водной среды, которая должна быть впоследствии удалeíà, что упрощает процесс.

Повышению выхода целевого продукта способствует также ускоренl!е регенерации 11родукта вследствие проведения процесса в двухфазной системе.

В качестве химически активных ароматических альдегпдов, образующих продукт реакции имина с 6-амипопенициллановой кислотой или ее солью, используют бензальдегид или просто замещенные производные бензальдегидов, в которых фе;шльная группа содержит дпоксих!етиzeiionyio группу, один или два атома га15 логена, в особе!шости хлора или брома, группу низшего алкокспла, 11апримср метоксила (ITo наиболес прсдпо !тительно), этоксигруппу и т. д. tx-Оксигруипу эти сое11111oIIIIII не содержат. Кроме бензальдсгида можно испо 1120 зовать В-анисовый Яльдег!Iä, о-,.11 или Гт- хлорбснзальдегид, IIIIIIPpoIIDл, о-, .я-, н-хлорбензальдеп!д и т. д.

6-Аминопенициллановая кислота, применя25 емая в данной реакции. I.àêoäliòñÿ преимущественно в виде сол 1, получаемой при взаимодействии с трети 1ны;I алкиламином, в котоp0ë1 трети !Вая ял!11!льна5! Грх ГIГlя Включзlст примерно 7 — 10 aToiloI углерода, например с

30 третичным октилам:п1ом, третичным нонилами352463 ном и другими аналогичными соединениями, но предпочтительно с первыми.

Для получения двухфазной системы растворителя используют не смешиваемый с водой хлорированный алкан, содержащий Не более четырех атомов углерода, причем на один атом углерода этого соединения приходится не более трех атомов хлора. Примерами этих соединений являются метиленхлорид (который наиболее предпочтителен), хлороформ, трихлорметилен, дихлорэтилен и прочие аналогичные соединения. Количество не смешнваемого с водой растворителя — хлорированного углеводорода, используемого в двухфазной системе растворителя, составляет примерно 30—

70 об. /о по отношению к воде, хотя в большинстве случаев почти равные объемы обоих растворителей дают наилучшие результаты.

Реакция взаимодействия продукта реакции альдегида и 6-аминопенициллановой кислоты с ангидридом N-карбоновой кислоты лучше всего протекает в кислой среде при рН примерно 4 — 6, преимущественно около 4,5 — 5,5, и при температуре несколько выше температуры замерзания воды, например от 1 до 15 С.

По наиболее предпочтительному варианту предлагаемого способа соль третичного алкиламина 6-аминопенициллановой кислоты, особенно соль третичного октиламина, подвергают взаимодействию с ароматическим альдегидом, предпочтительно с бензальдегидом или анисовым альдегидом, в водном растворе преимущественно при рН 6,0 — 9,0. Продукт реакции легко выкристаллизовывается из раствора даже в том случае, когда в качестве исходного продукта используют раствор неочищенной б-аминопенициллановой кислоты.

Продукт реакции альдегида и 6-аминопенициллановой кислоты, находящийся в виде соли, растворяют в смеси, состоящей примерно из равных обьемов воды и хлорированного углеводорода, в особенности хлористого метилена, охлажденного до температуры 1 — 5 С.

Продукт реакции, который растворяется в фазе органического растворителя, используют в количестве приблизительно 0,1 — 0,2 моль по отношению к органическому растворителю.

Значение рН устанавливают, например, с помощью соляной кислоты приблизительно до

4,5 — 5,5. Ангидрид N-карбоновой кислоты фенилглицина добавляют в количестве, приблизительно эквимолярном содержанию продукта реакции альдегида с б-аминопенициллановой кислотой. По окончании реакции нерастворимые продукты отделяют фильтрацией или центрифугированием. После отделения водной фазы от органической из водной фазы выделяют а-аминобензилпенициллин.

Конечный продукт существует в виде оптически-активных форм или их рацемических смесей, которые пригодны для использования фенилглицина в D, 1 или рацемической форме.

Ангидрид N-карбоновой кислоты можно получить, например, путем обработки фенилгли5

20 г5

65 цина фосгеном в инертном растворителе, например толуоле, диоксане или тетрагидрофуране, и отделения этого продукта путем выпаривания или осаждения с гексаном.

По предлагаемому способу 1-форма или рацемические формы могут использоваться вместо оптически-активны: исходных соединений.

Пример 1. К 750 лл гидро",èçàòà 6-аминопенициллановой кислоты (водная смесь, полученная в процессе ферментативпого гидролиза пенициллина, имеющая рН 8,0 и содержащая 24,0 г 6-аминопенициллановой кислоты), добавляю" 108 лл водного раствора третичного октиламиногидрохлорнда (примерно

50 вес. о/о октиламина) и 25,5 лл бензальдегида. При этом образуется суспензия кристаллов и величина рН падает до 6,3 — 6,5; значение рН поддерживается в этих пределах в течение 2 <ас благодаря использованию третичного октиламина. Эту смесь выдерживают при

5 С 2 час. 6-Бензилиденаминопенициллановую кислоту в виде третнчной октиламиновой соли отфильтровывают и кристаллы промывают

75 мл воды, а затем 75 лл толуола. Выход продукта 51,5 г (колориметрическое испытание 981 у/мг).

Затем приготавливают суспензшо 125 г

D-o-фенилглицина в 1,25 л тетрагидрофурана и нагревают ее до 40 С, после чего медленно вводят фосген с такой скоростью, чтобы поддержать температуру в пределах 45 — 50 С.

Добавление фосгена продолжают до тех пор, пока раствор не станет прозрачным (2 час

10 мин), после чего для удаления избытка фосгена пропускают азот. Далее раствор выпаривают под вакуумом до 265 мл и медленно вводят 80 мл гексана при быстром перемешивании в течение 20 мин. Суспензино выдерживают при 5 С в холодном помещении

1 час, после чего кристаллы фильтруют, промывают дополнительно 200 мл гексана и продукт высушивают в течение ночи под вакуумом над пятиокисью фосфора. Выход 125,1 г.

Смесь 250 мл хлорида метилена и 250 мл воды охлаждают до 1 С и добавляют 15 г

6-бензилиденаминопенициллановой .кислоты в виде соли третичного октиламина. После добавления 0,6 мл бензальдегида значение рН смеси доводят до 4,8, используя 18 /о-ную соляную кислоту (в течение 5 лин). Затем добавляют 2,8 г ангидрида N-карбоновой кислоты фенилглицина и реакцию продолжают

5 лин при указанном значении рН и указанной температуре. Следующую порцию ангидрида N-карбоновой кислоты фенилглицина в количестве 2,8 г (всего 5,6 г; 0,91 эквивалента) добавляют в течение 40 мин и реакционную смесь перемешивают дополнительно 1 час при температуре в интервале 1 — 3 С и при значении рН 4,7 — 4,9.

Нерастворимые вещества (0,9 г) удаляют центрифугированием и полученные слои разделяют. Водный слой после выдержки в течение

1 час при 5 С фильтруют. Водный фильтрат выпариваю г под вакуумом до получения

352463

110 мл и выдерживают при 5 С в течение ночи. Кристаллический продукт фильтруют, промывают холодной водой, ацетоном и высушенным воздухом. Выход целевого продукта—

6-D-к-аминобензилпенициллинтригидрата 7,1 г (биоактивность 829 у/лгг) .

Пример 2. Соль 6-метоксибензплиденаминопенициллановой кислоты и трет-октиламина получают при замене бензальдегида анисовым альдегидом по технологии, описанной в примере 1. К 7,5 г соли б-метоксибензилиденаминопенициллановой кислоты и трет-октиламина добавляют 100 мл холодного хлористого метилсна (1 С), затем 100 мл холодной воды и далее 0,3 мл анисового альдегида; при этом образуется суспензия. Величину рН этой citecu доводят до 4,8, используя разбавленную соляную кислоту (1: 1). После этого добавляют

2,86 г ангидрида N-карбоновой кислоты я-фепилглицина в течение 1,2 час, поддерживая указанную температуру и величину рН 4,8—

4,9, затем смесь перемешивают 1 час, центрифугируют и всплывший слой отделяют.

Нерастворимые вещества промывают 20 лгл воды, цен грифугируют и промывные воды добавляют к осноигой водной фракции. Водный слой (р1-1 4,8) выпаривают до получения половины его исходного объема и выдерживают в течение ночи при 5 С. Кристаллический продукт — 6-а-аминобензилпенициллинтригидрат промывают 10 мл холодной воды, 15 мл ацетона и высушенным воздухом. Выход продукта

3,1 г (биохимическая активность 850 у1лгг) .

Пример 3. Производное пиперонала— соль 6-аминопенициллановой кислоты и октиламина получают при замещении бензальдегида пипероналом по методике, описанной в примере 1.

15,0 г этой соли перемешивают с образованием суспензии в холодном хлористом метилене (1 С) и холодной воде (250 мл каждого).

Величину р1-1 доводят до 4,8, используя разбавленную соляную кислоту (1: 1). Затем в течение 20 агин прикапывают 5,7 г ангидрида

Х-карбоновой кислоты D-фенилглицина в

40 мл хлористого метилена. Далее продо",ÿàют реакцию в течение 1 час при рН 4,8 — 4,9 и техгпературе 1 С, после чего смесь центрифугируют.

Всплывающий водный слой декантируют, нерастворимые вещества промывают водой и промывные воды добавляют к основной фракции. Хлористый метнлен удаляют нз водной фракции и этот раствор нейтрализуют гидратом окиси натрия до достижения величины рН

4,8, а затем выдерживают при 5"C 1 час. Нерастворимые соединения в количестве 500 мг отфильтровывают, а водный фильтрат выпаривают до объема 90 мл и выдерживают при

5 С в течение ночи. Кристаллический осадок фильтруют, промывают 15 мл холодной воды и 30 мл ацетона. Выход 6-D-а-аминобензилпенициллинтригидрата 7,3 г.

Выходы б-D-v.-аминобензилпеницпллинтригидрата, полученного при взаимодействии ангидрпда N-карбоновой кислоты D-фенилглицина с,оль:о б-амннопенициллановой кислоты и бензилпден-трет-октилампна по методике, описанной в примере 1 прн использовании указанной системы растворителя (опыты 1 — 3), и продукта, получаемого в результате реакции взаимодействия ангидрида N-карбоновой кислсты D-фенилглицина с б-аминопенпциллано.":ой к-;.ñ",ëîòîé в той же системе растворителя

10 (опыты 4, 5, 6), даны в таблице.

Выход продукта

Р астворитель

Исходное вещество вес, тип название

1 l6-АПК - 6ензнлн

19,5

Н О 250 2,75

15 ден-трет — октил амин

То же

21

48,5

Н,О

Н.О

СН2С4

Н,О

Н,О

Н,О

СН2С12

2,95

7,1

250

7,5

7,5

7,5

2,95

3,6

2,1

6-ЛПК

То же

21

27,5

30

Как видно из таблицы, никаких существенных различий между опытами 1, 2, 4, 5 и 6 не наблюдается, но значительное отличие резуль35 татов наблюдается в опыте 3.

Предмет изобретения

1. Способ получения а-амннобензнлпенпцнллина с использованием 6-aминоп"-нициллановой кислоты и ангидрида Х-карбоновой кислоты фенилглицина, отличающийся тем, что, с

45 целью повышешгя выхода продуктов и упрошения процесса, 6-амннопеннцпллановую кислоту плп ее третичную алкиламннную соль подвергают взаимодействию с ароматическим альдепгдом, не содержащим х-окснгруппу, по50 аученный при этом продукт подвергают вза1гмодействню с ангидридом Ж-карбоновой кислоты феннлглицнна в двухфазной системе растворителя, состоящего из 30 — 70 оо. аггв воды и 70 — 30 об. „ iëoðèðîâattnoão алкана, содер55 жащего не более четырех атомов углерода и не более трех aroiloB хлора на один углеродный атом, с последующим выделением целевого продукта из водной фазы известными приемаыи.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве хлорированного алкана используют хлористый метилен.

3. Способ по 1111, 1 и 2, отличающийся тем, что хлорпстый метилен составляет 50 об.

65 фазы растворителя.