Патент ссср 334705

 

О П И С А Н И Е 334705

ИЗОБРЕТ ЕН ИЯ

Союз Соеетских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 99i16

Заявлено 26 1Х.1 96i9 (№ 1367067 23-4) Приоритет 28.IX.1968 № 70572/68, Япония

Комитет по делам изобретений и открытий при Сосете Министрое

СССР

УД К 54>7.86.07 (О88.8>) Опубликовано 30.111,1972. Бюллетень ¹ 12

Дата опубликования описания 9.1.1973

Авторы изобретен ия Иностранцы

Сиро Моримото, Хироаки Номура, Такеси Фугоно, Кихатиро Маэда и Тосихиро Исигуро (Япония)

Заявитель Иностранная фирма

«Такеда Кемикал Индастриз Лимитед» (Япония) 8 Г Т

СПОСОБ ПОЛУЧEHИЯ 6-АЦИЛАМИНОПЕНИЦИЛЛИНОВ

) iP 3"

R2 С113

С- СО-NH СН3

80Н 0 3

СООН

Изобретение относится к области получения ноевых б-ациламинопени циллино в, которые обладают противобактериальной активностью и могут найти применение в,качестве питательных до бавок в корм скоту, для лечения инфекционных заболеваний животных и птиц, вызванных грам-положительными и: грам-отрицательными бактериями.

Известно много б-ациламинопенициллинов, эффективных при лечении инфекционных заболеваний, вызванных бактериями. Однако эти соединелтия, как правило, Не стойки к водным кислотам, и пе нициллазе, образуемой рядом бактерий, а также малоэффективны по отношению к инфекциям Pseudomonds, стойким штаммам бактерий типа

Staphylococus dureus.

Предлагаемый способ основан на известной реакции ацилирования б-аминопенициллановой кислоты и позволяет получать соединения с улучшенными свойствами.

Способ получения 6-ациламинопенициллинов общей формулы I: где R и R — одинаковые или,различные водород, алкил с 1 — 12 атомами углерода, циклоалкил с 3 — 12 атомами углерода, аралкил с 7 — 10 атомами углерода, незаме5 щенный или замещенный фенил, пиридил, нафтил, тиенил, причем заместителями могут быть нитро-, сульфо- или карбоксигруппа, галоид, низший алкил либо алкоксил, содержашие 1 — 6 атомов углерода, или R и R2

10 вместе представляют собой,полиметиновую группу с 4 — 6 атомами углерода, заключается в том, что 6-амийопенициллановую кислоту или ее силильное .производное ацилируют карбоновой кислотой общей формулы II:

R, СООН С

R, ЯО,Н или ее реакционноспособным производным, 20 например галогенангидридом кислоты, ангидридом либо смешанным ангидридом кислоты с последующим выделе вием продукта известным способом в свободном виде соли. При необходимости полученные соединения раз25 деляют известными приемами на оптические изомеры.

Указанный, процесс лучше вести в присутствии органического или неорга ническо го основания преимущественно в количестве

30 1 — 3 моль на 1 моль ацилирую щего агента

334705

15

25

30 (R,— <; R,— Н). б

55

65 в среде растворителя при температуре ниже

50 С.

В примерах инфракрасный спектр поглощения выражен в единицах v, см —, ядерно-магнитный резонанс (ЯМР) — в единицах в РзО 60 мги. Буквы S, d, i, q, m означают, что полосы соответственно являются синглетными, дублетными, триплетными, квартетными и мультиплетными.

П р и м е,р 1. В суспензию 1,08 вес. ч.

6-аминопенициллановой кислоты в 8 об. ч, воды вводят 1,48 ч. бикарбоната натрия.

К полученному раствору постепенно прибавляют раствор 1,18 вес. ч. а-сульфофенилацетилхлорида в 10 об. ч, диэтиловото эфира.

Смесь перемешивают при температуре около

0 С 1 час. Водный слой промывают дважды

10 об. ч. эфира и рН до водят до 1,2 катионообменной смолой типа полистиролсульфокислоты при постоянном охлаждении. Далее раствор промывают дважды этилацетатом по

15 об. ч, после чего экстрагируют дважды по 15 об. ч, н бутанолом. Экстракты объединяют, дважды промывают эфиром и сушат лиофильной сушкой. Получают 1,2 вес. ч. натриевой соли а- сульфобензилпенициллина.

После перекристаллизации из смеси вода— ацетон соединение имеет следующие показатели.

Вычислено, /о. С 37,5; Н 4,29; N 5,48; S 12,5.

СыНы1Х1з0 $зХаз ЗНзО.

Найдено, о/о.. С 37,49; Н 4,15; N 5,58;

S 12,25.

ИК-спектр: 3000 (фенил СН сильный), 1770 (лактам, с=О), 1675 (— CONH — ), 1615 (— СОО-), 1530, 1405, 1325, 1210, 1050 ($0зН), 700.

ЯМР: 1,60 (6Н, 1); 4,32 (1Н,с1); 5,16(1Н,S);

5,64 (2Н, d); 7,56 (5Н, диффузн. S).

6 вес, ч. оптически выделенной D-а-сульфофенилуксусной кислоты ((а) Р=23,9 ) обрабатывают, как описано выше, и получают

6,2 вес. ч. D-а-сульфобензилпенициллина. (а)Р=+1146,0 (с=1,0, НзО).

Пример 2. К суспензии 3,01 вес. ч.

6-аминопенициллановой кислоты в 25 об. ч. сухого хлороформа добавляют 2,24 вес. ч. гексаметилдисилазана. После нагревания с обратным холодильником в течение 1,5 час на водяной бане при 78 С растворитель отгоняют от прозрачной реакционной смеси при пониженном давлении и температуре 40 С и получают триметилсилил-N-триметилсилил -6аминопе ницилланат. Этот остаток растворяют в 50,вес. ч. хлороформа, предварительно очищенного перегонкой в присутствии пятиокиси фосфора, и добавляют 1,2 вес. ч. триэтиламина при 3 С. Затем в раствор по каплям вводят 2,6 вес. ч. а-сульфонилацетилхлорида при перемешивании и температуре минус 3 С в течение 20 мин. Перемешива ние продолжают еще 20 мин при 0 С.

Далее реакционную смесь промывают холодной водой и органический слой экстраги4 руют водным раствором бикарбоната натрия (рН 6,5). Экстракт промьпвают эфиром., сушат лиофильной сушкой и получают и-сульфобензилпенициллин, который идентифицируют, как в примере 1.

Примеры 3 — 16. Из 6-аминопенициллановой кислоты с помощью соответствующего галоида нгидрида получают следующие пенициллины по примеру 1 (в дальнейшем способ

А) или по примеру 2 (способ Б):

3-к-Сульфо-п-нитробензилпенициллин (Ri 1ЧΠ— Я) — ; Rç, — — H) Способ А. ИК-спектр: 3000 (фенил-, — СН вЂ”, St), 1700 (с=О), 1675 (— СΠ— 1х1Н вЂ” ), 1530, 1350 (— ХО ), 1050 ($0з — ).

ЯМР: 1,60 (6Н, 1); 4,25 (1Н, широкий $);

5,12 (1Н, $); 5,65 (2Н, й); 7,84 (2Н, d); 8,27 (2Н, q).

4-а -Сульфо-о - карбоксибензилпенициллин

СОО Н (Rl — Н, R2 . - — ).

С пособ А. ИК-спектр: 3450 (— ОН), 2990 (— СН вЂ”, St), 1770 (с=О), 1675 (— СΠ— NH — )

1050 (— $0з);

5-а - Сульфонафтилметилпенициллин

Способы А, Б. ИК-спектр; 3350 (— ОН), 3070, 3000 (СН вЂ ), 1770 (с=О), 1670 (— СΠ— NH — ), 1615 (— СОΠ— ), 1515, 1400, 1325, 1210, 1125, 1045 (— $0з ), 830, 790, 770

700.

6-а -Сульфо - о - метоксибензилпенициллин

ОСН, l

Р,— Н,.Р, Ф ,б

Способы А, Б. ИК-спектр: 3335 (— ОН), 3000 (†СН вЂ ), 1780 (с=О), 1610 (— СОО-), 1500, 1402, 1042 (— $0з ).

7-а — Сульфо-5 -сульфо-2-тиенилметилпени1 ( циллин (R,— Н038 3; R,— Н).

Способ А, ИК- спектр: 3450 (— ОН), 2950 (— СН вЂ” ), 1760 (c=0), 1690 (— СΠ— NH), 1605 (— СОО-), 1235, 1043 (— $0з-).

8-а-Сульфоэтилпенициллин (R> — Н; Язв

СНз-) .

Способы А, Б. ИК-спектр: 3450 (широкий, — ОН), 2980 (— СН), 1770 (с = О), 1670 (— СΠ— NH — ), 1615 (— СОΠ— ), 1460, 1400, 1200 (широкий, 1049 (— $0з — ).

3347i05

9-а-Сульфо- и - пентилпеницилли (К1— — Снз(СН ) s —, Кз — Н).

Способы А, Б. ИК-спектр: 3420 (— ОН), 2980, 2850 (— СН), 1770 (с=О), 1670 (— Сов

NH †), 1615 (†СОΠ†), 1470, 1410, 1220 (шир.-,кий), 1052 (— $0з — ).

ЯМР: 0,98 (ÇH, t); 1,2 — 1,35 (6Н, m); 1,60 (ЗН, S); 1,75 (ЗН, $); 3,68; 3,90 (1Н, 1); 4,26;

4,35 (1Н); 5,50 — 5,72 (2Н, m).

F10-ê-Сульфо - и-ундецилпенициллин (R>—

СНз (С1 12),, К Н) °

Способы А, Б. ИК-спектр: 3370 (— ОН), 2920, 2940 (†СН вЂ ), 1765 (с=О), 1665 (— СΠ— — NН вЂ” ), 1612 (— СОΠ— ), 1050 (— $Оз )

ЯМР: 0,92 (ЗН); 1,33 (16H, широкий S);

3,65; 3,87 (1Н, 1); 4,23; 4,30 (1Н); 5,59 (2Н, m), 1,59 (ÇH, S); 1,68 (ЗН, S), 11-а - Сульфо - и - хлорбензилпенициллин (К вЂ” Н;К вЂ” С1а ).

З

Способы А, Б. ИК-спектр: 3360 (широкий, ОН вЂ” ), 2950 (— СН вЂ” ), 1760 (с=О), 1670 (— СΠ— —.NH — ), 1610 (— COO ), 1490, 1408, 1320, 1240, 1210, 1091, 1047 (— $0з ), 1015.

ЯМР: 1,49; 1,55; 1,63 (6Н, 1); 4,25; 4,28 (1Н, d); 5,11 (IН, $); 5,55; 5,61 (2Н, d); 7,50;

7,52 (4Н, д) .

12-а - Сульфоциклотексилметилпенициллин (Ri — ) -, R, — Н) .

Способы А, Б. ИК-icneKTp: 3420 (— ОН), 2980 (— СН), 1770 (с=О), 1680 (плечо), 1612 (— СОΠ— ), 1410, 1210 — 1250 (широкий), 1051 (— $Оз ).

13-а Сульфо-и-фенетилпенициллин (R>—

c -СН2 R3 н)

Способы А, Б. ИК-,спектр: 3390 (— ОН), 1765 (с=О), 1670 (— СΠ— NH — ), 1610 (— СОО-), 1250 †12, 1043 (— $0з ).

ЯМР: 1,53; 1,58 (ÇH, d); 1,62; 1,68 (ЗН, d);

3,42 (2Н, m); 4,22 (1Н, S); 4,20 (1Н, S); 5,42;

5,55 (2Н, q); 7,39 (5Н, S).

14-n - Сульфо-и-метилбензилпенициллин (К, — 3 ; -, Кз — 1-1).

Способы А, Б. ИК-спектр: 340 (— ОН), 2980 (— СН вЂ” ), 1765 (с=О), 1672 (— Сов

†NH †), 1612 (— СОО-), 1250 †12, 1050 (— SO3 ).

ЯМР: 1,51; 1,55; 1,63 (6Н, t); 2,35 (ÇH, S);

4,26; 4,30 (1H, d); 5,06 (1H, $); 5,56; 5,60 (2Н, d); 7,28; 7,38 (4Н, Ч) .

15- а - Сульфоциклогексилпенициллин (RI, и Кз вместе — (Снз) з ). б

С пособы А, Б. ИК-.спектр: 3420 (— ОН), 2950 (†СН вЂ ), 1770 (c=0), 1664 (— СО— — NH — )), 1610 (— СОΠ— ), 1045 (— $0з — ).

ЯМР: 0,7 — 1,54 (1ОН, m); 1,68; 1,70 (ÇH, 5 й); 1,61; 1,65 (ÇH, d); 4,33 (1Н, S); 5,63 (2Н, d).

16 - а - Сульфо - и-циклогексилбензилпени10 циллин (R —

R2 — Н).

Способы А, Б. ИК-спектр: 3420 (— ОН), (с=О), 1660 (— СΠ— NH — ), 1615 (— СОΠ— ), 15 1410 (†СН вЂ ), 1250 †12, 1046 (— $0;).

17-п-Сульфо-2,4-дихлорбензилпенициллин

С1 э> (R,— С1- -; R, — H).

Способы А, Б. ИК-спектр: 3410 (— ОН), 2980, 2920 (— СН), 1768 (c=0), 1675, 1618 (— СОО ), 1515, 1475, 1407, 1325, 1220 †

25 (широкий), 1045 (— $0з ).

ЯМР: 1,49 (ÇH, S); 1,58 (ÇH, $); 4,26 (1Н, $); 5,54 (1Н, $); 5,60; 5,70 (2Н, ());

7 3 — 8,02 (ÇH, m), Предмет изобретения

Способ получения 6-ациламинопенициллинов общей формулы

82 S СН3

С вЂ” СО-NH

СН

Я ) 1,, НЗ

О СООЧ, I где R< и Кз — одинаковые или различные водород, алкил с 1 — 12 атомами углерода, 45 циклоалкил с 3 — 12 атомами углерода, аралкил с 7 — 10 атомами утлерода, незамещенный или замещенный фенил, пиридил, нафтил, тиенил, причем заместителями могут быть нитро-, сульфо- или карбоксигруппа, 50 галоид, низший алкил либо алкоксил, содержащие 1 — 6 атомов углерода, или R> и К2 вместе представляют собой полиметиновую группу с 4 — 6 атомами углерода, отличаюи ийся тем, что 6-аминопенициллановую кис55 лоту или ее силильное inpоизводное ацилируют карбоновой кислотой общей формулы С вЂ” СООН

К/ )

60 SO3H или ее реакционноспособным .производным, например галогенангидридом кислоты, ангидридом либо -смешанным а нгидридом кисло65 ты, с последующим выделением продуктов

3347105

Составитель С. Полякова

Техред Е. Борисова

Корректор T. Бабакина

Редактор Л. Ильина

Заказ 4241/19 Изд. № 818 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова. 2 известным способом в свободном виде или в виде соли.

2, Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии органичесКого или неорганического основания.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре ниже 50 С.