Способ получения новых аналогов простагландина fs

 

359805

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Соаа Соевтскин

Социалистических

Реопуелин

Зависимый от патента №

Заявлено 04,Х1.1969 (№ 1375638!149601,0/23-4) М. Кл. С 07с 51/00

С 07с 61, 06

Приоритет 12.XI.1968, № 775131, США

Опубликовано 21.Х1.1972. Бюллетень № 35

LI,àòà опубликования описания 6.111.1973

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.39(088.8) Автор изобретения

Иностранец

Джеральд Раймонд Зинс (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Дзе Апджон Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ АНАЛОГОВ

ПРОСТАГЛАНДИНА F(1

Изобретение относится к способам получения новых аналогов простагландина Ре общей формулы 1 Я е-А — СООТГ, В,n t С СНе В СН»

Н /

Н Ов

Н Н где А — С = C или — (СНв),-группа, б

"(Сн,),  — (СНв) 2 или — Z — (СН2) -группа, Ri — водород или алкил с одним-восемью углеродными атомами, К вЂ” водород или алканоил с одним-восемью углеродными атомами, т — О или 2, Z — CH> — CH2 — или цис-СН = СН-группа.

Предлагаемые соединения могут найти применение в качестве физиологически активных веществ, как и их фармакологически приемлемые соли.

Примерами алкила с одним-восемью атомами углерода являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил и их изомерные формы.

Примерами алканоилов с одним-восемью атомами углерода являются формил, ацетил, 5 пропионил, валерил, гексаноил, гептаноил, октаноил и их изомерные формы.

Фармакологически допустимыми катионами

R< в формуле 1 являются ионы четвертичного аммония или катионы металлов, аммония или

10 амина.

Лучшими металлическими катионами являются катионы щелочных металлов, например лития, натрия и калия, или щелочноземельных металлов, например магния или кальция, 15 хотя могут применяться и катионы таких металлов, как алюминий, цинк, железо.

Фармакологически допустимыми катионами аминов R в формуле 1 являются катионы первичных, вторичных или третнчных аминов.

20 Примерами таких аминов являются метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, дибутиламин, триизопропиламин, Х-метилгексиламин, дециламин, додециламин, аллиламин, кротиламич, циклопентиламин, дицикло25 гексиламин, бензиламин, дибснзпламин, сс-фенилэтиламин, р-фенилэтиламин, этилендиамин, диэтилентриа мин и подобные алпфатические, циклоалифатические и аралпфатические амины, содержащие до 18 углсродных атомов, а

359805

ССОР

О СН,— Ь- СООВ

Зо гН С

СЯ,,-В % (= - l ов

35

НО

СООЯ также гетероциклические амины, например пиперидин, морфолин, пирролидин, пиперазин и их низшие алкильные производные, например I-метилпиперидин, 4-этилморфолин, 1-изопропилпирролидин, 2-метилпирролидин, 1,4диметилпиперазин, 2-метилпиперидин, и т. п., а также амины, содержащие водорастворимые или гидрофильные группы, например моно-, ди- и триэтаноламин, этилдиэтаноламин, Nбутилэтанола мин, 2-амино-I-бутанол, 2-амино2-этил-1,3-пропандиол, 2-амино-3-метил-1-пропанол, трис- (оксиметиламинометан), N-фенилэтанола мин, N- (и-трет-амилфенил) -диэтаноламин, галактамин, N-метилглюкамин, эфедрин, фенилефрин, эпинефрин, прокаин и т. п.

Примерами фар макологически допустимых четвертичных аммониевых катионов R> в формуле 1 являются тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, бензилтриметиламмоний, фенилтриэтиламмоний и т. п.

Новые соединения формулы 1 в некоторой степени подобны известным простагландинам.

Последние считаются производными простановой кислоты, которая имеет следующее строение

Известные производные простановой кислоты, простангландина Fg;; (РОГ@ ) имеют следующее строение

Соединение формулы 1, где Кь R> — водород, а Z — СН вЂ” СН -группа имеет то же строение, что и PGF2 за исключением того, что это новое соединение формулы 1 имеет на один атом углерода меньше в оксисодержащей боковой цепи (а-нор), если m=0, и на один атом углерода больше в той же цепи (о-гомо), если m=2. Другие соединения формулы I, т. е. если Z — цис-СН = СН-группа таким же образом связаны с известными производными простановой кислоты PGFa . Соединение формулы I, где RI, R и Кз — водород, имеет на один атом углерода меньше (о -нор), чем известное PGF>p.

Эти новые о-нор и о-гомо PGFp соединения формулы 1 исключительно сильные по биологическому действию общего типа, вызывае»ому известными PGFR соединениями. Поэтому эти новые соединения формулы 1 могут применяться в фармацевтических целях.

Вследствие своего биологического действия указанные новые простагландины полезны при изучении, предотвращении, борьбе или облег5

2О

5О

65 чении большого числа заболеваний и нежелательных физиологических состояний у птиц и млекопитающих, в т. ч. людей, домашних животных, зоологических животных, лабораторных животных, например мышей, крыс, кроликов и обезьян.

Несмотря на кажущуюся схожесть строения новых соединений формулы 1 и известных

PGFI, соединений, например дигидро-PGF>;;, PGFi;, РЙР ;, и РОГ з;;, новые соединения формулы 1 неожиданно являются более эффективными для всех указанных выше случаев, чем известные РОГ соединения. Известные РИР соединения равномерно вызывают многозначный эффект даже при малых дозах. В то же время новые соединения формулы 1 являются более специфичными при биологическом действии PGF-,, -типа. Каждое из этих соединений поэтому является более полезным для фармакологических целей, поскольку имеет более узкий и различный спектр биологического действия и вызывает меньшие нежелательные эффекты, чем природные

PGF соединения.

Новые соединения формулы 1 получают восстановлением карбонильной группы соответствующего соединения формулы II где Ri, К, Л, В, т и Z имеют указанные значения.

Новые соединения формулы I, где К вЂ” алкил, получают карбонильным восстановлением соответствующих алкильных сложных эфиров формулы I I, промежуточного кетона.

Алкильные эфиры получают этерификацией соответствующего кетона фор мулы I I, где

R4 — водород. Эфиры формулы 1 можно также получать этерификацией соответствующих кислот формул I, где R> — водород.

Новые соединения формулы I, где R> — фармацевтически допустимый кетон, получают трансформацией соответствующей свободной кислоты формулы 1 (R< — — Н) в нужную соль.

Новые соединения формулы I, в которых оба R> — алканоилы, получают карбонильным восстановлением соответствующего алканоильного производного промежуточного кетона формул II, где оба R> — алканоилы. При этом получают диалканоильное соединение формулы 1. Эти диалканоильные промежуточные кетоны формулы II получают ацилированием соответствующих промежуточных кетонов формулы II, где оба R> представляют собой водород.

Карбонильное восстановление для получения новых соединений формулы 1 ведут по реакции соответствующего кетосоединения

359805 формулы II с любым карбонильным восстанавливающим реагентом, который не реагирует с эфирной группой или с углерод-углеродной двойной связью. Примерами таких восстанавливающих реагентов служат боргидриды натрия или калия и алюмо-(три-третбутокси) -гидрид лития. Эти карбонильные восстановления проводят методами известными в химии для восстановления производных простановой кислоты.

В качестве растворителей для реакции лучше применять низшие алканолы, например метанол или этанол, но можно применять и другие растворители, например диоксан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, особенно в комбинации с низшим алканолом. Хотя для восстановления 1 мол. экв. кетонов формулы II достаточно брать 0,25 мол. экв. боргидрида или алюмо- (три-трет-бутокси) -гидрида лития, лучше применять избыток восстановителя в количестве от 1 до 15 мол. экв. восстановителя на 1 мол. экв. кетона. Лучше добавлять раствор или суспензию восстановителя к кетону. Температура реакции должна составлять от 0 до 50 С, при температуре около 25 С нужная реакция обычно заканчивается в течение 0,5 — 2 час. Затем полученное комплексное соединение превращают в нужный продукт обычным способом, п .тем обработки водной кислотой, лучше разбавленной соляной кислотой.

Нужный продукт восстановления формулы I выделяют обычным способом, например выпариванием растворителя и экстрагированием оставшейся водной смеси не смешивающимся с водой растворителем, например диэтиловым эфиром. После отгонки эфира получают нужный продукт.

Восстановление с помощью ооргидрида или алюмо-(три-трет-оутокси)-гидрида лития дает смесь Р-оксисоединения и изомерного (эпимерного) сс-оксисоединепия. Р- и и-компоненты этих смесей изомер ы оксисоединений разделяют ооычными методами разделения аналогичных пар производных изомерной простановой кислоты.

Лучшими методами разделения являются разделительная хроматография прямой и обратной фаз, тонкослойная хроматография и противоточные методы распоеделения. ЭтериАикацию кислот формулы 1 или других кислых реагентов ведут взаимодействи м кислоты с соответствую ним диазоуглеводородом. Например, если применяют,чиазометил, то получают метиловые эфипы. Применение диазоэтана, диазобутана и 1-диазо-2-этилгексана, например, дает этиловьш, бутиловый и 2-этилгексиловый эфип, соответственно.

Этерификапию диазоуглеводородами ведут путем смешения раствопа диазоуглеводорода в соотгетствующем ипептном растворителе, лучше в диэтиловом эфипс, с кислым реагентом в том жс или в другом инертном разбавителе. По окончании реакции этерификации растворитель отгоняют и эфир очищают обыч5

15 гю

25 зо

65 ным способом, лучше хроматографией. Во избежание нежелательных молекулярных изменений лучше, чтобы время контакта кислых реагентов с диазоуглеводородом было не больше, чем требуется для этерификации, желательно от 1 до 10 мин.

Другой метод этерификации заключается в трансформации свооодной кислоты в соответствующую серебряную соль, с последующим взаимодействием этой со IH с алкилйодидом.

Примерами соответствующих йодидов являются метилйодид, этилйодид, бутилйодид, изобутилйодид, трет-оутнлйодид, и т. п. Серебряные соли получают обычными способами, например растворением кислоты в холодном растворе аммиака в воде, выпариванием избытка аммиака в вакууме и добавлением стехиометрического количества нитрата серебра.

Кислоты формулы 1 (К вЂ” — водород) трансформируют в фармакологпчески допустимые соли нейтрализацией соответствующими количествами неорганических или органических оснований, катионы которых соответствуют ука занным выше катионам пли аминам. Превращение ведут различными известными способами для получения неорганических солей, металлических или аммониевых, солей присоединения аминов и четвертичных аммониевых солей. Выбор способа зависит от растворимости получаемой соли. В случае неорганических солей лучше растворить кислоту формулы 1 в воде, содержащей стехиометрическое количество гпдроокиси, карбоната или бикарбоната, соответствующих нужной соли. Например, гидроокись натрия, карбонат натрия или бикарбонат натрия дает раствор натриевой соли производного простановой кислоты. Выпаривание воды или добавление смешивающегося с водой растворителя умеренной полярности, например низшего алканола, дает твердую неорганическую соль.

Для получения соли амина кислоту формулы 1 растворяют в соответствующем раствопителе умеренной или низкой полярности.

Примерами первых является этанол, ацетон или этилацетат. Примерами вторых являются диэтпловый эфир и бензол. Затем в этот раствор добавляют не менее чем четырехкратное стехиометрическое количество амина, соответствующего нужному катиону. Если нужная соль не осаждается, ее обычно получают добавлением смешивающегося разбавителя низкой полярности или выпариванием. Если амин сравнительно летуч, то его избыток удаляют при выпаривании. Лучше применять стехиометрические количества менее летучего амина.

Соли, в которых катионом является четвертичный аммоний, получают смешением кис лоты формулы 1 со стехиометрическим коли чеством гидроокиси четвертичного аммония в воде с последуюгцим выпариванием воды.

Пр имер 1. и-Нор-РОГ (Формула 1: Ri, R и R3=H, т=0, Z= — CH,— СН вЂ” ).

900 л г суспензии боргидрида натрия в

100 л л метанола при 5 — 10 С постепенно до359805

65 бавляют при перемешивании в течение 2 мин к раствору 300 мг в-нор-PGF2 в 30 мл метанола при 0 — 5 С, Перемешивание ведут при

0 — 5 С в течение 20 мин. Затем реакционной смеси дают нагреться до 25 С и перемешивают при этой температуре 1 час. Полученную смесь выпаривают до 2/3 начального объема, смешивают с 25 мл воды и дальше выпаривают до удаления метанола. Водный раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром.

Экстракты соединяют, промывают водой, сушат и выпаривают с получением смеси бетаи альфа-эпимеров с3-нор-PGF2.

Смесь эпимерных кислот подвергают разделительной хроматографии на силанизированной диатомной земле с помощью смеси метанола и воды (516 мл и 684 мл) в качестве мобильной фазы и изооктанола и хлороформа (60 мл и 60 мл) в качестве неподвижной фазы. Набивку колонки (500 г) смешивают с

45 мл неподвижной фазы и загружают в колонку в виде шлама с мобильной фазой.

Смесь эпимерных з3-нор-PGF2 кислот растворяют в 15 мл неподвижной фазы и смешивают с дополнительным количеством (12 г) набивки колонки. Полученную массу загружают в колонку. Затем колонку элюируют мобильной фазой, причем собирают фракции по 50 мл элюата. Фракции элюата, содержащие бетаэпимер собирают вместе, выпаривают и получают в-нор-PGF2„.

Описанным способом, но применяя вместо о-нор-PGF2, (o-нор-PGF, о-нордигидро-PGFi) а-нор-PGF3, а-гомо-PGF>) о-гомо-Р6Р2) а-гомодигидро-PGFi) о-гомо-PGF3, их диэтиловые эфиры, а также о-нор-PGF2 и диацетаты каждого из них, а также диацетат а-норPGF2, диацетаты метиловых эфиров каждого из них, а также о-нор-PGF2, получают з3-норРЙРс3 ) ю-нордигидро-РЯР ) о-нор-PGF з;., (o-гомо-РОГ 3, а-гомо-PGF2), со-гомодигидроPGFi, со-гомо-Р6Рзз, метиловые эфиры каждого из них, а также о-нор-Р6Г23, диацетаты каждого из аналогов PGF3 а также а-норPGF23, диацетаты метиловых эфиров каждого из аналогов РОР, а также о-нор-PGF2) соответственно.

Пример 2. Метиловый эфир о-нор-РЙРр (формула 1: Ri — — метил, R2 и R3 — — Н, т=0, Z= — СН2 — СН2 — ), 10 мг в-нор-PGF23 растворяют в смеси метанола и диэтилового эфира (1: 1), Добавляют диэтиловый раствор диазометана (1 г) и смеси дают стоять при 25 С в течение 5 мин.

Затем реакционную смесь выпаривают досуха и получают метиловый эфир о-нор-РЙР23.

Способом, описанным в примере 2, но применяя вместо диазометана, диазоэтан, диазобутан и 1-диазо-2-этилгексан, получают этиловый, бутиловый и 2-этилгексиловый эфир, соответственно. По способу из примера 2 а-нор-PGF, о-нордигидро-PGFi3, о-нор-PGF3, в-гомо-PGF i),. а-гомо-PGF23, о-гомодигидроpGFi, з3-гомо-PGF3;,, диацетаты И триацета5

Z0

Зо

З5

45 ты каждого из них, а также ю-нор-РбГ2„, в-нор-PGF2, о-нор-PGFi, с3-нордигидро-PGF>, а-нор-PGF3, с3-гомо-PGFi, н-гомо-PGF2, с3гомодигидро-PGFI, а-гомо-PGF3 и диацетаты каждого из них превращают в соответствующий метиловый, этиловый, бутиловый и

2-этилгексиловый эфиры.

Пр и м ер 3. о-Нор-PGF23 триацетат (формула 1: Ri=H, R2 и R3 — — ацетил, т=0, Z= — СН=СН вЂ” ).

10 мг ь-нор-PGF23 смешивают с 3 мл уксусного ангидрида и 3 мл пиридина, смеси дают стоять при 25 С в течение 18 час. Затем реакционную смесь охлаждают льдом, разбавляют водой и подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН=1. Затем смесь трижды экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракты соединяют и промывают разбавленной соляной кислотой, разбавленным раствором бикарбоната натрия и водой. Затем диэтиловый эфир выпаривают и получают триацетат а-нор-РОР23.

Описанным в примере 3 способом, но заменив уксусный ангидрид пропионовым, изомасляным и ангидридом гексановой кислоты, получают соответствующие трикарбоксиацилпроизводные ю-нор-PGF23. По способу из того же примера 3 в-нор-РОРО, а-нордигидроPGFр, в-нор-PGF33, а-гомо-PGFip, o)-гомоPGF23 ) в-гомодигидро-РОРО, в-гомо-РОРз3) их метиловые эфиры, а также метиловый эфир св-нор-РОГ23 превращают в соответствующие триацетаты, трипропионаты, триизобутираты и тригексаноаты.

По способу из примера 3 о-нордигидроPGF) сз-Hop PGF(, с)3-нор PGF2 с))-Нор PGF3) о-гомодигидро-PGF, о-гомо-PGF, о-гомоPGF2, со-гомо-PGF3 и их метиловые эфиры превращают в соответствующие триацетаты, трипропионаты, триизобутираты и тригексаноаты, По способу из примера 3 диацетаты о-норPGF i>, o)-нордигидро-PGF y), о-нор-PGF23; о-нор-PGF33 о-гомодигидро-PGF>p, а-гомоРОРс3, а-гомо-РОР2з и в-гомо-РОРзз превращают в соответствующие триацетаты, пропионат-диацетаты, бутират-диацетаты и гексаноаты.

Пример 4. Натриевая соль ю-нор-PGF23 (формула 1: R — — Na+, R2 и КЗ=Н, m=0, Z = — СН2 — СН2 — ) .

10 мг в-нор-Р(ЬР23 растворяют в 10 мл смеси воды и этанола (1; 1). Раствор охлаждают до 10 С и нейтрализуют эквивалентным количеством 0,1 н, раствора едкого патра, После выпаривания досуха получают натриевую соль о-нор-РЙР2з. Этим же способом, но применяя едкое кали, гидроокись кальция, гидроокись тетраметиламмония и гидроокись бензилтриметиламмония вместо едкого натра, получают соответствующие соли о-нор-PGF23.

По способу из примера 4 все другие аналоги PGF3 и диацил- и триациланалоги PGF указанные выше превращают в соответствующие натриевые, калиевые, кальциевые, тетра-.

359805

СН,— А- COOR>

КеО

Составитель Н. Токарева

Техред Т. Миронова

Редактор Е. Хорина

Корректоры: А. Дзесова и О. Тюрина

Заказ 483/!5 Изд. № !845 Тираж 404 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 метиламмониевые и бензилтриметиламмониевые соли.

Предмет изобретения

Способ получения новых аналогов простагландина F !I общей формулы

Н где А — С = С или — (СНз) 5-группа, б (СН,),  — {СНз)з, или — Z — (СНз),„-группа, в которой т — О или 2, Z — СН2 — СНз — или цис-СН=СН-группа, R< — водород или алкил с одним-восемью атомами углерода, R — водород или алканоил с одним-восемью атомами углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы

С=* С СНе-В- СНз

Н 0Rр

Н где Кь R2 А, В, т и Z имеют указанные значения, подвергают восстановлению по карбо20 нильной группе с последующим выделением целевого продукта известными приемами,