Способ получения производных 2-анилиноникотино- вой или n- фенилантраниловои кислот или их солей
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
СО4излистических
РЕСПубЛик,Ч. К.. С 07с1 61!34
C 07
Заявлено 1О.l V.1968 (¹ 1232804)132;)37:l/23-4) Прио1титст 10.1\ .1967, М 629382 и ¹ 629383, США
Комитет по делам изобретений и отнрмтий при Совете Минно)ров
СССР
Опубли к!)вано 08.1,1973. Бюллетень М 6
УД1 547.626.1.07 (0SS,S) Дата ону!), !икова)ния описания 13,111,1973
Автор изобретения
Иностранец
Маргарет Хагар Шерлок (Соединенные Штаты Америки) 11ностранная фирма
«Шерико Лимитед» (Швейцария!
Заяви гель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ П1 ОИЗВОДHbIX 2-АНИЛИНОНИКОТИНОВОЙ ИЛИ N-ФЕНИЛАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (;H,-СIi0EI С1тз01!
10 соо о
А 3
Изобретение относится к области получения новых соединений, которые облада)тот высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промьштленности.
Предлагается основанный на известной реакции обменного разложения способ получения производныx 2-àFIèëèíîíèêoòliíовой или
N-фенилантраниловой кислот общей формулы гpe А обозна та)с! атом )зотl! и lll I рупи ) CH;
R — атом водорода или метильпую группу;
RI — алкильную, алкокси, питро- или трифторметильную группу или атом галогена;
Кз — алкильную, нитро- или трифторметильную группу или атом водорода или галогена; )
Кз — <))ткнльнУю, нитРО- ll,lll тРи(1)тоРмстильпую группу пли атом )водорода или галогена;
Q — одну из следующ)тх групп: или его циклический ацеталь или кеталь
Способ заключается в том, что соединение
15 общей формулы
20 подвергают реакции обменного разлохкеши с соединением формулы где А, Q, КR, Rl Кз Кз имеют указанные выгнс
30 значения и одна из групп Тз и 1 „ представ365884
3 ляют собой аминогруппу, а другая — реакционноспособную группу, например атом галогена, способную к конденсации с указанной аминогруппой для образования иминомостика, с последующим выделением целевого продукта в виде основания и или переведением его в соль известными приемами. Реакция ведется при нагревании, например до 200 С, в высококипящем органическом растворителе, в присутствии медного порошка в качестве катализатора и/или основания.
Пример 1.
А. Получение реакционноспособных эфиров N-фенилантраниловых кислот
Цианметил Ж- (3-трифторметилфенил)-антранилат. Смесь 15 г N-(3-трифторметилфенил)антраниловой кислоты, 45 мл триэтилампна и 9 мл хлорацетонитрила перемешивают и нагревают на паровой бане 1 «ас 15 мин. Полученную реакционную смесь выливают в воду и продукт отфильтровывают. Полученный таким образом продукт после перекристаллизацип пз простого изопропилового эфира плавится при 116 †1 С.
Аналогично прп замене N-3-трифторметилфенильного реагента в этом примере эквивалентными количествами N- (2-фенил-3-хлорфенил) -антраниловой кислоты; N- (2-метил-3-нитрофенил) -антраниловой кислоты; N- (2-метил3-хлор-6-нитрофенил) -антраниловой кислоты;
N- (2-хлор-6 - тринитрофенил) - антраниловой кислоты; N- (2,3-диметилфенил) -антраниловой кислоты; N- (2,3-дихлорфенил) -антраниловой кислоты; N- (2,3-дибромфенил) -антраниловой кислоты; N- (2,6-ди метил-З-нитрофенил) -антр аниловой кислоты; N- (2,3-дихлор-б-нитрофенил)-антраниловой кислоты; N-(3-метил-5,6дихлорфенил)-антраниловой кислоты; N-(3-метил-5-хлорфенил)-антраниловой кислоты; N(3-метил-5-бромфенил) -антр аниловой кислоты;
N- (3-метил-5-нитрофенил) -антраниловой кислоты; N- (3,5-дихлорфенил) -антраниловой кислоты; N- (3,5-диметилфенил) -антраниловой кислоты; N- (2-метил-3-фторметилфенил) -антраниловой кислоты; N-(2,6-дихлорфенил)-антраниловой кислоты и N-(2,6-дихлор-3-метилфенил) -антраниловой кислоты и, придерживаясь методики, изложенной в этом примере, получают, соответственно, цианметил N-(2-метил-3-хлорфенил) -антранилат; цианметил N(2-метил-3-нитрофенил)-антранилат; цианметил N-(2-хлор-6-нитрофенил)-антранилат; цианметил N- (2,3-диметилфенил) -антранилат; цианметил N- (2,3-дихлорфенил) -антранилат; цианметил N- (2,6-диметил-З-нитрофепил) -антранилат; цианметил N-(2,3-дихлор-б-метилфенил) -антранилат; цианметил N- (2,3-дихлор-бнитрофенил) -антранилат; цианметил N- (3-метил-5,6-дихлорфенил)-антранилат; циапметпл
N-(3-метил-5-хлорфенил)-антранилат; цпанметил N-(3-метил-5-бромфенил)-антранилат; цианметил N-(3-метил-5-нитрофенил)-антрани10
4 лат; циапметил N- (3,5-диметилфенил) -антранилат; цианметил N-(2-метил-3-трифторметилфенил)-антрапнлат; цпанметил N-(2,6-дпхлорфенпл) -антранплат и цнанметпл N- (2,6-дихлор-З-метилфенпл)-антранилат.
Б. Обменная реакция сложного эфира
Изопропилидендиоксипропил N-(3-трифторметилфенил)-антранилат. Смесь 11 г цианметил М- (3-трифторметилфенил) -антранилата, 32 г 2,2-диметил-4-оксиметилдиоксолана-1,3 и
0,6 г безводного карбоната нагревают на паровой бане в течение одного часа. Полученную реакционную смесь выливают в 500 мл воды, экстрагируют эфиром и эфирный слой несколько раз промывают водой. Зфирный экстракт высушивают и концентрируют остаток в виде бледно-желтого масла, Аналогично заменой цианметил N-(3-трпфторметил) -антрапилата эквивалентными количествами эфиров, соответствующих эфирам, полученным на стадии А данного примера, и почти придерживаясь методики стадии Б этого примера, получают, соответственно, «1,у-изопропилпдендиоксипроппл N- (2-метил-2-хлорфенил)-аптранилат; 13д-дпизопрошглидендиоксипропил N-(2-метил-3-нптрофенил)-антранилат; Дд-изопропнлпдендиокснпропнл N-(2-метил-3-хлор-6-нитрофенил)-антранилат; р,у-изопропилидендиоксипропил N-(2-хлор-б-нитрофенил)-антранилат; Pä-изопропилидендиоксипропил N-(2,3-дпметилфенил) -антранплат; Ддизопропилидендиоксипропил N- (2,3-дихлорфенил) -антр анилат; P,ó-изопропилидендиоксипропил N- (2,3-дибромфенил) -антранилат; P,у-изопропилидендиоксипропил N- (2,б-диметпл-3нитрофенил) -антранилат; P,ó-изопропилидендиоксипропил N- (2,3-дихлор-б-метил фенил)аптранилат; P,у-изопропилидендиоксипропил
N-(2,3-дихлор-б-нитрофенил)-антранилат;,уизопропилидендиоксипропил N-(3-метил-5,6дихлорфенил)-антранилат; P,у-изопропилидендиоксипропил N-(3-метил-5-хлорфенил)-антранилат; P,у-изопропилндендиоксипропил N-(3метил-5-бромфенил) -антранилат; P,ó-изопропилидендиоксипропил Х-(3,5-дихлорфенил)-антранплат; Pä-изопропилидендиоксипропил N(3,5-диметилфенил)-антранилат; p,ó-изопропилидендиоксипропил N-(2-метил-3-трифторметилфенил)-антранилат;,у-изопропилидендпоксипропил N-(2,6-дихлорфенил)-антранилат и P,ó-изопропилидендиоксипропил N-(2,6дихлор-3-метилфенил)-антранилат.
В. Получение сложных глицерильных эфиров
Глииерил N-(3-трифторметилфенил)-антранилат. Раствор 12,6 г $,у-изопропилидепдпоксппропил N- (3-трифторметил) -антранилата в
90 мл 75 /о-ной уксусной кислоты нагревают
30 мин па паровой бане. Раствор выливают в лед, нейтрализуют охлажденным раствором
5 едкого патра, экстрагнруют эфиром и эфирный слой отделяют, высушивают и концентрируют. Перекристаллизация из смеси бензола и гексана приводит к получению продукта в виде бесцветного твердого вещества с т, пл, 94 — 95 С.
365884
6 нола. Нагревают на паровой бане всю ночь для упаривания метанола. Растворяют остаток в воде, подкисляют разбавленной соляной кислогой п фильтруют, получая кислоту стадии А данного примера, Пример 2.
Аналогично, заменой p,у-изопропилидендиоксипропил N-(трифторметил)-антраиилата эквивалентнь1ми количествами P,ó-изопроиилпдендиоксиирош IoBb!x эфиров, соответствующих эфирам, полученным на стадии Б данного примера, и почти придерживаясь методики стадии B этого примера, получают, соответствечшо, глицерил N- (2-метил-3-хлор фенил) -антранилат; глицерил N- (2-метил-3-нитрофенил)-аитранплат; глицерил М-(2-метил-3-хлор6-иитрофенил) -антранилат; глицерил N- (2хлор-6-нптрофенил) -ацтранилат; глицерил N(2,3-диметилфенил) -BHTpà«tèëàò; глицерил Х(2,3-дихлорфеш«л) -антраиилат; г;шцерил N-(2, 6-диметил-3-иитрофеиил) -антраиилат; глицерил N-(2,3-дихлор-6-мстилфеиил)-антранилат; глнцерил N-(2,3-дихлор-6-иитрофенил)-антраиилат; глицерил N-(3-метил-5,6-дихлорфенил)аитранилат; глицерил Ж-(3-метил-5-хлорфеиил)-антранилат; глицерил N-(3-метил-5-иитрофеннл)-антраиилат; глицерил Х-(3,5-дихлорфенил)-антраинлат; глицерил N-(3,5-диметилфенпл)-антраннлат; глицернл N-(2-метил-3трнфторметилфеш1л) -аитраинлат; глпцерил iN(2,6-днхлорфепил)-антранплат н глицернл N(2,6-днхлор-З-метнлфенил)-антранилат.
А. Получение аннлиноникотпновых кислот
2-(2-Метил-,З - хлоранилино) — никотиновая кислота. Смешивают 15,7 г (0,1 яо гь) 2-хлорникотиновой кислоты с 28,2 г (0,2 л«оль) 2-метил-3-хлораиилииа. Перемешивают смесь и нагревают до 120 — 130 С (температура поднимается до 175 — 200 С, так как происходит реакция). После завершения реакции, что мож«,;о обнару кить по падению температуры, массу охлаждают и растирают в порошок в разбавленной соляной кислоте. Фильтруют н промывают твердое вещество водой. Перекристаллнзовывают из изопроиилацетата, т. пл. 233—
235 С.
2-(2-Метил-3 - хлораиплино) - никотиновая кислота может быть также получена нагреванием 30 г этил-2-хлорникотината и 45,6 г 2-метил-3-x;Iop àíèë è í à при 200 С в течение
10 чин, Охлаждают, растворяют остаток в
100 ял горячего этанола, охлаждают и фильтруют полученный сложный этиловый эфир соед1шения стад1ш А данного примера, т. пл.
7,5 — 79 С.
Растворяют 30,8 г сложного этилового эфира в растворе 13,25 г едкого кали в 1 л мета10
15 го г5
Зо
Аналогично заменой производного аиилина, пгиведенного в этом примере, эквивалентными количествами 2-метил-3-фторметиланилииа; 2-метил-3-броманилина; 2-метокси-3-хлораиилина; 2-хлор-3-нитроанилина: 2,3-дихлораьилина; 2,3-диброманилина; 2,3-дитрифторметиланилина; 2,3-диметиланилина: 3-метил-5хлоранилина; 3-метил-5-нитроанилина; 3-метил-5-броманилина; 3-трифторметилаиилина;
3-метил-5-трифторметиланилина; 3,5-диметиланилина; 3-метокси-5-хлоранилина; 3-хлор-5нитроанилина; 3,5-дихлоранилина; 3,5-диброманилш1а; 3,5-дптрпфторметиланилина; 2,6-диметиланилина; 2-метил-3-нитроанилина; 2-метил-3-хлор-6-нитроанилина; 2-хлор-3-метиланилина; 2-метил-3-нитро-6-хлор аш1лина; 2,3-диxëор-6-нитроанилина; 2,3-диметил-6-нптроанпл«ша; 2-хлор-6-нитроанилина; 2-метил-6-нитроаиилина; 2-этил-6-нитроанилина; 2,6-днхлораиилииа; 3,5-диметил-G-нитроанилина; 3,5-днхлор-6-ннтроанилина и 2,6-дихлор-З-метиланилина, и почти придерживаясь методики, указанной выше, получают, соответственно, 2-(2метил-3-трифторметиланнлнно) - ннкотнновую кислоту; 2- (2-метил-3-броманилино) -никотиновую кислоту; 2-(2-метокси-3-хлоранилнно)-ннкотиновую кислоту; 2-(2-хлор-3-нптроанилнно)-нпкотнновую кислоту; 2-(2,3-дихлораннлино)-нпкотнновую кислоту; 2-(2,3-диброманилино)-ннкотнновую кислоту; 2-(2,3-дитрифторметиланил IHo) -никотиновую кислоту; 2- (2,3-днметиланилнно) -никотнновую кислоту; 2- (3-метил-5-хлораннлино) -ннкотнновую кислоту; 2(3-метил-5-нитроанплино) -нпкотнновую кислоту; 2- (3-метил-5-броманнлино) -нпкотиновую кислоту; 2- (3-трнфторметнланнлино) -никотнновую кислоту; 2- (3-метил-5-трифторметиланплино)-никотиновую кислоту; 2-(3,5-днметиланнлино)-никотнновую кислоту; 2-(3-метокси5-хлоранилино)-никотиновую кислоту; 2-(3хлор-5-нитроанилино)-никотиновую кислоту;
2-(3,5-дпхлораннлино)-никотнновую кислоту;
2-(3,5-днброманилино)-ннкотиновую кислоту;
2- (3,5-дптрнфтор метил анилино) - никотиновую кислоту; 2- (2,6-днметнланнлнно) -ннкотнновую кислоту; 2- (2-метил-3-ннтроанилнно) -ннкотиновую кислоту; 2- (2-хлор-3-метиланилнно) -ннкотиновую кислоту; 2- (2-метил-3-ннтро-6-хлоранплино)-ннкотиновую кислоту; 2-(2,3-днхлор6-нптроанилино)-никотпновую кислоту; 2-(2,3дпметил-6-нитроанилино)-никотиновую кислоту; 2-(2-хлор-6-нитроанилино)-никотиновую кислоту; 2-(2-метил-6-ннтроани IHHQ)-ннкотиновую кислоту; 2-(2-этнл-6-нитроанилнно)-никотиновую кислоту; 2-(2,6-днхлораннлино)-никотиновую кислоту; 2-(3,5-диметил-б-нитроаиилино)-никотиновую кислоту; 2-(3,5-дихлор-6нитроанилнно)-никотииовую кислоту и 2-(2,6дихлор-3-метнланнлино)-ннкотиновую кислоту.
Б. Получение промежуточных реакцпоппоспособны х эфиров
Цианл1ети.! 2-(2-л!етил-3-xnopaHunино)-никотинат. Смесь 30 г 2-(2-метил-3-хлоранилино)IfIfKoTHIIoHoH кислоты, 12,6 г хлоряцетонитриля и 16,8 г тетряэтилампна псремегппвают и нагревают при температуре кипения 4 час. Реакционную смесь выливают в лед, а продукт отфильтровывают, что приводит к получсни1о
lvfанметил 2- (2-метил-3-хлоранилино) -никотина, т. пл. 137 — 138 С.
Аналогично заменой 2-(2-метил-3-хлоранилино)-никотиновой кислоты, приведенной в стадии Б этого примера, эквивалентными количествами производных àHè IHIfoíHêoTHHовой кислоты, приведенных па стадии А данного примера, получены, соответственно, цианметил
2- (2-метил-3-трифторметиламино) - никотпнат; цпанметил 2- (2-метил-3-броманилино) -никотинат; циан метил 2- (2-метокси-3-хлоранилино) -никотинат; цианметил 2- (2-хлор-3-нитроа илино) -никотин; цпанметил 2-(2,3-дихлора илшго) -нпкотинат; циапметил 2- (2,3-дибромаиилино) -никотинат; циапметил 2- (2,3-дитрифторметилапилино)-нпкотинат; пианметил 2(2,3-диметилаш1лпно) -никотинат; цианметил
2- (3-метил-5-хлор анилино) -никотинат; цианметил 2- (3-метил-5-нптроанилино) -никоти; цианметил 2- (3-метил-5-броманилино) -никотинат; цианметил 2- (3-трпфторметиланилпно)пикотинат; цианметил 2- (3-метил-5-трифторметиланилино) -никотинат; цианметил 2- (3,5диметиланилино) -никотинат; цианметил 2- (3метокси-5-хлоранилино)-никотинат; цианметил 2-(3-хлор-5-нитроанилино)-никотинат; цианметил 2-(3,5-дихлоранилино)-никотинат; циапметил 2-(3,5-диброманилино)-никотинат; циапметил 2- (3,5-дитрифторметилаш1лино) -никотинат; циянметил 2- (2,6-диметиланилино)никотинат; цианметил 2- (2-метил-3-нитроанплино) -никотинат; цианметил 2- (2-метил-3хлор-6-нитроанилино) -никотинат; цианметил 2(2-хлор-3-метиланилино) -никотинат; цианметил 2- (2-метил-3-нитро-6-хлоранилино) -никотинат; цпанметил 2- (2,3-дихлор-6-HHTpoBHHëHно) -никотинат; цианметил 2- (2,3-диметил-б-нитроапплипо) -никотинат; цианметил 2- (2-хлор6-нитроанилино) -никотинат; цианметил 2- (2метил-6-нитроанилино)-никотинат; цианметил
2-(2-этил-6-нитроанилино)-никотинат; цианметил 2-(2,6-дихлоранилино)-никотинат; цианметил 2-(3,5-диметпл-б-нитроанилино)-никотинат; цианмстил 2-(3,5-дихлор-б-нитроанилппо)— никотинат и цпянмстил 2-(2,6-дихлор-3-мстилянилипо)-никотинат.
При замене принимающего участие в реакции хлорацетонитрила эквивалентными количествами хлорацетона, амида хлоруксусной кислоты, хлористого фенацила и этилхлорацетата, и почти придерживаясь методики стадии Б этого примера, из первых четырех янплиноникотиновых кислот, указанных в конце стадии А этого примера, получены соответственно, следующие соединения; ацетонил 2-(210
15 го
8 метил-3-хлоранилино) -пикотинат; феиацил 2(2-метил-3-бромапп,ш) -никотипят и этоксикарбопплметпл 2- (2-мстоксп) -пикотипат.
H. Получение иром iK)òo÷íû:< циклическихх ацсталей
Изопропилидендиоксипропи.! 2-(2-летал-3хлоранилино)-никотинат. Смесь 6 г цпапмстил
2- (2-метил-3-хлоряпплш1о) -нпкотипята, 18 г
2,2-димстпл-4-окспмстилд:!окспляпа-1,3 п 0,3 г бсзводно карбопата калия псрсмсfifffHHIoT и нагревают па паровой б iiic 1,5 нас. Полученную смесь обрабатывают водой, охлаждBIQT и фильтруют, что приводит к получению, -изопропилидендпоксипропил-2- (2-метил - 3 - хлорHfiffлипо) -никотината, т. пл. 98 — 100 С.
Аналогично заменой цпяпмстил 2-(2-метил3- х I Op cf f I f f Ë f! f f O ) -111 1 K 0 T I I I I B T d э к в и в я л с и т п ь1 М и количествами тех цпянмстпляпплинонпкотипатов, которыет приведены в стадии Б этого примера, II почти следуя методике стадии В этого примера, получают соответственно, 13,упзопрош1лидепдпоксипропил 2-(2-метил-3-трифтормстиля илино)-ппкотипат; р,у-изопропплпдендиоксипропил 2-(2-метил-3-броманплпно)нпкотинат; 13,у-пзопропилпдепдпоксипрош1л 2(2-метокси-3-хлор анилино) -никотин ат; р,у-изопропилидсндиоксипропил 2- (2-хлор-3-нитрояи плино) -никотп пат; P,у-изопроп илидсндиоксппропил 2- (2,3-дихлоранилипо) -никотинат; fi,óпзопропплпдепдпоксппропил 2- (2,3-дибромапиI!fifo) -никотипат; р,у-изопропилидендиоксипропил 2- (2,3-дитрифторметиланилино) -никотипят; р,у-изопропилидендиоксипропил 2-(2,3-диметиланилино) -никотинат; I),ó-изопропилидсндпоксипропил 2- (3-метил-5-хлоранилппо) -никотииат; P,у-изопропилпдендиоксипроппл 2- (3мстил-5-нитроанилино) -пикотинат; p,ó-изопропплпдендиоксипропил 2- (3-метил-5-броманили«о) -ппкотинат; P,ó-изопропилидендиокси ропил 2- (3-трифторметиланилино) -никотинат; р,у-изопропилидендиоксппропил 2- (3-метил-5трифторметиланилино) -ппкотинат; P,у-изопропплидендиоксипропил 2- (3-метокси-5-хлоранилино) -пикотинат; P,у-изопропилидендиоксипропил 2- (3-хлор-5-питроаш1лино) -никотинат; (),óизопропилидендиоксппроппл 2- (3,5-дихлор апилино) -никотипат; P,у-изопропилидендиоксппроппл 2-(3,5-дпбромя пл11по) -нпкотпнат;,у-изопропилпдспдиоксипроппл 2- (3,5-диброманилино) -нпкотинат; (1,у-пзопропилидендпоксипропил 2- (3,5-дитрифторметплянилпно) -никотинят; P,ó-изопрош1лидсff, f f1oêñïïðoøf,if 2- (2,6-дим TH Iаш IIIIIo) -никотипат; P,)?-изопропплпден, 1поксппроиил 2- (2-мсти I-3-пптроя !!янно) -пикотинат; p,у-изопропилидс диоксипрош1л 2-(2метил-3-хлор-6-нитроаш1л1шо) -никотинат; I1,óизопропилидендиоксипропил 2- (2-хлор-3-метиланилино) -никотпнат; р,у-изопропилидендиоксипропил 2- (2-метил-3-нитро-6-хлоранилино)-никотинят; р,у-пзопропилидендиоксипропил 2-(2,3-дихлор-б-нитроанилино)-никотинат;
P,у-изопропилидендиоксппропил 2-(2,3-диметил-6-нитроанилино)-пцкотинат; P,у-изопропил365884
10 идендиоксипропил 2-(2-хлор-6-нитроаниливо)никотинат; (З,уизопропилидендиоксипроиил 2(2-метил-6-нитроаиилино)-никотинат;,у-изопропилидендиоксипропил 2-(2-этил-6-нитроанилиио)-никотинат; (з,у-изопрош1лидендиоксииропил 2-(3,5-диметил-б-ш!троанилиио)-никотинат; P,ó-изопропилидендиоксипропил 2-(3, 5-дихлор-6-нитроанилино)-никотинат и,у-изоиропилидендиоксипропил 2-(2,6-дихлор-З-метиланилино)-никотинат.
Г. Получение конечного продукта сложного глицерилового эфир а
Глииерил 2-(2-метил-3-хлоранилано)-нпкотинат. Смесь 6,1 г (,у-изопропилидендиоксипропил 2- (2-метил-3-хлораш|лино) -13икотината и 60 мл 0,5 и. соляной кислоты нагревают при
55 — 60 С в течение одного часа. Полученный раствор вливают в лед и нейтрализуют, а продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из беизола, что приводит к получению глицсрил 2- (2-мстил-3-хлоранилино) -никотин;!! Л!!алогично, при замене P,ó-изопропилидендиоксипроииланилиноникотинатами, которые указаны в стадии В этого примера, и при J JJnролизе указанных эфиров, почти следуя методике, изложенной в стадии Г этого примера, получают, соответственно, глицсрил 2- (2мстил-3 - трифторметиланилино) - никотииат; глицерил 2- (2-метил-3-броманилино) -никотинат; глицерил 2- (2-метокси-3-хлоранилино) -никотинат; глицерил 2- (2-хлор-3-нитроанилино)иикотипат; глицерил 2- (2,3-дихлоранилиио)иикотииат; глицерил 2- (2,3-диброманилино)никотин ат; тли церил 2- (2,3-дитрифторметилаиилино) -никотинат; глицерил 2- (2,3-диметилаиилино) -никотинат; глицерил 2- (3-метил-5хлор анилино) -никотинат; глицерил 2- (3-метил5-нитроанилино) -никотинат; глицерил 2- (3-метил-5-броманилино) -никотинат; глицерил 2- (3трифторметиланилино) -никотинат; глицерил 2(3-метил-5-трифторметиланилино) - никотинат; глицерил 2-(3,5-диметиланилино) -никотинат; глицерил 2- (3-метокси-5-хлоранилино) -никотинат; глицерил 2- (3-хлор-5-нитроанилино) -никотинат; глицерил 2-(3,5-дихлоранилино) -никотинат; глицерил 2-(3,5-диброманилино) -никотииат; глицерил 2- (3,5-дитрифтормстилаиил)шо) -никотинат; глицерил 2- (2,6-диметиланилино) -никотинат; глицерил 2-(2-метил-3-нитроанилиио) -никотинат; глицерил 2- (2-метил-3х, Iop-6-иитроаиилино) -никотинат; глицсрил 2(2-хлор-3-метиланилино) -никотинат; глицерил 2- (2-метил-3-нитро-6-хлоранилино) - никотинат; глицерил 2- (2,3-дихлор-б-нитроанилино) -никотинат; глицерил- (2,3-диметил-б-нитроанилино) -никотинат; глицерил 2- (2-метил-6-нитроанилино) -никотинат; глицерил 2- (2-этил-6-нитроанилино) -никотинат; глицерил 2- (2,6-дихлоранилино) -никотинат; глицерил 2- (3,5-диметил-6-нитроанилино) -никотинат; глицерил 2- (3,5-дихлор-б-нитроанилино) - никотинат и глпцерил 2- (2,6-дихлор-3-метила нилино) -никоТ И 11
Пример 3. а а Л. Эти.1 6-метил-2-(-.четпл-d-тлорпнилпно)никотина т Смесь 10,2 г эп!л 2-x, Iop-6-мстилиикотии;и а и 14,5 г 2-мстил-3- JopaJJIJлина нагревают ири 10 200 — 220 С 10 мин. Реакционную смесь экстрагируют эфиром, эфирный экстракт фильтР3 1от 11 фильтРа r J olluc!ITPIJP> 15 и получению бесцветного твсрдого вещества, т. пл. 73 — 75 С. Ь. 6-<11 тил-"-(-метил-8-т 20рпнплино)— накат!!нова» кислота Раствор 9 г сложного эфира, полученного иа c1адии Л данного примера, кипятят с 200 мл )1PÒà í0,1а, СО;1С() Ж <1ЩСГО 3,3 < с;!Idol О к<1, 01, 13 Tl lCIII1C 16
196 — 197 С. В, Цппнмети.! 6-метил-2- (2-метл-3-хлорпни.1пно)-никитинпт 1(ислоту, иолучеш!ую на стадии Б этого 35 примера, этсрифициру ют хлорацетонитрилом 13 присутствии триэтиламина, как описано 13 иримсрс 2, стадия Б. Г. р, -Изо!!рт1плпдендиоксп1!ранил 6-лети.г-240 (2-метил-3-хлоранилино)-никотинпт Сложный циаиметиловый эфир, полученный Ill! стадии В этого примера, переэтерифицируют с помощью 2,2-диметил-4-оксиметилди45 оксолаиа-1,3 в присутствии безводного карбоиата калия, как описано в примере 2, на ст<здии В. Д. и-Г.1 и церпл 6-.чета.г-2- (2-метил-3-хлор50 пнплино)-никотинат P,ó-Изопрош!лидсидиоксиироииловьш эфир, полученный на стадии Г этого примера, подвергают гидро !изу, как описа!СО в примере 2, 55 и i ст 60 быть получен в примере 3, стадии А — Г, из этил 2-хлор-6-метилникотината и 2-метил-3нитроанилина и может быть подверп1ут гпдролизу до и-глицерил 6-метил-2- (2-метил-3-нитроанилино) -ш!котинат11 согласно примеру 2, 65 стадии В. 365884 12 Пример 4. Глииерил 2- (3- трифторметиланил ино)— никотинат Аллил 2- (3-трифторметиланилино) -никотинал получают переэтерификацией цианметил 2(3-трифторметиланилино) -никотината согласно примеру I, стадии Б, аллиловым спиртом. Раствор 0,25 мо.гь этого сложного аллилового эфира в 300 мл пиридина охлаждают до 5 C и обрабатывают раствором 69,9 г (0,274 моль) тетраокиси осмия в 400 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают нри комнатной температуре в течение 24 час, разбавляют водой и эфиром и насыщают сероводородом. Двуокись осмия отфильтровывают, а нужный сс-глицернловый эфир выделяют обычнымн способами. Пример 5. Получение глииерил 2-(3-трифторметиланилино)-никотин ага Раствор 2,22 г 2-фенил-1,3-диоксолан -4-илметил-2- (3-трифторметиланилино) - никотината в 40 мл этанола обрабатывают 1 г палладиевой черни и водородом (под давлением 1,5 атм) при комнатной температуре до поглощения 2 моль водорода. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат концентрируют до остатка. Остаток растворяют в метаноле и добавляют воду, что приводит к образованию кристаллов глицерил 2- (3-трифторметиланилино) -никотин ата. Пример 6. Побегу»ение глииерил 2-(3-трифторметиланилино)-никотината Растворяют 2,22 г 2-фенил-1,3-диоксолан-4ил-метил-2-(3- трифторметиланилино) - никотината в хлористом метилене и добавляют избыток трихлорида бора в хлористом метилене при — 80 С (в бане, содержащей твердую углекислоту и ацетон). Оставляют смесь для доведения ее температуры до комнатной, концентрируют (в вакууме) и остаток обрабатывают метанолом, а затем водой, после фильтрации выделяют кристаллы глицерил 2-(3-трифторметиланилино)-никотината, 2-Фенил-1,3-диоксолан-4-ил-метил-2 - (3-трифторметиланилино)-никотинат, исходный продукт в примерах 5 и 6, может быть получен переэтерификацией цианметил 2-фенил-1,3-диоксолан-4-илметанолом. По методике примера 6,2-фенил-1,3-диоксолан-4-ил-метил N-2-нитро-3,6-дихлорфенилантранилат может быть превращен в и-тлицерил N- (2-нитро-3,6-дихлорфенил) -антранилат. Предмет изобретения Способ получения производных 2-анилиноникотиновой или N-фенилантраниловой кислот общей формулы 10 где Л обозначает атом азота или группу СН; R — атом водорода или метнльную группу; Ri — алкильную, алкокси, нитро- или трифторметильную группу или атом га15 логена; К2 — алкильную, нитро- или трифторметильную группу или атом водорода или галогена; Кз — алкильную, нитро- нли трифторме20 тильиую, группу или атом водорода или галогена; Q — одну из следующих групп СН СНОНСН,ОИ 25 или его циклический ацеталь или кеталь СН,CH — CH, б О и СН,СНСН, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы СО0.0L л х 40 подвергают реакции обменного разложения с соединением формулы 50 где А, g, К, Кь К2, Кз имеют указанные выше значения и одна из групп Тз и Т4 представляет собой аминогруппу, а другая — реакционноспособную группу, например атом галогена, способную к конденсации с указанной амино55 группой для образования иминомостика, с последующим выделением целевого продукта в виде осжмания или переведением его в соль известили прнемами. 2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что 60 реакцию ведут при нагревании в высококипящем органическом растворителе. 3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в присутствии медного порошка в качестве катализатора и/или осно65 вания.
