Патент ссср 367602

 

367602

ОП ИСА НИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимыи от патента ¹

Заявлено 12.l l.1971 (№ 1620866/23-4) М. Кл. С 07d 51j18

Приоритет 09.III.1970, № P 2011078.5, ФРГ

Комитет по лелем изобретений и открытий при Совете Министров

СССР ДК 547.853.5(088.8) Опубликовано 23.1.1973. Бюллетень № 8

Дата опубликования описания 7 П1.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Герхард Затцингер и Вольфганг Герман (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Уорнер Лэмберт Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ОЧИСТКИ 1,3-ДИ-(P-ЭТИЛГЕКСИЛ)-5-МЕТИЛ5-АМИ НОГЕ КСАГИДРОПИ РИ МИДИ НА

Изобретение относится к способу получения чистого 1,3-ди- (P-этилгексил) -5-метил-5-аминогексагидропиримидина (гексетидина), который обладает высокой антимикробной активностью и находит применение в фармацевтической промышленности.

При синтетическом получении известными способами технический гексетидин содержит ряд побочных продуктов, количество которых может достигать 20% сырого продукта. В основном это 2,6-ди-(P-этилгексил)-гексагидро7-метил-1Н-имидазо- (1,5-d) -имидазол, а также Ива-ди- (P-этилгексил) -2-метил-1,2,3пропантриамин.

Известные способы очистки, например фракционная перегонка и испарение в тонком слое, не обеспечивают эффективной очистки, поскольку температура кипения гексетидина и загрязняющих примесей близки, а любая тепловая обработка повышает количество загрязняющих примесей.

Для повышения качества конечного продукта предлагается способ очистки технического гексетидина, заключающийся в том, что соединение подвергают взаимодействию с нафталин-1,5-дисульфокислотой. При этом образуется соль, труднорастворяемая в низших спиртах, в то время как аналогичные соли сопутствующих примесей растворимы в низших спиртах и остаются в растворе.

К числу приемлемых растворителей для осуществления процесса разделения относятся, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол или третичный бутанол. Могут применяться также смеси этих спиртов с водой. Предпочтительно применяют водный 60 — 70%-ный изопропанол. Полученную соль отделяют от растворителя и регенерируют целевой продукт. Регенерацию чистого гексетидина и гексетидиновой соли нафталин-1,5-дисульфокислоты производят известными приемами, например обработкой соли водным щелочным раствором едкого натра, с последующим экстрагированием свободного основания гексетидина низкокипящими органическими растворителями, не смешивающимися с водой, например петролейным эфиром.

Для предотвращения черезмерного нагрева целевого продукта растворитель удаляют в вакууме.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

П р и м ер 1. 15 кг (44,2 моль) технического гексетидина, содержащего 79,6% гексетидина, растворяют в 30 л изопропилового спирта. Раствор нагревают до 50 — 60 С. В раствор с раз367602

Предмет изобрете ния

Составитель Ф. Михайликами

Редактор Л. Герасимова Техред Т. Миронова -Корректор Е. Талалаева

Заказ 478/18 Изд. М 1142 Тираж 523 Подписиос

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, )К-35, Раушская»a6., д. 475

Типография, пр. Сапунова, 2 мешиванием добавляют при температуре 50—

60 С отфильтрованный раствор 8,15 кг (22,1 иоль) 78 -ного нафталин-1,5-дисульфоната в

45 л изопропилового спирта. Затем с размешиванием добавляют 3 л воды с температурой 50 — 60 С. Продолжая размешивание, продукт медленно охлаждают до 20 С. Отделившиеся кристаллы удаляют центрифугированием, затем промывают 25 л 70%-ного изопропанола и высушивают при 40 — 50 С. Получают 16,7 кг бесцветных кристаллов с т. пл.

190 — 191 С. Это соответствует 96% по отношению к содержанию гексетидина в использованном сыром материале.

Для регенерирования основания 16,7 кг (17,3 моль) гексетидин — нафталин-1,5-дисульфоната добавляют в раствор 2,1 кг (52 моль) едкого натра в 105 л воды. После добавления 60 л петролейного эфира (т. кип.

50 — 70 С) раствор размешивают до полного растворения соли (около 1 час). Органическую фазу отделяют и промывают сначала разбавленным раствором едкого натра, потом водой и затем высушивают. Далее раствор дистиллируют под вакуумом. Получают 11,4 кг (97% от теоретического) бесцветного гексетидинового масла.

Содержание (по титрованию) 100,3%.

Содержание гексетидина (Г5КХ) 99,5 /о.

Показатель преломления п 2ро 1,4640. Мол. вес 339,61.

Найдено для C H 5Np, : С 74,28; Н 13,35;

N 12,37.

Вычислено, % . С 74,05; Н 13,41; N 12,48, Пример 2. 340 г (1 моль) 80%-ного сырого гексетидина растворяют в 1 л метанола.

Добавляют профильтрованный раствор 165 г (0,5 моль) 87 -ной нафталин-1,5-дисульфокислоты в 1,4 л метанола. В светлый раствор медленно приливают с размешиванием 1 л воды. Разбавленную смесь выдерживают в течение ночи и затем кристаллы отделяют на вакуум-фильтре, промывают 70%-ным метанолом и высушивают. Получают 362 г гексетидин — нафталин-1,5-дисульфоната (98,5% от теоретического по отношению к содержанию гексетидина в исходном материале).

Для регенерирования чистого основания соль суспендируют в стехиометрическом избытке водного раствора едкого натра. Затем в суспензию добавляют 1,5 л петролейного эфира (т. кип. 60 — 80 С). Раствор размешивают до растворения соли. Органическую фазу отделяют, высушивают, а растворительдистиллируют в вакууме для получения чистого гексетидинового масла. Выход чистого гексетидина (99 -ной чистоты) составил 218 г (86% от теоретического по отношению к содержанию гексетидина в сырой смеси) .

1. Способ очистки 1,3-ди- (P-этилгексил) -5метил-5-аминогексагидропиримидина, отличающийся тем, что, с целью повышения качества продукта, технический 1,3-ди- (I1-этилгексил)5 -метил-5-аминогексагидропиримидин подвергают взаимодействию с нафталин-1,5-дисульфокислотой в среде растворителя, не растворяющего образующуюся соль указанных соединений, с последующим отделением этой соли от растворителя и регенерацией очищенного целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют низший алифатический спирт или смесь его с водой.

3. Способ по и. 1, отличающицся тем, что регенерацию, очищенного целевого продукта

4о проводят обработкой раствором водной щелочи, например водным раствором едкого натра.