Патент ссср 379085
т Ъ
ОП ИСАНИ Е
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советсккх
Соцкалксткческкх
Республик
379085
Зависимый от патента №вЂ”
М. Кл. С 07с 101i08
Заявлено 25,Х11.1969 (№ 1389864/23-4)
Приоритет 27.Х11.1968, № 787563, США
Опубликовано 18.1V.1973. Бюллетень № 19
Дата опубликования описания 8Х11.1974.
Гасударственный наиитет
Саввта Иинистрав СССР па делам иэабретений и открытий
УДК 547.466.07 (088.8) Автор ,изо бретения
Иностранец
Алан Мартин Крубинер (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма
«Гоффмани Ля Рош» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ L-3-(3,4-ДИОКСИФЕНИЛ)АЛАНИНА
К,- СН- ИН2
R
Сн; — Сн — C00H !
%В, R PH — NHе
К„
Р1
CHz СН вЂ” СООН
МБ1
Изобретение относится к способу получения оптически активной аминокислоты, кото.рая представляет собой физиологически активное соединение,и находит применение в медицинской практике.
Способ получения L-3- (3,4-диокси1фенил) аланина основан,на,расщеплении рацематов с образованием диастереомерных солей с использованием в качестве оптически активного основания фенилалкиламина или его производ.н ых.
Использование фенилалкиламинов для расщеплепия рацемичеаиих форм аминокислот лзвестно. Однако,использование этого агента для расщепления D,L-3- (3,4-диоксифенил) аланина предлагается впервые, оно позволяет выделять L-изомер с высоким выходом.
Предлагаемый способ заключается во взаимодействии рацемата общей формулы 1
Ъе где R> и R — окси-, низшая алкокси-, ацилакси-, фенил-низшая-алкоксигруппа или вместе алкилендиокоигруппа;
Вз — ацил, с оптически активным соединением общей ф ормулы 2 где R4 — фенил, нафтил или,их замешенное производное;
R5 — низший алкил, Полученные при этом диастереомерные соли разделяют, переводят соли L-анти пода в
L-3-((3,4-диокоифенил) алании и при желании рацемизуют D-антипод и вводят рацемат об15 ратно в процесс.
Целесообразно использовать в этой реакции компоненты общей формулы 1 и 2 в таких молярных отношениях, чтобы получить насыщенный,расгвор желаемой соли L-антипода.
20 Рекомендуется вносить незначнтельные количества той же самой соли L-антипода в этот насыщенный раствор в мелкокристаллической форме, чтобы получить пересыщенный раст вор. После охлаждения,раствора выделяют
25 соль L-антипода общей формулы 3.
379085 где К, и К2, R4 и Rq имеют указанные значения, отделяя ее от маточных растворов фильтрованием. В качестве, растворителя для этой реакции обмена целесообразно использовать .инертный органический растворитель, например низший алкилкетон (ацетон, метилэтилкетон,,метилизобутилкетон, и др.), диоксан, фор м а чид или,их с меси.
Пересыщенный раствор можно получать охлаждением насыщенного раствора и последующим его заражением небольшим количеством кристаллов соединения формулы 3. Это заражение не обязательно, но целесообразно для повышения выхода соли нужного антипода.
Полученную соль общей фор,мулы 3 можно перевести,известны м cïioño áoû при IIIQMoщи основания или кислоты в целевой продукт. Предпочтительно для этого в качестве основания использовать, например, гидроокись щелочного металл а, а в качестве кислоты — минеральные кислоты, например бромистоводородную, хлористоводородную,и др.
П р,и ч е р 1. К теплому раствору 7,65 г
D,L-N — ацетил-3- (3,4-диметоксифенил) аланина в 100 мл ацетона приливают раствор
1,73 г (+)-а-четилбензнламина в 10»»л ацетона. Прибавляя небольшое количество метанола, доводят выделяющуюся соль опять до растворения. После удаления метанола путем концентрации,раствора в паровой .бале до остатка 75 »»л .и прибавления ацетона до объема 100 »»л (3 раза) доводят объем примерно до 100 лл. В раствор вводят затем кристаллы чистого L-N-ацетнл-3- (3,4-диметоксифенил) аланин (+) -сс-метилбензиламина и дают ему охладиться до комнатной температуры. Вь» держав раствор при комнатной температуре в течение почи, отфильтровывают кристаллы, промывают их холодным ацетоном и простым эфиром и сушат. Получают L-N-ацетил-3-,(3,4длметокс ифенил) алании (+) -а-метилбензила»мин в виде белых кристаллов с т. пл. 186—
188 С (а) р + 56,0 (c=l, в метаноле).
5 г М-ацетил-З-(3,4-диметоксифенил) аланин (+) -а-.метилоензилами растворяют в
30 ял 5%-ного раствора гидроокиси натрия it экстрагируют 3 раза петролейным эфиром для удаления освободившегося (+)-а-метилбензиламина. Водную фазу доводят концентрированной соляной кислотой до рН 1, прибавляют к ней 150 мл насыщенного рассола и экстрагируют три,раза этилацетатом.
После высушивания органической фазы над сульфатам натрия удаляют растворитель в вакууме,и получают L-N-ацетил-3-(ЗА-диметоксифенил) аланин, который кристаллизуется, если выдержать его при постоянных условия, (а)-"+46 (c=1, в метаноле).
Это вещество нагревают 2 час с 35 лл
48% -ной бромистоводородной кислоты с обратным холодильником и после этого выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 25 лл воды .и экстрагируют 2 раза эфироч.
Водную фазу об р а батывают 10 л л ацетони5
65 трила и потом 5 ял окиси пропилена. Через несколько минут выделяется мелкокристаллический осадок. На смесь действуют 80»»л ацетонитрила,и, выдержав в течение ночи при
2 С (рН 4,5), фильтруют и промывают ее сначала водой/ацетонитрилом (1:5), потом ацетонитрилом и простым эфиром,и сушат.
Получают L-3- (3,4-дигидроксифенил) аланлн, (а) р — 11,3 (с= l, в 1 í. HCl); т. пл. 300 С (разложение) .
Пример 2. 5,0 г D,L-N-бензоил-3-(4-гид рокси-3-метокси фенил) алани на растворяют в
100»»л ацетона, нагревают раствор до температуры флегмы и обрабатывают его 0,97 г (+) -а-метилбензиламина. Раствор заражают немногими кристаллами 1-N-бензоил-3-(4гидрокси-3-метоксифенил) аланин . (+) -а-метилбензиламина и дают ему охладиться до комнатной температуры. Отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его из ацетона.
Получают L-N-бензоил-3- (4-гидрокси-3-метоксифенил)аланин (+)- а- метилбенз иламиH с т. пл. 181 — 184 С; (а) р +57,6 (c= l, в метаноле).
3,0 г D,L-N-бензоил-3- (4-гидрокси-3-метоксифенил) алании (+) -а-метилбелзиламина растворяют в 30 лл 5%-ного .раствора гидроокисн,натрия и 10 мл мета иола и экстрагируют три раза бензолом для удаления освободившегося (+) -а-метилбепзиламина. Воднуюю фазу доводят концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 2 и экстрагируют полученный, раствор три раза этилацетатом.
После высушивания органической фазы над сульфатом натрия удаляют растворитель в вакууме,и получают L-N-бензоил-3-(4-гидрокси - 3 -ivrегоt Водную фазу обрабатывают сначала 10 ил ацетонитрила и потом 5 .ил окиси пропилена. В течение нескольких минут образуется мелкокристалличе ский осадок. На смесь, действуют 80 ил ацетонитрила и, выдержав ее в течение ночи при — 2 C (под конец рН 4,5), фильтруют. Остаток промывают водой/ацетонитрилогм (1:5), ацетонитрилом и простым эфиром, сушат его и получают L-(— )-диоксифенилаланин. Пример 3. Смесь 2 г D,L-N-бензоил-3(3,4-диметоксифенил) аланина:и 0,368 г (+)а-.метилбензиламина в 20 мл горячего ацетона заражают несколькими кристаллами соли, котор ая ооразуется из этой смеси, и дают смеси охлад1иться до ком»»атной температуры. От.фильтровь» вают L-N-бепзоил-3- (3,4- ди мегокси фенил) алании (+)- а- метилбензиламин и промывают ацетоном. Эту соль (5 г) разлагают аналогично при379085 меру 1 в L-N-бензоил-3-(i3,4-диметоксифенил) алании и переводят последний также аналогично примеру 1 при полощи 48%-ной бромистоводородной кислоты в L-3- (3,4-дигидроксифенил) ала нин. П р и м е,р 4. Раствор 4 г D,L-N-бензоил-3(4-ацетокси-3-метокси фенил) аланина и 0,68 г (+)-а-метилбензиламина в 35 лл горячего ацетона заражают несколькими кристаллами желаемой L-соли и дают ему о ладиться до комнатной температуры. Фильтруют осажден:ный L-N-бензоил-3- (4-ацетокси-3-метоксифенил) алании (+)-а-метилбензиламин и промывают ацетоном. Эту соль переводят аналогично примеру 1 в L-N-бензоил-3-(4-ацетокси3-метоксифенил) алании и разогреванием с обратным холодильником, последний превращают также аналогично примеру 1 с помощью 48%-,ной бромистоводородной кислоты в L-З-(3,4-дигидроксифен ил) алании. Пример 5. Смесь 2,5 г D,L-N-бензоил-3(3-гидрокси-4-метоксифенил) аланина.и 0,485 г (+) -cc-ìåTèëоензиламина в 20 лл горячего ацетона заражают несколькими кристаллами желаемой L-соли и при перемешивании дают смеси охладиться до комнатной те»пературы. Отфильтровывают осадок и получают L-Nбензоил-3- (3-гидрокси-4-метоксифенил) алании (+) -а-метилбензиламин. Эту соль переводят аналогично примеру 1 в L-N-бензоил-3-(3-пидрокси-4-метоксифенил) алании и последний преврагцают также аналогично примеру 1 в L-3- (3,4-дигидроксифенил) алании. IH р и м е р 6. 2 г D,L-N-оензоил-3-(3-ацетокси-4-метоксифенил) аланина растворяют в 25 лл горячего ацетона и вводят в раствор 0,34 г (+)-а-,метилбензиламина. После заражения этой смеси желаемой L-солью дают смеси охладиться до комнатной температуры, отфильтровывают осажденный L-N-оензоил(3-ацетокси-4-метоксифенил) алании - (+)-пметилбензиламин и промывают ацетоном. Дальнейшее превращение этой соли в L-3(3,4-дигидроксифенил) алании проводят аналогично примеру 1. Пример 7. Горячий, раствор 3 г D,L-Nацетил-3-(3,4-метилендиокси фенил) аланина в 25 ял ацетона обраоатывают 0,725 г (+)-аметилбензиламина и после заражения несколькими кристаллами желаемой L-cоли дают раствору охладиться до,комнатной температуры. После выдержки при комнатной температуре отфильтровывают L-N-ацетил-3(3,4-метилен диоксифенил) алании (+) -а-»етилбензиламин в виде кристаллов. После аналогичного примеру 1 выделения L-N-ацетил-3-(3,4-метилендиокси фенил) аланина из этой соли переводят его известным образом в L-3- (3,4-дигидроксифенил) алании. Это превращение осуществляют обычным способом,,разогревая, например, 3 час со смесью 3 г красного фосфора, 7 ял концентрированной йодистоводородной кислоты .и 7 мл уксусного ангидрида до температуры флегмы и изолируя известным образом. П р и м ер 8. Смесь 2 г D,L-N-бензоил-3(3,4-»етилендиоксифенил) аланина |и 0,39 г 5 (+)-а-,метилбензиламина в 20 ял горячего ацетона заражают несколькими кристаллами желаемой L-соли и дают смеси охладиться до комнатной температуры. Отфильтровывают выделившийся L-N-бензоил-3- (3,4-метилендиl0 оксифенил) аланин (+) -а-метилбензиламин и промывают ацетоном. Эту соль (2 г) разлагают аналогично примеру 1 в L-N-бензоил-3-(3,4-.метилендиокспфенил) аланин. Превращение последнего можно проводить известным образом, например, разогреванием со смесью красного фосфора, концентрированной йодистоводородной кисло ты н уксусного ангидрида с последующей ней трализацией в L-З-(3,4-дигидроксифенил) алании. Пример 9. Смесь 3 г D,L-N-формил-3(3,4- дилетокснфенпл) аланина и 0,72 г (+)а-метилбензиламина в 25 ил кипящего ацетона заражают несколькими кристаллами же лаемой L-соли и,дают смеси охладиться до комнатной температуры. Отфильтровываю г выделившийся L-N-форлил-3 - (3,4-диметоксифенил) аланин (+) -а-»етилбензиламин и промывают ацетоном. Эту соль разлагают аналогично примеру 1 в L-N-формил-3-(3,4-диметоксифенил) ала нин,и переводят последний также аналогично примеру 1 при помощи 48%-ной бролистоводородной кислоты с обратныл холодильником в L-3- (3,4-дигидроксифенил) алании. Пример 10. Маточные растворы из примера 1 (см. первый абзац), обрабатывают известным образом для того, чтобы перевести содержащиеся в них соеди B свооодную 40 кислоту. Полученную смесь, ооогащенную D антиподом, а именно D-N-ацетпл-3-(3,4-диметоксифенил) аланином, (а) с — 20 (с= l, в метаноле), обрабатывают З,ял уксусного ангидрида и 50 ял ацетата натрия. После разогре45 ванадия до 80 С до получения прозрачного расо твора прибавляют к горячему раствору 15 ил воды. рН доводят концентрированной соляной ,кнслотой,до 2 и охлаждают полученную слесь. Выдел ивштайся осадок отфильтровывают и получают рацелический моногидрат ацетпл-3(3, 4- диметоксифенил) аланина, т. пл. 104— 106 С; (а)д 0 (c=1, в метаноле). Предмет изобретения Способ получения L-З-(3,4-диоксифенил) аланина, отличающийся тем, что рацемат общей формулы 60 Я 379085 4 1"Н 2 R Составитель И. Гудкова Техред А. Камышникова Корректор Н. Торкнна Редактор О. Кузнецова Заказ 640 Изд. № 600 Тираж 511 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5 Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» где R> и Rz — окси-, низшая алюокси-, ацилокси-, фенил-низшая-алкоксигруппа или вместе алкилендиоксигругьпа; Кз — ацил, подвергают реакции обмена с оптически ак тивным соединением общей формулы где R4 — фенил, нафтил или замещенное производное последних; R,-, — нлзший алкил, разделяют полученные при этом диастереомерные соли и переводят соли L-антипода в L-3-(З,4-диоксифенил) алании известным способом.
