Патент ссср 381214

 

38I2I4

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹

М. Кл. С 07с 25/18

Заявлено 09,Х.1969 (№ 1371435/23-4) Приоритет 10.Х.1968, № 766631, США

Государствеииый комитет

Совета Министров СССР по делам изобретеиий и открытий

Опубликовано 15Х.1973. Бюллетень № 21

УДК 547.829(088.8) Дата опубликования описания 22Х11.74

Автор изобретения

Иностранец

Вильям Джозеф Миддлтон (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Е. И. Дю Пон Де Немур Энд Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ СТИЛЬБЕНОВ

Соо —, ?л а саеаинанив

7 б 1.

Coo —, 1

Изобретение касается получения стильбенов, имеющих фармацевтическое применение.

Известен способ получения фторсодержащих стильбенов взаимодействием а-фторхлорметилбензола с дифторхлорметаном при температуре 600 †8 С.

Способ получения R,g-бис(трифторметил)стильбенов, имеющих разные группы в одном из параположений бензоидных колец, не известен.

Фторсодержащие стильбены общей формулы где Х и Х вЂ” одинаковые или различные, содержащие не более 12 атомов углерода водород, гидроксил, алкоксил, ацилокси (например, СН СОΠ—, СеНоСОΠ—, СзН7СОΠ—, СБНоСОО CHgCgH4CO0

5 или С Н .СОΠ— ), получают путем взаимодействия при температуре от (— 80) до (+40) C н давлении от 0,5 до 3 атм в среде инертного растворителя соединения

10 где Y и 1" — одинаковые или разные — во20 дород, алкокспл, с перфторбутеном-2, с последующим или выделением целевого продукт;., или ацил ированием, нли гидролпзом, нлн алкилированием известными методами. Келательно в качестве растворителя использовать

25 дибутиловый эфир, гексан, бензол.

381214

Пример 1. 11срфторбутеи-2 (40 г, 0,2 моль) медленно перегоняют в раствор

200 мл фениллития (0,38 моль) в смеси простого эфира и бензола (75: 25), охлаждаемый ледяной баней с такой скоростью, чтобы температуру поддерживать 25 — 40 С. Смесь вылива!от В 50/11-ну10 солЯиу го кислоту. Органический слой промывают водой и высушивают (Ng$O4), растворители выпаривают при пониженном давлении. Получают полутвердое вещество, которое суспендируют в пента не; нераствореииое твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из пентана.

Получают в виде бесцветных кристаллов транс - с6,P — бис(трифторметил) - стильбен (14,1 г), т. пл. 179 — 181 С. УФ: Х,„81;0 241 ммк, (8 6320); ЯМР: Р (CC18F) 6 58,5 м. д. (синглет) .

Найдено, /0. С 61,19; Н 3,21; F 35,98.

С10Н10г 6.

Вычислено, /0. С 60,76; Н 3,19; F 36,05.

Фильтрат пентана перегоняют, получают полутвердое вещество (5 г), т. кип. 70 — 80 С (0,25 мм рт. ст.), содержащее аис- и трансстильбен, которые разделяют с помощью препаративной ГЖХ с использованием фторсиликона. Получают в виде бесцветного твердого вещества чистый 14ис-а,р-бис((трифторметил) -стильбен, т. пл. 60 — 62 С; УФ:

250 ммк, (8 4230), ЯМР: F" (СС18Г) б

58,5 м. д. (синглет).

Н айдено, /,: С 60,92; Н 3,28; F 36,58.

С16Н10Е 6.

Вычислено, 0/0. С 60,76; Н 3,21; F 36,05.

Пример 2. Перфторбутен 2 (20 г, 0,1 моль) медленно перегоняют в раствор иметоксифениллития (0,25 моль) из лития (3,5 г) и цброманизола (47 г) в эфире (300 мл) при температуре от — 10 до 0 С.

Затем прибавляют 50/, -ную соляную кислоту (200 мл) и органический слой промывают водой и высушивают (Mg$04) . Простой эфир удаляют выпариванием при пониженном давлении, и твердый остаток частично перекристаллизовывают из этанола. Получают бесцветные кристаллы менее растворимого трансп,п -диметокси-а,р-бис (трифторметил) - стильбена (8,0 г), т. пл. 177 — 178 С, УФ: Хмакс

273 ммк (8 8200) и 223 ммк (8 24000), ЯМР:

F" (ацетон) 6 57,9 м. д. (синглет).

Найдено, /0 . С 57,56; Н 3,89; F 30,25.

C18H14F6O2Вычислено, /0. Н 3,75; С 57,45; F 30,30.

Кроме того, выделяют растворимый цисп,n -диметокси-а,р-бис (трифторметил) - стильбен (1 5 г), ". пл. 99 — 101 С; ЯМР: FIo CC18F) б 58,4 м. д. (синглет).

Найдено, /0 . .С 57,47; Н 3,91; F 30,51.С18Н141602

Вычислено, 0/0. С 57,45; Н 3,75; F 30,30.

П р и м ер 3. Поступая, как описано в примере 2, но используя п-бромфенетол, приготовляют, после кристаллизации из пентана, бесцветные кристаллы n,n -диэтокси-а-Рбис (трифторметил) -стильбена, т. пл. 173—

175 С; УФ: igloo ;o 275 ммк (8 8300) и 224 ммк (8 25 700); ЯМР.: Г" (СC18F) б 58,0 м, д. (синглет) .

Н айдено, 0/0.. С 59,77; Н 4,69; Г 28,24.

С20Н181 60

Вычислено, /„; С 29,41; ll 4,49; 1- 28,19.

li р и м с р 4. 580/0-ную иодистоводородиую кислоту (100 мл) и транс-п,п -диметокси-а,(бис(трифторметил)-стильбен (5 г) нагревают с обратным холодильником при размешивании в течение 40 час, охлаждают, выливают в воду (200 мл) и отфильтровывают. Твердое вещество промывают водой, затем растворяют в 50/0-ной водной гидроокиси натрия (300 мл).

Этот раствор отфильтровывают для удаления нерастворенного твердого вещества, фильтрат подкисляют с помощью 10 /0-ной соляной кислоты и отфильтровывают. Осадок промывают водой и перекристаллизовывают из смеси простого эфира и толуола. Получают в виде бесцветного твердого вещества транс-п,n -диоксия,р-бис(трифторметил) -стильбен (4,16 г); т. пл. 265 — 267 С; ИК (КВг); 2,97 мк (ОН);

УФ: 161080 278 ммк (8 7900) и 223 ммк (8 22300); ЯМР: F (ацетон) 58,1 м. д. (синглет) .

Найдено, /0 . .С 54,87; Н 3 08; F 33 81.

С16Н10Г602

Вычислено, /0. С 5518; 11 29; F 3274.

П р им ер 5. Транс-п,n -диокси-и,р-бис(трифторметил) -стильбеи (1,74 r) в уксусном ангидриде (25 мл) нагревают с обратным холодильником 1 час, затем обрабатывают водой (100 мл), чтобы удалить избыточный ангидрид.

Осажденное твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из беизола. Получают в виде бесцветных кристаллов транс-n,n -диацетокси-oá,р-бис(трифторметил) -стильбен (1,51 г), т. пл. 210—

212 С; ИК (КВг): 5,69 мк (С=О); УФ: Х61акс

245 ммк (8 7800); ЯМР. F10 (ацетон) 6 57,7 (синглет) .

Найдено, /0, С 55 61; Н 3 50; Г 27 78.

С20Н14Г604

Вычислено, 010 . С 55,56; Н 3,26; F 26,37.

Пример 6.

А. Раствор (100 мл) фениллития (0,2 моль) в смеси бензола и простого эфира (75:25) прибавляют по каплям в течение 1 час к размешиваемому. раствору (100 мл) перфторбутена-2 в простом эфире (400 мл) при 0 С. Затем приливают 100 0-ную соляную кислоту (200 мл), органический слой промывают водой, высушивают (Мд$04) и перегоняют. Получают бесцветное масло (21,1 г), т. кип. 60—

70 С (40 мм рт. ст.).

Найдено, /0 . С 46,72; Н 1,99; F 51,61.

С1о H6FO

Вычислено, 0/0. С 46,53; Н 1,95; F 51,52.

Продукт подвергают хроматографическому анализу. Показано, что он содержит приблизительно равные количества цис- и транс+ фтор-а,р-бис(трифторметил) -стирола. Масло разделяют методом препаративной Г Кх r 141.381214

25 пользованием фторсиликона. Получают в виде бесцветного масла CF„., СРю-транс-изомер, т. кип. 60 — 61 С (40 мм рт. ст.), по 1,3990:

ИК: (жидкость) 5,88 мк (С=CF); УФ: 1.4131;Р

223 ммк (е 3300); ЯМР: F (СС1юР) б

63,4 м. д. (дублет, 1=25 Н,, разделенный в квартеты, 1=2H. а=СРем) 66,7 м. д. (дублет, 1=7Н,, разделенный на квартеты, 1=2Н, P=СРю) и 115,6 м. д. (квартет, 1=25H, в квартеты, 1=7Н,, =СГ) и, в виде бесцветной жидкости, CFg,CFg-öèñ-изомер, т. кип. 67—

68 С (40 мм рт. ст.); nD 1,4060; ИК (жидкость): 5,91 мк (C=CF); УФ: Х, 236 ммк (c 4000); ЯМР: FI (СС1зР) б 58,1 м. д. (дублет, 1=12Н, в квартеты, 1=12Н, а=СРем), 66,9 м. д. (квартет, I=12H, в дублеты, I=

=8Н, P=CFq) и 112,3 м. д. (мультиплет, =CF).

Б. Смесь раствора (38 мл) бутиллития (0,06 моль) в гексане и простого эфира (100 мл) охлаждают до 0 С, обрабатывают по каплям и-броманизолом (13 г, 0,07 моль) в течение 15 мин, нагревают до 25 С и размешивают 1 час. Далее добавляют по каплям смесь цис- и транс-Р-фтор-а,р-бис(трифторметил)-стирола (12,9 r, 0,05 моль) в простом эфире (10 мл) в течение ЗО мин, слегка охлаждая, чтобы поддерживать температуру

25 — ЗО С. Затем приливают соляную кислоту (100 мл). Органический слой промывают водой, высушивают (MgSO4) и перегоняют. Получают бесцветную жидкость (11,05 г), т. кип.

110 — 120 С (0,15 мм рт. ст.), которая частично затвердевает при охлаждении и ЯМР FI спектр которой (в СС1юР) свидетельствует о наличии двух и-метокси-а,Р-бис(трифторметил)-стильбенов в приблизительно равных количествах; 58 3 и 58,7 м. д. (квартеты, I =

=1,8H,, CF, CF3-транс) и 59,2 (система АзВ., СГз, CF-„-иис). После двух перекристаллизаций из пецтана получают 3 г продукта с т. кип. 110 — 113 C (0,15 мм рт. ст.) (обогащенного транс-изомером) в виде бесцветных кристаллов и чистый транс-и-метоксиа,Р-бис(трифторметил)-стильбеч (1,7 г), т. пл.

94 — 96 С; ЯМР: Р (СС1эР) б 58,3 м. д. (квартет, I=1,8Н,) и 6 58,7 м. д. (квартет, I=

=-18Н), УФ: >. 265 ммк (е 4950) и

222 ммк (е 15 300) .

Найдено, /ю. С 58,91; Н 3,58; F 33,23.

С17Н I FI;O

Вычислено, ю/,- С 58,96; Н 3,50: F 32,92.

Пример 7. 58ю/ю-ную йодистоводородную кислоту (40 мл) и цис- и транс-метокси-а,13бис(трифторметил)-стильбен (5 r) нагревают с обратным холодильником в течение 20 час, охлаждают и отфильтровывают. Получаемое такигл образо;1 твер,-.ое вещество промывают водой, затем растворяют в теплой 2ю/ю -ной гидроокиси натрия (200 мл) и отфильтровывают, чтобы устранить не",зстворенное вещество. ФильтРат подкислЯют 10ю/ю-ной солЯной кислотой. Образующийся белый осадок отфильтровывают, промывают водоц и перекри5

65 сталлизовывают из бензола, Получают в виде бесцветных кристаллов транс-п-окси-а,рбис(трифторметцл) -стильбен (2,1 г), т. пл.

190 — 192 С. УФ; > „;, 270 ммк (е 4600) и

222 ммк (е 16000); ИК: 2,97 мк (ОН); ЯМР:

F" (ацетон) б 57,7 м. д. (квартет, I=1,8H,) и 58,1 м. д. (квартет, 1=1,8Н,).

НайдЕНО юю С 57.93: II 3,23; Г 34,42.

CII;1gIoF„,О

Вычислено, "„; С 57,84; l i 3,03; Г 34,32.

Пример 8. Транс-п-окси-а, -бнс(трифторметил) -стильбеп (500 мг) в уксусном ангидриде (15 мл) нагревают с обратным холодильником 30 мин, обрабатывают водой (50 мл), чтобы разложить избыточный ангидрид. Осажденное твердое вещество отфильтровывают, прсмывают водой и перекристаллизовывают из гексана. Получают в виде бесцветных призм транс-л-ацетокси-а,Р-бис(трифторметил) -стильбен, т. пл. 140 — 142 С; ИК:

5,69 мк (С=О); УФ: >,„,„,„245 ммк (в 6060);

ЯМР: F (ацетон) б 57,7 м. д. (система A B ).

Найдено, ю ю, С 5781; Н 353; Г 3033.

С „Н1юР60

Вычислено, !o. С 57,76; H 3,23: F 30,46.

Пример 9. Транс-n,n -диацетокси-а,fбис(трифторметил)-стильбен (6,5 г, 0,015моль) из примера 5 и гидроокись калия (6,5 г) в этаноле (100 мл) нагревают с обратным холодильником, размешивая в течение 1 час, охлаждают, разбавляют водой (200 мл) и подкислягОт с помощью 10 /ю -нОЙ солЯной кислоты. Осажденное белое твердое вещество отфильтровывагот, промывают водой, высушивают на воздухе, пер екристаллизовывают из простого эфира II толуола. Получают в виде бесцветных кристаллов транс-n,ï -диокси-R,Pбис(трифторметил) -стильбен (4,34 г; выход

83",ю, т. пл. 269 — 270 С). ЯМР: Р (ацетон) О

58,1 м, д. (синглет) .

Найдено, ю ю. С 55,22; Н 3,16; F 32,62.

C16Н1юг д-42

Вычислено, /ю. С 55,18; Н 2,90; F 32,74.

Пример 10. Транс-n,n -диокси-а, -бис(трифторметил) -стильбен (1,74 г, 0,005 моль) в пропионовом ангидриде (25 мл) нагревают с обратным холодильником 1 час, обрабатывают водой (100 мл), чтобы разложить избыточный ангидрид. Осажденное белое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, высушивают на воздухе, перекристаллизовь1вают пз гептана. Получают в виде длинных бесцветных игольчатых кристаллов транс-л,п -дипропионокси-сс,Р-бис(трифторметил)-стильбен, (1,39 г, выход 60,51, т. пл.

179 †1 С. ЯМР; 11 (ацетон — I16) т. 2,58 (А Вю, 8H), т 7.35 (квартет, 1=7H,, 2CH ); т 8,80. (триплет, 1= 7Н„2СНю); ЯМР. F"(ацетон — г161 б 57,8 м. д. (синглет).

Найдено, /ю; С 57,57; Н 4,10; F 24,81.

С,-,Н18Р,О4

Вычислено, ю/ю, С 57,39; Н 3,95; F 24,76.

Пример 11. Транс-п,n -диокси-cv,g-бис(трифторметил1-стильбен (1,74 г, 0,005 моль) и

iëîðèñòûé бензоил (25 мл) нагревают при

381214 ю

Х о ю=о ю

Х ю.и г ) :о — о !! — о г;г — Т (! о — г-г

Р о — о!! о — о л гг

; — г г г ° . о ! о —

Х о

О ю= >

Т ю) o=v г г о ю о

Х

О о о л о г б

1! о Х

Т

+ х

Ю ч

v — U!! о — о г .- гг. ° ) ю х к

170 С 1 час. К концу этого времени выделение хлористого водорода прекращается. Смесь охлаждают и разбавляют пентаном (100 мл) .

Образующееся твердое вещество отфильтровывают, промывают пентаном и перекристаллизовывают из бензола. Получают в виде бесцветных кристаллов транс-n,n -диокси-a„Pбис(трифторметил)-дибензоат стильбена

+ о

fz.

If

tz.

v„ г,г.

v (1,68 г, выход 63%), т. пл. 274 — 276 С; ЯМР:

Р" (ацетон) о 57,8 м. д. (синглет).

Найдено, %: С 64,85; Н 3,33; F 20г39.

СввН iвЕ вО .

s Вычислено, %: С 64,75; Н 3,26; F 20,49.

Лналогично получают стильбепы, приведенные ниже: г о !! о — о о с1

10 !

J с>= z о

- =?о

IJ (

С

o= о

= 7

vJ

Р— u х !

1и

7 о д. 1 !

) C) ! ( ( (-И о — .3 ( (, R

Рл тр — Т2

:, о — о

З81 "1S ((!

7..

11 > — о то — о ((Р о — о н х

Д

ГР

o=v

1 о (?\ ц о — 4э с= .> — о3

1.гТ ) :5 х о о о=т

) 1 х

Г ) 12 с с.7

7 с7

С>! 1

7r — » о

foal

« о х

Г 7 х

Т7

О о х о ч

» о

V с»5 о

; 7

М с с

Д

7» х

»7

77 и о !

"1 о х Р

« 7 ц

7 — .Р

7«\,! — 7.3 л о

7 х

Э >

7 — 7 7

)( — Р

Т.2 о=и о

Р-» (.7 — Т >

»«7

7 7 — 7->

Ci с» » о т3 х

Т)

«/!

7 т.> — Т (!

7 7 — З

«7

Г

К у и

:» т

77

О 1

Π— 77

381214

/ с» с7 х

С.3

С7 Са х х

/ с7 х

7 7 о!! .7 ТЭ о х

77 С х

7 7

Т

V — 4 !!, э — о 7 х,71

»7 С 7 х

7.i х

77 77

/ б о

Р о т — о !! о ф о

1 о

7)

Я х, 7

7Э Т

"8

-с

Р

77!

",«7- И

Г

- — ..Р

» х — о

Я х — (7

/ с7

77 с- х

rQ о

7» 7»

7 7 — Π!

Т» с7 CO х — ТР

8 х

Т у д т — тэ !!

381214

11редмет изоб рот HHH

У " 1 i и спя0ияиния х- — c г — (»- х

СБНБСОΠ—, — COO °, -. — :ОΠ— или СыН22СОΠ— ), Составитель М. Баргамова

Техред Т. Миронова

Редактор Л. Ушакова

Корректор О. Тюрина

Заказ 2202 9 Изд. № 294 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4,5

Типография, пр. Сапунова. 2

1. Способ получения фторсодержащих стильбенов общей формулы где Х и Х вЂ” одинаковые или различные, содержащие не более 12 атомов углерода,— водород, гидроксил, алкоксил или ацилокси (например, СНБСОΠ—, С2НБСОΠ—, С3Н7СОΠ—, СНБСБН4СОΠ—, о т л и ч а ю щ ц и с я тем, что соединение где Y и Y — одинаковые или разные — водород, алкоксил, подвергают взаимодействию с перфторбутеном-2 при температуре от (— 80) до (+40) С и давлении от 0,5 до 3 атм в среде инертного растворителя с последующим или выделением целевого продукта, или ацилированием, или гпдролизом, или алкилированием известными методами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют дибутиловый эфир, гексан, бензол.