Патент ссср 384822
фвруооювнал
384822
E ОП И °
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Союз Советских
Социалистимеских
Республик
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Зависимое от авт. свидетельства №вЂ”
Заявлено ОЗ.Ч1.1971 (¹ 1666111/23-4) с присоединением заявки №вЂ”
Приоритет—
Опубликовано 29.05.73. Бюллетень № 25
Дата опубликования описания 05.11.74
М. Кл. С 076 57/38
С 07d 49/36
Государственный комитет
Совета Министров СССР ао делам изобретвнкй и открытий.
УДК 547.857.07 (088.8) Авторы изобретения
П. М. Кочергин, В. С. Корсунский и В. С. Шлихунова
Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе
Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АЛКИЛ-6-(НИТРОИМИДАЗОЛИЛ)ТИОПУРИНОВ или общей формулы
N к
a, R N
Rb
N к l - .ц
) "0г
В И
Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе 7-алкил-6(алкилнитроимидазолил)-тиопуринов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения 6-(алкилнитроимидазолил) -тиопуринов конденсацией 6-тиопурин-гидрата с 1-метил-4-нитро-5-хлоримидазолом в среде растворителя в присутствии сильного основания, например едкого натра.
Основанный на известной реакции предлагаемый способ получения 7-алкил-6-(нитроимидазолил)-тиопуринов общей формулы где Ri — водород, галоид, ариламино-, циклоалкиламиногруппа;
R — низший алкил; — kI H 3 k1k H H оксиалкил;
R — водород, низший алкил, 10 где R — водород, галоид;
R — низший алкил; з — водород
R4 — низший алкил, тя заключается в том, что 7-алкил-6-тиопурин или его 2-замещенный обрабатывают 1-алкил (или 1,2-диалкил) -4 (или 5) -нитро-5 (или 4)галоидимидазолом в среде растворителя, например низшего спирта или воды, в присутствии основания, например едкого натра, и выделяют целевой продукт известным способом. Выход 23 — 92%.
Пример 1, 7-Алкил-6-(1-алкил (или 1,2диалкил) -4- (или 5) -нитроимидазолил-5 (или
4))-тиопурины и их 2-замешенные.
Смесь 0,01 моль 7-алкил-6-тиопурина или е:-.о 2-галоид-, 2-ариламино- или 2-циклоалкиламинозамещенного, 0,01 моль 1-алкил (или
1,2-диалкил) -4 (или 5) -нитро-5 (или 4) - хлор зп (или бром) -имидазола и 0,01 моль едкого
384822 ь
СО ь ь
00 ь ь (Ю
СО
СЧ
Ю
С»
Ю
CO
О>
СЧ
Ю ь
СО
Ю
ЮСО
QO ь" (»
»(Ю
C J
О» т( ь
»(СО
С»
:(»( (О
СЧ
Ю (о
О)
cQ
0
Р»
О» (» (»» (Ю
cQ
СО
О»
С»
СО (о
СЧ
cD ь
cQ
СЧ
0 ь
С »
Ю
О»
О»"
СЧ ( ь
0О
03 ( ь"
0»
Ю
СО"
СЧ
Ю
CO
CQ (»
Юс о х
0»
0(Э ( ь
СЧ со ( (Ю
Ю
Ю
СО
О» ь ((» ((»
Ю
0» го
Ю
СО х
cD
»3
Ю
cQ (Ю
О>
СО
Ю
Ю
»(!
° .
e.3 (( о о (ч
D,О х х о (0 х
» о
c7$ o (»
Ю 2 ииПвеиы
-ивьэиймайаы ивЧ7 чь"аьидоыэвд
СЧ
С» ь ц
ХО cd о оу ll ÎÕ ×Ä
ООЬ иииявай исайя
С»
c(» ь
Ю
cQ (о
Ю
»(С»
СЧ (о
С»
С»
СЧ"
Ю
С»
00"
Ю
СЧ
Ю
СО х- д о
g (» cd
î oхо (о
v x
° х ииПявай
ЫиидйдНО(1И ВИ1 чиа ийоыэвд и
z и х о х
v х о х и х
v х
v х о х о
z и х и х
v х и х о
z и х
z и х о х и х
z о
v х о х о х
v х
v х о х
z и х и
z и х
v х о х
Р( х о о х
О
Ю
2
Ч ъ
2 о .Я а (о нииаии аоэ н (Л о
К
z и о ь ( ( о х
cd
Я
М о а х о
1"
°
Cd о
М о а х
v Л о
z; х и ь ( о
«d (» (Т»
<Л о
z х о
<Л о
z х и х о о о
z о (Л о а и х и!
" с
cd й(,о
Ю ( о х
cd (Я
0с» о
v
» и (Q о
Й и х и о Ю х
QO о а (Ч х о о» о
z (Л о
8 о х о х д о х х
cd х о о а
v x о
° 0, 2 (Л о к о о
6 Cd
Ю(,о
z о
v х о
У» о
z и!
° с(03 чо
0Q о
2:
z о!
» с .& cd
0(,о (/) о
z о ( х о .(0, а о (»0 о
К
О» о и и (»
384822
Предмет изобретения
М -в, дч
В N
Составитель Г. Мосина
Техред Л. Грачева
Редактор Л. Давыдова
Корректор A. Васильева заказ 639 Изд. № 637 Тираж 511 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5
Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» натра в 50 — 70 мл растворителя кипятят определенное время, охлаждают, отфильтровывают осадок, промывают его водой и кристаллизуют из подходящего растворителя. Свойства полученных соединений приведены в таблице.
Для получения соединений №№ 4,9 — ll u
16 по окончании реакции растворитель отгоняют в вакууме, а остаток обрабатывают, как описано выше.
Соединения №№ 1 — 14 таблицы имеют общую формулу 1, а соединения № 15 и ¹ 16— формулу 11.
Пример 2. 7-Метил-6-(2-метил-4(5)-нитроимидазолил-5 (4) )-тиопурин (соединение №,3) .
Смесь 0,83 г (0,005 моль 7-метил-6-тиопурина, 1,1 г (0,005) моль 2-метил-4(5)-нитро-5 (4)-бромимидазола и 1 мл 40%-ного водного раствора едкого патра (0,01 моль) в 30 мл абсолютного изопропанола кипятят 5 час, охлаждают, отделяют осадок, растворяют его в воде, обрабатывают активированным углем, фильтруют раствор, подкисляют уксусной кислотой до кислой реакции по универсальному индикатору, выделившийся осадок отфильтровывают и промывают водой.
Пример 3. 7-метил-6-(1-карбоксиметил4-нитроимидазолил-5) -тиопурин (соединение № 6).
Раствор 0,83 г (0,005 моль) 7-метил-6-тнопурина, 1,32 г (0,005 моль) 1-карбоксиметил4-нитро-5-бромимидазола и 1 мл 40%-ного водного раствора едкого патра (0,01 моль) в
50 мл воды кипятят 30 мин, прибавляют активированный уголь, фильтруют, подкисляют фильтрат разбавленной соляной кислотой до рН 2, выделившийся осадок отфильтровывают и промывают водой.
1. Способ получения 7-алкил-6-(нитроимидазолил) -тиопуринов общей формулы
R
S N
r/Q, где R — водород, галоид, ариламино-, циклоалкиламиногруппа;
R — низший алкил;
R — водород, низший алкил, низший оксиалкил;
R — водород, низший алкил, или общей формулы где К вЂ” водород, галоид;
30 К вЂ” низший алкил;
R3 водород.
R — низший алкил, отличающийся тем, что 7-алкил-6-тиопурин или его 2-замещенный обрабатывают 1-алкил
35 (или 1,2-диалкил) -4- (или 5) -нитро-5 (или 4)галоидимидазолом в среде растворителя в присутствии основания, с последующим выделением целевого продукта известным способом.
40 2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания применяют едкий натр.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяют воду или низший спирт.
