Всесоюзная i

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

365883

Союз Советских

Социалистических

Ресттублик

Зависимый от патента №

Заявлено 07.11.1969 (№ 1315880/23-4) Приоритет 09.11.1968, Л 704263, США

Комитет по делам иаоеретеиий и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 08.1.1973, Бюллетень ¹ 6

Дата опубликования описания 13.111.1973

Автор изобретения

Иностранец

Люис А. Вальтер (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Шерико Лтд» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ АМИДИНОВ

Изобретение относится к области получения новых циклических амидиновых соединений, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предложен способ получения циклических амидинов общей формулы 1, а также íх солей

Y — водород; низший алкпл, окси-, алкокснили ацилоксигруппа;

К вЂ” водород, низший алкил, амипоалкпл, оксиалкил, аралкил пли ацил;

5 Йв, Кз, R4 и R; — каждый водород или низший алкил или два из нпх взятые вместе с группой атомов, которая отделяет их друг от друга, могут образовывать насыщенное карбоциклнческое кольцо с 5 — 7 атомами угле1О рода, основанный на известных реакциях взаимодействия металлоорганпческих соединений с галогенпроизводными. Согласно предлагаемому способу соединение общей формулы 11

l

U-C-Ч !

С г

R,-N Я !

C-(Снг!и- С-И, !

R В,, 15

Y ! 1;- С-@ !

С

I iX

N ! г C-(CHг)„— С-R„ ! "! R р,U — пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое или тиазольное кольцо, которое может быть замещено низшим алкилом, трифторметилом, низшим алкоксилом и/или галогеном;

V — фенил, тиенил или пиридил, которые могут быть замещены низшим алкилом, трифторметилом, низшим алкоксилом, галогеном или диалкиламиногруппой;

25 или его соль подвергают конденсации с соеди30 пением общей формулы 111 где и — целое число от 0 до 2;

М. Кл. С 07d 31/24

С 07d 51/36

С 07d 51/?6

С О?с1 91/32

С 07d 63/12

С 07d 53/04

С 07d 49/36

УДК 547.75 789.1.07 (088.8) пые части формулы 1 называются кольцом U (т. е, кольцо, обозначенное в вышеуказанной формуле буквой U), кольцом % (т. е. кольцо, гоказанное символом V) и кольцом W (т. е. кольцо, показывающее структуру циклического амидина, например, имидазолина).

Соединение, содержащее кольца U u W или кольца V и W, присоединенные к центральному атому углерода (например, 2-бензилимидазолин) в виде его натриевого производного подвергают реакции с реакционноспособным производным отсутствующей части U или V, (например, с 2-бромпиридппом) для получения целевого продукта, например 2-(а-(2-пиридил)-бензпл)-имидазолина, согласно следующей схеме реакции

15

Н

I н-с Q

Жидкаь" ЯК Л„Н + 2NaNH —— х Н автоклав и нагревают его, размешивая содержимое в течение 6 час при температуре 50 С.

Потом автоклав охлаждают до температуры

--40 С, добавляют 5 г хлористого аммония небольшими порциями, допуская выпаривание аммиака, Остаток держат под азотом и растворяют в 300 лиг бепзола, осторожно добавляют воду, отделяют бепзол, сушат (К СОз), фильтруют, выпаривают. Продукт кристаллизуют из ацетона, т. пл. 135 — 136 С.

Пример имидаз олин

Сухой сероводород медленно барботируют через раствор 20 г 2-ппридплацетонитрила, 10 г триэтиламипа и 20 г диметилформамида в течение 20 «ас. Добавляют 500 мл бензола, промывают 100 мл ледяной воды, 100 мл холодной 1 н. соляной кислоты и опять 50 мл воды. Удаляют бензол в вакууме досуха, остается 2-пиридилтиоацетамид. Добавляют 30 г безводного этилендиа мина. Медленно нагревают с обратным холодильником в течение

2 час. Избыток этилендиамина отгоняют в вакууме пад паровой баней, остаток разбавляют 500 мл бензола и промывают 50 мл воды. Бензол удаляют в вакууме и остаток перегоняют для получения 2- (2-пиридилметил)имидазолина, т. кип. 120 — 125 С (2 мм рт. ст.), 15 г этого продукта добавляют к перемешанной суспензии 5 г амида натрия в 300 мл жидкого аммиака. Загружают в охлажденный автоклав, добавляют 16 г 2-бромпиридина и, где Rn Rg, Rg, R4, Rg, Y и и имеют указанные значения, один из Т1 и Т> представляет собой кольцо U, а другой — кольцо V и один из Q и P представляет собой металлический или металлсодержащий остаток органометаллического соединения, а другой — реакционно-способный органический или неорганический остаток. Один из Q u P предпочтительно представляет собой галоген, а другой — атом щелочного металла. Целевые продукты выделяют известными приемами.

Для простоты три кольцеобразные составПри использовании вместо бромпиридина, например, бромтиазола или бромпиримидина получают соответствующий продукт, например, 2-(сх-(2-тиазолил)-бензил)-имидазолин или 2-(и-(2-пиримидил)-бензил)-имидазолип, Если получают соединение, в котором Y обозначает водород или низший алкил, реакцию предпочтительно проводят при отсутствии молекулярного кислорода, в атмосфере азота.

Большинство соединений согласно изобретению содержат, по меньшей мере, один асимметричный атом углерода, т. е. атом углерода, к которому присоединены три циклические части кольца U, Ч и W. Эти соединения представляют собой оптические изомеры или смесь из изомеров, т. е. рацематы. В описании и предмете изобретения соединения с определенной структурой приводятся без учета оптической изомерии, причем указанная структура охватывает также и оптические изомеры и смеси таких изомеров. Из-за различной активности может быть желательным выделение отдельных оптических изомеров из таких смесей.

Пр и мер 1. 2-(а-(2 - Пиридил)-бензил)имидазолин

16 г (0,1 люль) 2-бензилимидазолина порциями добавляют к перемешиваемой суспензии 8,5 г (0,22 моль) амида натрия в 300 мл жидкого аммиака. По истечении 10 мин смесь вводят в охлаждаемый автоклав, добавляют

15,8 г (0,1 моль) 2-бромпиридина, закрывают

2, 2-((Бис-2 -пиридил)-метил)36588 3

10 перемешивая, нагревают в течение 6 час прп

50 С. Автоклав охлаждают до — 40 С, добавляют 5 г хлоричз аммония маленькими пор. циями и аммиак выпаривают под азотом.

Продукт разбавлягот в бензоле, промывают

50 лгл воды, сушат (безводный карбонат калия), фильтруют и выпаривают иод азотом.

Остаток кристаллизуют из простого изопропилового эфира, получают продукт в виде длинных желтых игл, т. пл. 80 — 83 С.

Пример 3. 1-Аггетил-2- (а-(2-пиридил)-аоксибензил)-имидазо гин

12,8 г 2- (а- (2-пиридил) -а-оксибензнл) -имидазолина растворяют в 25 ял диоксана, к раствору при интенсивном перемсишвании медленно по каплям добавляют 2,4 лгл уксусного ангидрида. После каждого добавления порции 0,5 хгл раствор в течение 5 пггн нагревают до 60 С и потом охлажд" þò до 20 С, только после этого добавляют следующую порцию ангидрида. Перемещение продолжают 20 час, осажденнуIG уксуснокислую соль фильтруют н концентрируют прибл IIIII eльно до 1О ггл. 5Келаемый продукт перекристаллизовывают из спирта, получают 1-ацетил-2-(а-(2-пиридил)а-оксибензил)-имидазолии, т. пл. 150 †1 С.

Подобным образом, применяя соответствующие реагенты, можно получать следующие соединения:

2-(а-(6-хлор-2-пиридил)-а-(2-тиенил)-метил)имидазолин;

2(а-(б-хлор-2-пиридил)-а-(2-тиенил) -этил)имидазолин;

2-(а-(2-тиенил)-а-(6-метил - 2 - пирндил)этил) -имидазолии;

2- (а- (5-метил-2-пиридил) -а- (2-пиридил) - метил) -имидазолин;

2- (а- (2-пиримидинил) -бензил) - имидазолии;

2- (а- (2-пиразинил) -лг-хлорбензил) - имидазолин;

2- (а- (6-метил-2-пиридпл) -а- (метил) - 2,3-дихлорбензил) -имидазолин;

2- (а- (2-тиенил) -а- (2 - пиразииил) - метил)имидазолни;

2-(а-(2-пириднл)-n - трифторметилбеизил)имидазолин;

2- (а- (2-пиридил) -а- (метил) -и - метоксибензил) -имидазолин;

2- (а- (6-метил-2-пиридил) -бензил) - имидазолин

2- (а- (3-метил-2-пиридил) -бензил) - импдазолин;

2- (cc- (б-метил-2-пиридил) -o.- (метил) -бензнл)имидазолин;

2-(а-(3-метил-2-пиридиl) - и - хлорбензил)имидазолин;

2-(а-(2-тиазолил)-бензил)-имидазолин;

2- (а- (2-пиримидииил) -а- (2-тиенил) - метил)нмидазолин;

2- (а- (2-пиразинил) -бензи.ч) -имидазолин;

2- (а- (2-пир идил) -cc- (6-метил - 2 - пиридил)— метил) -имидазолин;

2- (а- (2-пиридил) -а- (3-метил-2-пиридил) - метил) -имидазолин;

2-(а-(2-тиазолил)-а- (2- пиридил) - этил)имидазолин;

2- (а- (2-пиримидшшл) -n- лорбензил) - имидазолии;

2- (а- (2-пиридил) R- (этил) - бензил) - имида золин;

2-(а-(2-пиридил)- и-мегоксибензил) - имида.з-олин;

2-(а-(2-пиридил) -n.-хлорбензил) - имидазолин;

2- (а- (2-пиридил) -и - диметиламинобеизил)имидазолин;

2- (а- (6-хлор-2-пиридил) - п - хлорбеизил)имидазолии;

2-(а-(6-метил-2 - пиримидинил) - бензил)?! i! III,1330ËÈÍ;

2- (а- (6-метил-2-пир азииил) -а- (метил) - беизил) -имидазолин;

2-(а-(2-пиридил)- бег.зил)-3,4,5,6 - тетрагидропиримиди 1 и соответствующие 4,5,6,7-тетрагидро-1,3-диазепины;

2- (2-(2-пиримидинил) -гг-хлорбензил) — нмид",ÇÎlÈH;

2- (G. (2-тпа3олил) - 1-ênîðáåíзил) - ггхгидазолии;

1-ацетил-2- (а- (2-пиридил) - а - окси бензил)имидазолии;

2-(а-(2-пиридил)-беизил)-пмидазолин;

2-(а-(2-пиразинил)-n - хлорбензил) — имидазолин;

1-метил-2-(а-(2-пиридил)-бензил) - имидазолин;

2-(а-(2-пиридил)-а-(метил)-бензил) - имидазолин;

1-(f3-дпметиламиноэтил)-2-(а - (2-пиридил)и-хлорбензил)-имидазолин;

2-(а-(2-пиридил)-и - хлорбензил) - имидазоI I Ill;

2-(а-(2-пиридил)-а -оксибензил) — имидазолин;

2-(а-(2-пиридил)-а-(2-тиенил) - а - оксиметил) -имидазолин;

2- (а-(6-хлор-2-пиридил) - а — оксибензил)и мидазолии;

2- (а- (2-пиридил) -а-оксибензил) - 4,5,6,7,8,9гексагидробензимидазол;

1-метил-2-(а-2-пирпдил-а-окснбензил)- имидазолпн;

2-(а-(2-тиазолил)-а-окси - n - хлорбензил)имидазолин;

2-(а-(2-пиримидинпл)-а-оксп-лг-хлорбензил)имидазолин;

1-этил-2- (а- (2-пиридил) -n-оксибензил) -имидазолин;

2- (n- (6-хлор-2-пиридил) -а- (2-тиенил) -а — оксиметил) -ими чазолин;

2- (а- (2-пиразшшл) -o.-оксибензил) - имидазолин;

2- (а- (2-пир азинил) -Ix-окси - п - хлорбензил)нмидазолин;

2-(а-(6-метил-2-пиридил) - а-окси-2,3 - дихлорбеизил) -и мидазолгиг;

2- (а- (2-тиенил) -R- (2-пир азинил) -а - оксиметил) -имидазолин; 365883

2- (а- (2-пиридил) -а-окси-п-трифторметилбензил) -имидазолин;

2- (а- (2-пиридил) -а-окси-n - метоксибензил)имидазолин;

2-(а-(6-метил-2-пиридил) - а - оксибензил) мидазолин;

2-(а-(3-метил-2-пиридил) - а - оксибензил)имидазолпн;

2- (а- (3-метил-2-пиридил) -а-окси-и - хлорбензил) -имидазолпн;

2-(а-(2-тиазолил)-а-оксибензил) - имидазолин;

2- (а- (2-пиримидинил) -а- (2-тиенил) - a,-оксиметил) -имидазолин;

2-(а- (2-пиразиш1л) -а - оксибензил) - имидазолин;

2- (а- (2-пиридил) -а- (6-метил-2-пирпдил) - о„оксиметил) -имидазолин;

2- (o:- (2-пиридил) -а- (3-метил-2-пиридил) - аокси метил) -имидазолин;

2- (а- (2-пирнмидинил) - а-окси - n - хлорбензпл) -имидазолин;

2- (а- (2-ииридил) -а-окги-п - метокспбензил)и мндазолин;

2-(а-(2-пиридил)-а-окси - n - хлорбензил)пыидазолин;

2- (а- (2-пиридил) -а-оксп - n - диметиламинобензил)-имидазолин;

2-(а-(6-метил-2-пиримидинил) - 2 - оксибензил) -имидазолин;

1-(р-диметиламиноэтил-(2-пиридил) - а - окси-п-хлорбензил) -имидазолин;

2-(а-(2-тиазолил)-а-окси-и-хлорбензил) - 3, 4,5,6-тетрагидропиримидин;

2- (а- (2-пиримидинил) -а-окси-п-хлорбензил)3,4,5,6-тетр агидропиримидин;

2- (а- (2-пиридил) -а-оксибензил) - 3,4,5,б-тетрагидропиримидин;

2-(а-(б-хлор-2-пиридил)-о.-(2-тиенил) - а-оксиметил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

2-(а-(6-хлор-2-пиридил)-а-(2-пиридил) - аокси метил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

2- fo:- (6-метил--2-пириднл) -а.- (2-пиридил) - аоксиметил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

2- (а- (2-пиримидинил) -а-оксибензил) - 2,3,4, 5,6-тетрагидропиримидин;

2- (а- (2-пир азин ил) -o.-окси-и-хлор бензил) - 3, 4,5,6-тетрагпдропиримидин;

2- (а- (6-метил-2-пиридил) - n- окси -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

2-(а-(2-тиенил)-а-(2-пиразинил)-а - оксиметил) -3,4,5,6-тетр агидропиримидин;

2- (а- (2-ппридил) -а-окси — n - трифторметилбензил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

2- (а- (2-пиридил) -R-01(cH-и - метоксибензил)3,4,5,б-тетрагидропиримидин;

2- (а- (6-метил-2-пиридил) -а-оксибензил) - 3, 4,5,6-тетр агидропиримидин;

2- (а- (3-метил-2-пиридил) -а-оксибензил) - 3, 4,5,6-тетр агидропири мидии;

2- (а- (3-метил-2-пиридил) -а-окси-и- хлорбензил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидип;

2- (а- (2-тназолил) -а-окснбензил) - 3,4,5,6-тетрагидропнримндин;

2- (а- (2-пиримидинил) -а-orcit6ett3Hsr ) - 3,4,5, 6-тетрагидропиримидин;

2-(а-(2-пиразинил)-а - оксибензпл) - 3,4,5,6тетрагидропиримидин;

5 2-(а-(2-пиридил)-а-(6-метил-2-пиридил) - аоксиметил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

2- (а- (2-пиридил) -а- (3-метил-2-пиридил) - аоксиметил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

2- (а- (2-пиримидинил) -а-окси - n — хлорбен10 зил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

2- (а- (2-пиридил) -а-окси-n - метоксибензил)3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

2- (а- (2-пиридил) -а-окси-и-хлорбензил) - 3,4, 5,6-тетрагидропиримидин;

15 2- (а- (2-пиридил) -а-окси- п - диметиламинобензпл) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

2- (а- (6-метил-2-пиримидинил)-а - оксибензил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;

1- (P-диметиламиноэтил) -2- (а - (2-пир идил)20 а-окси-п-хлорбензил) -3,4,5,6 - тетрагидропиримидин;

2- (а- (2-пиридил) -а- (2-тиенил) - а - оксиметил)-3,4,5,6-тетрагидропиримиднн;

2- (а- (6-хлор-2-пиридил) -а - оксибензил) -3,4, 25 5.6-тетрагидропиримидин;

1-ацетил-2- (а- (2-пиридил) -а - оксибензил)3,4,5,6-тетр а гидр оп и р и миди н;

1-метил-2- (а- (2-пиридил) -o. - оксибензил) -3, 4,5,6-тетрагидропиримидин, а также и соотЗ0 ветствующие диазепиновые производные.

Предмет изобретения

1. Способ получения циклических амидинов

Ç5 общей формулы 1

45 или их солей, 50 где п — целое число от О до 2;

U — пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое или тиазольпое кольцо, которое может быть замещено низшим алкилом, трифторметилом, низшим алкоксилом или галогеном;

55 V — фениловое, тиениловое или пиридиловое кольцо, которое может быть замещено низшим алкилом, трифторметилом, низшим алкоксилом, галогеном или диалкиламиногруппой;

60 Y — водород, низший алкил, оксигруппа, алкоксил или ацилоксигруппа;

Ri — водород, низший алкил, аминоалкил, оксиалкил, аралкил или ацил;

Кь Рз, R и Rs — каждый водород или низ65 ший алкил или два из них взятые вместе с 365883

Т-T

2 или его соль

Составитель Ф. Михайлицын

Редактор Е. Хорина

Техред Л. Грачева

Корректоры: E. Миронова и А. Степанова

Заказ 448/12 Изд. № 1107 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр, Сапунова, 2 группой атомов, которая отделяет их друг от друга, могут образовывать насыщенное карбоциклическое кольцо с 5 — 7 атомами углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

1 т,-с-Q, 1

С в,- м

1 в,-с-(сн,)„-C-R, I

R5 подвергают конденсации с соединением общей формулы I I I где R>, R,,Кз, R, R;, Y и и имеют указанные значения, один из Т1 и Т2 представляет собой

10 кольцо U, а другой кольцо Ч и один из Q u P представляет собой металлический или металлсодержащий остаток металлорганического соединения, а другой — реакционно-способный органический или неорганический остаток

15 сложного эфира, полученное при этом соединение выделяют известными приемами в свободном виде или в виде соли, в виде рацематов или в виде отдельных оптических изомеров.