Патент ссср 400077

 

ис ватентн

О п И-С- Ж-"

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента _#_

Заявлено 06.Х11.1971 (№ 1719965/23-4) М. Кл. С 07с 63/00

Приоритет 15.XII.1970, ЛЪ 18621/70, Швейцария

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано ОЗ.Х.1973. Бюллетень М 39

УДК 547.29.07(088.8) Дата опубликования описания 18.II.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Эрнст Фельдер (Швейцария) и Дэвид Питрэ (Италия) Иностранная фирма

«Бракко Индустрия» (Италия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

3-((3-АЦH JIAMH HO-2,4,6-TP H ИОДФЕНОКСИ) АЛ КОКСИ)2-АЛКИЛПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ

Х-(СН ) -ОСН7 СНСООН

7п !

О-(т .Н, ) -ОСН -CH-СООН

NH — R, 1

Предлагается способ получения новых соединений — 3-((3-ациламино-2, 4, 6-трийодфенокси) алкокси)-2-алкилпропионовых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения (3- (N-алкилациламино) - 2,4,6-трийодфенокси) алкоксикарбоновых кислот, например 2-(2- (3-N-этилацетиламино-2, 4, 6-трийодфенокси) - этокси) пропионовой кислоты, заключающийся в том, что

З-ацетиламино-2, 4, 6-трийодфенол подвергают взаимодействию со сложным эфиром 2- (2 хлорэтокси)пропионовой кислоты в присутствии конденсирующего средства с последующими омылением полученного сложного эфира и выделением конечного продукта или переводом его известным способом в соль.

Предлагаемый способ получения 3-((3-ациламино-2,4,6-трийодфенокси) алкокси) -2 - алкилпропионовых кислот общей формулы где Ri — ацетил или пропионпл;

Ra — метил или ацетил; и — целые числа 2, 3 или 4, основан на известных реакциях и заключается в том, что З-ациламино-2, 4, 6-трийодфенол подвергают взаимодействию с производным

3-алкокси-2-алкилпропионовой кислоты общей формулы

15 где и и К имеют указанные значения;

Х вЂ” галоген, остаток сульфо- или сульфонилгруппы;

R — алкил илп металл, 20 в присутствии конденспрующего средства, желательно алкоголята или карбоната щелочного металла. Полученный при этом сложный эфир 3-((3-ациламипо-2, 4, 6-трийодфенокси) алкокси) -2-алкилпропионовой кислоты гидро25 лизуют, затем конечный продукт выдсляюгили переводят известным способом в соли металлов или аминов.

46907?

Из солей металлов можно получать соли натрия, лития, кальция или магния, а из солей аминов предпочтительно соли алканоламинов, например соль N-метилглюкамина, 1 - метиламино — 2, 3 - пропандиола, диэтаноламипа.

Наиболее ценными свойствами обладает

3-(2- (3-ацетиламино - 2, 4, 6- трийодфенокси) этокси)-2-этилпропионовая кислота.

По сравнению с известными указанными соединениями, имеющими алкилированную

N-ациламиногрунпу, полученные соединения обладают более ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 3-(2- (З-Ацетиламино-2, 4, 6трийодфенокси) - этокси) - 2 - этилпропионовая кислота.

А. Сложный этиловьш эфир замещенной пропионовой кислоты.

К раствору 192 г (0,35 моль) 3-ацетиламипо-2, 4, 6-трийодфенолята натрия в 350 i%1;I диметилацетамида прибавляют в течение 20—

30 мин 107,5 r (0,35 моль) сложного этилового эфира 3- (2-йодэтокси) -2-этилпропионовой кислоты, перемешивая прн 90 С. Смесь перемешивают 16 час прн 95 — 100 С, оггоняют растворнтсль в вакууме и выливают остаток в

4000 мл воды. Промывают выпавший твердый продукт водой, разбавленным раствором карбоната натрия, разбавленным раствором гидросульфита натрия и снова водой. Г1олучают

220 r (90% от теоретического) указанного эфира, т. пл. (после перекристаллизации из

75%-ного водного этанола) 85 — 86 С.

Найдено, %: С 29,15; J 54,53.

С17Н .18КО8

Вычислено, %: С 29,12; J 54,31, С помощью тонкослойной хроматографии иа силикагеле (хлороформ/ледяная уксусная кислота 19: 1) определяют R/ 0,57.

Б. Получение кислоты.

При перемешивании приливают 100 мл 1 н. раствора едкого патра порциями к 70 г (0,1 моль) полученного сложного этилового эфира в кипящей смеси из 250 мл метанола и 250 мл воды. Отгоняют метанол, прибавляют воду к остатку и экстрагируют этилацетатом. В присутствии п1дросульфита натрия подкисляют водную фазу соляной кислотой.

Свободная кислота кристаллизуется постепенно. После перекристаллизации из 50%-ного этанола и этилацетата кислота плавится при 130 С.

Найдено, %: С 26,69; Л 56,75.

С15Н1a J8N 05.

Вычислено, %: С 26,77; J 56,57.

С помощью тонкослойной хроматографии на снликагеле (хлороформ/ледяная уксусная кислота 19: 1) определяют R/ 0,32.

Полученная кислота нерастворима в воде, растворима в хлороформе, легко растворнма в метаноле и этаноле. Растворимость ее натриевой соли 50 г/100 мл воды при 20 С, соли

35 воды

N-метилглюкамина 100 г/100 мл прй

20 С.

Найдено, %: С 25,48; J 57,72.

С 14 Н1818 \1 08

Вычислено, %: С 25,51; J 57,77.

С помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (хлороформ/ледяная уксусная кислота 19: 1) определяют Я, 0,34.

Кислота нерастворима в воде, растворима в хлороформе, легко растворима в метаноле и этаноле. Растворимость соли натрия 30 r/

/100 мл воды при 20 С, соли N-метилглюкамина 60 г/100 мл воды при 20 С.

Исходный сложный этиловый эфир 3- (2-йодэтокси) -2-этилпронионовой кислоты получают следующим образом.

1. Раствор 0,8 моль сложного диэтилового эфира этилмалоновой кислоты в этиловом эфире подвергают реакции взаимодействия сначала с 0,84 моль гидрида натрия, а затем с 0,8 моль (2-хлорэтокси) метилхлорида. Полученньш сложный диэтиловый эфир 2- (2хлорэтоксиметил) -2-этилмалоновой кислоты выделяют; т. кип. 136 — 144" С/4 мм рт. ст.

2. 0,47 моль сложного диэтилового эфира

2- (2-хлорэтоксиметил) -2-этилмалоновой кислоты в 500 мл 60%-ного водного метанола нагревают в течение 2 час до 60 — 65 С в присутствии 0,5 моль гидроокиси натрия. Затем упаривают метанол, остаток подкисляют и экстрагируют этиловым эфиром. Получают сложный моноэтиловый эфир 2- (2-хлорэтоксиметил) -2-этилмалоповой кислоты, который декарбоксилируют при нагревании до 140—

150 С. Образовавшийся при этом сложный этиловый эфир 3- (2-хлорэтокси) -2-этилпропионовой кислоты выделяют, т. кип. 119 — 124 С/

/14 мм рт. ст.

3. 0,325 моль сложного этилового эфира

3- (2-хлорэтокси) -2-этилпропионовой кислоты подвергают реакции взаимодействия с

0,65 моль йодида натрия в 300 мл этанола при кипячении в течение 16 час с обратным холодильником. Выделяют образовавшийся сложный этиловый эфир 3- (2-йодэтокси) -2этилпропионовой кислоты, т. кип. 125—

128 С/3 — 4 мм рт. ст.; и в 1,482.

П р имер 2. 3-(2-(З-Ацетиламино-2, 4, бтрийодфенокси) этокси) - 2- метилпропионовая кислота.

А. Сложный этиловый эфир пропионовой кислоты.

Раствор 165 г (0,3 моль) натриевой соли

3-ацетиламино-2, 4, 6- трийодфепола в 350 мл диметилацетамида подвергают взаимодействию с 85,5 г (0,3 моль) сложного этилового эфира 3- (2-йодэтокси) - 2 - метилпропионовой кислоты, как описано в примере 1 А. Получают 192 г (93% от теоретического) указанного эфира, т. пл. (после перекристаллизации из этилацетата) 125 С.

Найдено %: С 27,77; J 55,85

С18Н О18М08.

Вычислено, %: С 27,97; J 55,42.

400077

5

В результате проведения тонкослойной хроматографии на силикагеле (хлороформ/ледяная уксусная кислота 19: 1) RI 0,54.

Б. Получение кислоты.

134,4 г (0,2 моль) полученного сложного этилового эфира в кипящем 35 /о-ном водном метаноле омыляют с помощью 52 мл 4 н. раствора едкого патра и выделяют свободную кислоту из раствора ее патриевой соли, как описано в примере 1 Б. Выход кислоты 119 r (90 от теоретического), т. пл. (после перекристаллизации из этилацетата) 151 С.

Найдено, /о.. С 25,48; J 57,72.

CI(HIg JgNOg

Вычислено, /о. С 25,51; J 57,77.

С помощью тонкослойной «роматогра фин на силикагеле (хлороформ/ледяная уксусная кислота 19: 1) определяют R; 0,34.

Кислота нерастворима в воде, раствори»а в хлороформе, легко растворима в метаноле и этанолс. Растворимость соли натрия 30 г/

/100 мл воды при 20 С, соли N-метилглюкамнна 60 г/100 мл воды при 20 С.

Исходный сложный этиловый эфир 3-(2йодэтокси) -2-метилпропионовой кислоты синтезиругот аналогично описанному в примере 1 сложному этиловому эфиру 3- (2-йодэтокси)2-этилпропионовой кислоты.

Пример 3. 3-(3-(3-Ацетиламино -2 4,6трийодфенокси) пропокси)- 2 - этилпропионовая кислота.

А. Сложный этиловый эфир кислоты.

38,5 г З-ацетиламино-2, 4, 6-трийодфенолята натрия (З-ациламин-2, 4, 6-трийодфенил-О-Na) в 80 мл диметилформамида подвергагот реакции взаимодействия с 24,1 г сложного этилового эфира 3- (3-йодпропокси) -2-этилпропионовой кислоты при перемешивании в течение

16 час при 70 С. Выделенный сырой продукт аналогично примеру 1 А растворяют в этилацетате, промывают раствором карбоната натрия, водой, раствором бисульфита натрия и водой, сушат над сульфатом ггатрия и выпаривают. Аморфный остаток перекристаллизовывают из 70о/о-ного этанола, выход 37,5 г (75о/о от теоретического), т. пл. 81 — 82 С.

Найдено, /о.. С 30,10; J 53,53.

С I IIHg4 JUNO;.

Вычислено, /о .. С 30,23; 1 53,24.

С помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (бензол/хлороформ/ледяная уксусн ая кислота 7: 3: 2) определяют RI 0,53.

Б. Получение кислоты.

26,9 г полученного сложного этилового эфира омыляют в 150 мл этанола и 60 мл воды путем 3 — 8 час кипячения в присутствии 41 мл

1 и. натрового щелока. Растворяют изолированный аналогично примеру 1 Б сырой продукт (т. пл. 77 — 80 С) в 50 — 100 мл кипящего этилацетата и вскоре получают кристаллический продукт; т. пл. 135 †1 С, выход 17 г (64,/о от теоретического).

Найдено, /о. С 28,09; J 55,64.

С 16НЗОЛЗ1«105Вычислено, /о. С 27,,97; J 55,42, 6

С помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (бензол/хлороформ/ледяная уксусная кислота 7: 3: 2) определяют R; 0,46.

Кислота мало раствори»а в воде, растворима в 2,5 ч. метанола, 7 ч. этанола н примерно 10 ч. кипящего хлороформа. Растворимость н триевой соли 50 г/100 мл воды при 20 С, соли N-метилглюкампна 100 г/100 мл воды при

"0 С

Исходный этиловый эфир 3- (3-йодпропокси)-2-этплпропионовой кислоты синтезируют аналогично сло>кноitу этиловому эфиру 3-(2йодэтокси) -2-этплпропионовой кислоты из сложного днэтилового эфира этплмалоновой кислоты. При этом получают следующие «овые промежуточные продукты: сложньш диэтиловь и эфир 2-(3-хлорпропоксиметил)-2-этил»aëîïoâoé кислоты, т. кип.

142 — 148 C 2 мм рт. ст., n D 1,443; сложный этиловый эфир 3- (3-хлорпропоксп)-2-этилпроппоновой кислоты, т. кип. 103—

107 С/2 мм рт. ст., n D 1,438; сложный этиловый эфир 3-(3-йодпропокси)2-этилпропионовой кислоты, т. кпп. 125—

127 С/2 мм рт. ст., n г> 1,478.

П р и M е р 4. 3-(4- (З-Ацетиламино-2, 4, 6трийодфенокси) -бутоксп)-2 - этнлпропноновая кислота.

Аггалогично примеру 3 подвергают реакции взаимодействия 27,5 г З-ацетилампгго-2,4,6трийодфецолята натрия с 17,3 г сложного этилового эфира 3- (4-йодбутокси) -2-этилпропиоповой кислоты в 60 мл дпметнлформамида.

Полученный аморфный сложный этиловый эфир 3-(4- (3-ацетила мино-2, 4, 6 -трийодфенокси) бутокси)-2-этилпроппоновой кислоты омыляют аналогично примеру 3 Б н переводят его в свободную кристаллическую кислоту, т. пл.

120 С.

Найдено, о/о. С 29,16; J 53,99.

С)7Н Лзм05 °

Вычислено, /о. С 29,12; J 54,31.

С помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (бензол,гхлороформ/ледяная уксусная кислота 7: 3: 2) определяют RI 0,43.

Кислота практически нерастворима в кипящей воде, растворима примерно в 40 ч. холодного хлороформа, 10 ч. горячего хлороформа, примерно в 7 ч. холодного этанола, очень легко раствори»а в метаноле н кипящем этàío Iå. Растворимость натрпевой соли

30 г/100 мл воды прн 20 С, соли N-метилглюкамина 25 г/100 мл воды при 20 С.

Исходньш сложный этпловыи эфир 3- (4йодбутокси) -2-этилпропионовой кислоты образуется аналогично гомологам пз сложного диэтилового эфира этплмалоногой кислоты.

При этом получают следующие промежуточные продукты: сложггый диэтиловый эфир 2- (4-хлорбутокспметил) -2-этилмалоновой кислоты, т. кип, 145 — 155 Г./2 мм рт. ст., и о 1,446;

7 сложный этиловый эфир (3- (4-хлорбуток си)-2-этилпропионовой кислоты, т. кип. 117—

124 С/2 мм рт. ст., и и 1,438; сложный этиловый эфир 3- (4-йодбутокси) -2этилпропионовой кислоты, т. кип. 137 †1 С/

/2 мм рт. ст., и р 1,475. гО

409077

8 вой кислоты, как описано в примере 1 Б. Выход продукта на стадии А 15,2 г (71% от теоретического, т. пл. (после перекристаллизации из этилацетата) 86 С.

Найдено, е . С 30,38; J 52,94.

СдНг418Х08.

Вычислено, %. С 30,23; J 53,24.

65

П р и м ер 5. 3-(2-(Ç-Ацетиламипо-2, 4, 6-трийодфснокси) -этокси)-2-этилпропионовая кислота.

9,2 r сложного этилового эфира 3-(2-хлорэтокси)-2-этилпропионовой кислоты прибав ляют в течение 10 мин к. 22 г 3-ацетиламино2,4,6-трийодфенолята натрия в 40 мл диметилформамида и нагревают в течение 20 час при перемешивании и 110 С. Получают сложный этиловый эфир 3-(2- (Ç-ацетиламино-2, 4, 6трийодфенокси) этокси)-2-этилпропионовой кислоты, последний выделяют так, как описано в примере 1, и омыляют его в кислоту, выход

15,2 г (56,5% от теоретического). Прибавлением 5 — 7 г йодида натрия можно ускорить процесс этерификации.

Вместо сложного этилового эфира 3-(2-хлорэтокси) -2-этилпропионовой кпслоты для описанной реакции можно употреблять и соответствующий сложный метиловый, пропиловьш, изопропиловый, бутиловый или другой, легко доступный алкиловый эфир.

Пример 6. 3-(2- (З-Ацетиламино-2, 4, 6трийодфепокси) этокси)-2-этилпропионовая кислота.

А. Путем 40 час кипячения подвергают

14,7 г З-ацстиламино-2, 4,6-трийодфенола взаимодействию с 8,6 г сложного этилового эфира

3- (2-йодэтокси) -2-этилпропионовой кислоты в присутствии 0,037 моль этилата натрия в

35 мл этанола.

Б. 14,7 r Ç-ацетиламино-2, 4, 6-трийодфенола и 8,6 г сложного этилового эфира 3-(2-йодэтокси) -2-этилпропионовой кислоты в 160 мл метилэтилкетона подвергают взаимодействию в присутствии 9 r безводного карбоната калия при кипячении в течение 30 — 40 час при перемешивании с обратным холодильником.

Выделяют и омыляют полученный по пунктам А и Б сложный этиловый эфир 3-(2-(3ацетила мино-2, 4, 6-трийодфенокси) этокси — 2этилпропионовой кислоты так, как описано в примере 1. Выход продукта на стадии А 10,2 г (54,5% от теоретического), на стадии Б 9,6 r (51,3 % от теоретического).

Пример 7. 3-(2- (Ç-Пропиониламино-2, 4, 6трийодфенокси) этокси)-2-этилпропионовая кислота.

А. Сложный этиловый эфир пропионовой кислоты.

При 90 С 16,95 г (0,03 моль) 3 пропиониламипо-2,4,6-трийодфсполята натрия в 30 мл диметилацетамида подвергают реакции взаимодействия с 10 г (0„033 моль) сложного этилового э.):ира 3- (2-йодэ окси) -2-этилпропионо30

55 я

С помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (бензол/хлороформ/ледяная уксусная кислота 7: 3: 2) определяют / 0,65.

Б. Получение кислоты.

Кислоту получают омылением сложного этилового эфира по примеру 1 Б, т. пл. (после перекристаллизации из этилацетата) 114 С.

Найдено, %. С 28,12; J 55,39.

С1еНгедзМ08.

Вычислено, %. С 27,97; 1 55,42.

С помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (бензол!хлороформ/ледяная уксусная кислота 7: 3: 2) определяют Р 0,70.

Кислота нерастворима в воде, легко растворима в хлороформе, метаноле и этаноле.

Растворимость натриевой соли 10 г/100 мл воды при 20 С, соли N-метилглюкамина 50 г/

/100 мл воды при 20 С.

Пример 8. 3-(2-(Ç-Пропиониламино-2,4,6трийодфенокси) этокси) - 2 - метилпропионовая кислота.

А. Сложный этиловый эфир пропионовой кислоты плавится (после перекристаллизации из этапола/воды 2: 1) при 79 С.

Найдено, % .. С 29,40; J 54,19.

С- 7Нгг)ЛОе

Вычислено, %: С 29,12; J 54,31.

С помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (бензол/хлороформ/ледяная уксусная кислота 7: 3: 2) определяют Ry 0,56.

Б. Свободная кислота плавится (после перекристаллизации из этилацетата) при 145 С.

Найдено, : С 27,00; J 56,19.

С15Н1813И08.

Вычислено, %. С 26,77; J 56,57.

В результате тонкослойной хроматографии на силикагеле (бензол/хлороформ/ледяная уксусная кислота 7: 3: 2) получают Р; 0,68.

В аналогичных условиях получены следующие соединения:

3-(3-(3-пропиониламино-2 4,6 - трийодфенокси) пропокси)-2-этилпропионовая кислота, 3-(3- (Ç-ацетиламино-2, 4, 6 - трийодфенокси) пропокси)-2-метилпропионовая кислота, 3-(З- (3-пропиониламино - 2, 4, 6 - трийодфенокси) пропокси)-2-метилпропионовая кислота, 3-(4- (3-пропиониламино - 2, 4, 6 - трийодфенокси) бутокси)-2-этилпропионовая кислота, 3-(4-(3-ацетиламино - 2,4,6 - трийодфенокси) бутокси)-2-метилпропионовая кислота, 3 (4- (3-пропиониламино - 2, 4, 6 - трпйодфенокси) бутокси)-2-метилпропионовая кислота.

Пример 9. 3-(2-(Ç-Ацетиламино-2,4,6трийодфепокси) этокси)-2-этилпропионовая кислота.

400077

О-(СН7) — ОСН вЂ” СН-СООН

NH — R, где R< — ацетил или пропионил;

Кз — метил или этил;

10 n — целые числа 2, 3 или 4, Х-(СН,)Д вЂ” осН; сясоОя

Кт

Предмет изобретения

Составитель М. Меркулова

Техред Л, Богданова

Корректор A. Васильева

Редактор О. Кузнецова

Заказ 273/4 Изь № 115 Тираж 523 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, >К-35, Раушская наб., д. 4i5

Типография, пр. Сапунова, 2

При перемешивании прибавляют 181,7 г (0,55 моль) сложного этилового эфира 3-(2беизолсульфонилоксиэтокси) - 2 - этилпропионовой кислоты к 275,5 г (0,5 моль) 3-ацетиламицо-2,4,6-трийодфеиолята на1рия в 600 мл сухого этаиола и выдерживают смесь примерно 5 час при температуре кипения. Отгоняют половину растворителя при нормальном давлении, выливают остаток в 4 л воды, уксусной кислотой доводят рН до 6 и экстрагируют метиленхлоридом. Г1ри 5 С промывают экстракт разбавленным раствором карбоната натрия и водой, сушат и упаривают его. Выход сложного этилового эфира 3-,(2- (3-ацез иламиио

2, 4, 6 - трийодфеиокси) этокси1 - 2 - этилпропионовой кислоты 334 г (95% от теоретического), т. пл. 85 — 86 С (после перекристаллизации из изопропанола или водного этаиола).

Омылеиие в свободную кислоту проводят по примеру 1 Б.

Сложный этиловый эфир 3- (2-беизолсульфоиилоксиэтокси) -2-этилпропиоцовой кислоты, который употребляют в качестве исходного продукта, получают путем взаимодейсзви» сложного этилового эфира 3-(2-йодэтокси)-2этилпропиоповой кислоты с серебряной солью беизолсульфоиовой кислоты в ацетонитриле.

Этот промежуточный продукт представл яет собой цеперегопяемую вязкую жидкость.

1. Способ получения 3-((3-аци.аа ппо-2, 4, 6трийодфеиокси) алкокси) - 2 - алкилпропиоповых кислот общей формулы отличтоцшicv тем, что З-ациламиио-2, 4, 6трийодфецол подвергают взаимодействшо с производным 3-алкокси-2-алкилпроппоиовой

15 кислоты общей формулы где Х вЂ” галоген, остаток сульфо- или сув фон илгруппы; ц и Rg имеют указапные значения;

25 R — алкил или металл, в присутствии кондспсирующего средства, полученный при этом сложный эфир 3-((3-ациламиио-.2,4,6-трийодфенокси) алкокси) - 2 - алкилпропиоцовой кислоты гидролизуют, целеЗО вой продукт выделяют или переводят в соль известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающаася тем, что в качестве коцдецсирующего агента применяют алкоголят или карбоцат гцелочиого ме35 талл а.