Патент ссср 402213

 

MAA биб

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

402 2I3

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 33/34

С 07д 33/36

С 07d 33/50

Заявлено 021Ч.1971 (¹ 1641012/23-4)

Приоритет 04.IV,1970, № 28850/70, Япония

Опубликовано 12.Х.1973. Бюллетень ¹ 41

Государственный комитет

Совета Министров СССР

an делам изобретений и аткрытий

УДК 547,831.1.07(088.8) Дата опубликования описания 27.II.1974

Лвторы изобретения

Иностранцы

Кендзи Мегуро, Ютака Кувада, Терудзи Хенми и Того Ямано (Япония) Иностранная фирма

«Такеда Кемикал Индастриз Лимитед» (Япония) 3 а я-витель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНА

0 2)Л

9,), р, COB

Изобретение относится к способу получения новых производных хинолина, обладающих физиологической активностью.

Основанный на известной реакции ацетилирования аминогруппы предлагаемый способ получения производных хинолина общей формулы где R — водород, алкил или аралкил, незамещенные или замещенные;

Х вЂ” водород или ацил — CQR>, где R< имеет значения, приведенные выше;

R2 — галиод, трифторметил, алкил, алкокси-, нитро-, а мино- или ациламиногруппа — NHCOR>, где R> — как указано выше; п=1 — 4; Ph — незамещенный или замещенный фенил, заключается в ацилировании соединения общей формулы где и, R и Р)1 имеют указанные выше значения, и при необходимости с последующим вос10 становлением, если R — нитрогруппа, или ацилированием, если Rn — аминогруппа, и выделением целевого продукта известными приемами.

Для ацилирования используют любое аци1S лирующее средство, позволяющее ввести одну или две ацильные группы в положение 3 исходного соединения, например карбоновые кислоты общей формулы R) — COOH, где R> имеет значения, приведенные выше, их галоид20 ангидриды, эфиры, такие, как метиловый, этиловый, пропиловый, 11-нитрофениловый и пентахлорфениловый, смешанные ангидриды, например алкиловый эфир хлормуравьиной кислоты.

25 Реакцию обычно проводят в подходящем инертном растворителе, например в бензоле, 402213 хлороформе, тетрагидрофуране, диметилформамиде, пиридине и воде. В качестве растворителя можно применять исходные ацилирующие средства. Хорошие результаты часто дает введение в реакционную систему акцсптора кислоты, например пиридина, триэтиламина, ацетата натрия, гидроокисей, карбонатов и бикарбонатов щелочных металлов.

Температура и время реакции, количество ацилирующих средств зависит от ацилирующего средства или исходного соединения. Чаще всего реакцию проводят в интервале температур от 0 С до температуры кипения реакционной смеси.

При ацилировании обычно получают соответствующие моноацилированные соединения, где Х вЂ” водород. В более жестких условиях, например при более высокой температуре, более продолжительном времени реакции, большом избытке реагентов, получают соответствующие диацилированные соединения, где

Х вЂ” ацил — СОКь где Ri — как указано выше.

При желании полученные соединения, у которых К - — нитрогруппа, восстанавливают или ацилируют соединения, в которых Rg — аминогруппа.

Восстановление проводят обычно в присутствии катализатора или металла, например цинка, железа, никеля, олова.

Целевое соединение легко выделяют и очищают известными приемами, например экстракцией, перегонкой, перекристаллизацией, хроматографией, Пример 1. Раствор 1 ч. диэтилацеталя

2-амино-5-хлор-а -фенилбензилиденаминоацетальдегида в 10 об. ч. 10 /р-ного этанольного раствора хлористого водорода кипятят 1 час с обратным холодильником, упаривают, отделяют кристаллы, промывают их ацетоном и перекристаллизовывают из смеси этанол — этиловый эфир. Получают хлоргидрат 3-амино-6хлор-4-фенилхинолина, желтые кристаллы, т. пл. 248 †2 С. Обрабатывая хлоргидрат

10 /о-пой гидроокисью аммония, после кристаллизации из смеси эфир-и-гексан получают бесцветные иглы 3-амино-6-хлор-4-фенилхинолина, т. пл. 161 — 162 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 из диэтилацеталя 2-амино-5-нитро-и-фенилбензилиденаминоацетальдегида получают хлоргидрат

3-амино-6-нитро - 4 - фенилхинолина, мелкие кристаллы, т. пл. 235 — 242 С, и после перекристаллизации из 0,5 моль бензола желтые хлопья 3-амино - 6-нитро - 4 - фенилхинолина, т. пл. 155 — 157 С.

Пример 3. К раствору 5,2 ч. 2-амипо-5хлор-4 -метоксибензофенона в 100 об. ч. ацетона и 40 об. ч. 20О/о-ной соляной кислоты добавляют 2,3 ч. метазоновой кислоты, оставляют на ночь при комнатной температуре, отделяют кристаллы, перекристаллизовывают из ацетона и получают желтые иглы 5-хлор-2(2-нитроэтилиденамино) - 4 - метоксибензофенона, т. пл. 209 — 210 С (разл.).

Раствор 5,2 ч. 5-хлор-2-(2-нитроэтилиденамино)-4 -метоксибензофенона в 8 об. ч. 2М метанольного раствора метилата натрия и

52 об. ч. метанола выдерживают 2 час при комнатной температуре, удаляют растворитель и добавляют к остатку воду. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этилового спирта и получают 6-хлор-8-нитро-4-(niie oxcvg>ewri<л) -хинолин, т. пл. 168 — 169 С.

Смесь 4,6 ч. б-хлор-8-нитро-4- (n-метоксифенил)-хинолина, 90 об. ч. конц. соляной кислоты и 10,5 ч. хлорного олова нагревают 1 час при 95 — -100 С, нейтрализуют гидроокисью натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. После перекристаллизации из этилацетата получают бесцветные призмы 3-амино-6-хлор - 4- (гг - метоксифенил)хинолина, т. пл. 167 — 168 С.

Аналогично получают 3-амино-6-бром-4-фенилхинолин, т. пл. 177 — 178 С; 3-амино-б-йод4-фепилхинолин, т. пл. 200 — 201 С; 3-амино-6хлор-4- (2-хлорфенил) -хинолин, т. пл. 157—

158,5 С; 3-амино-6- метил - 4- фенилхинолин, т. пл. 135 — 136 С; 3-амино-б-метокси-4-фенилхиполин, т. пл. 131 — 132 С; З-амино-6,7-диметокси-4-фенилхинолин, т. пл. 176 — 177 С, и 3,6диамино-4-фенилхинолин, т. пл. 218 — 219 С.

Пример 4. Смесь 10 об. ч. уксусного ангидрида и 3,8 ч. 3-амино-6-хлор-4-фенилхинолина нагревают на кипящей водяной бане до образования раствора, который выдерживают при комнатной температуре. После охлаждения добавляют 40 об. ч. кипящей воды, отделяют кристаллы, перекристаллизовывают из смеси ацетон-бензол и получают 4,2 ч. бесцветных призм 3-ацетамидо-6-хлор-4-фенилхинолина, т. пл. 200 — 202 С.

Пример 5. Раствор 5 ч. 3-амино-6-хлор-4фенилхинолина в 20 об. ч. муравьиной кислоты кипятят 1 час с обратным холодильником, упаривают растворитель, добавляют к остатку -150 об. ч. воды и отделяют полученные кристаллы. После перекристаллизации из смеси ацетон-этиловый эфир получают бесцветные пластины 6-хлор-8-формамидо-4-фенилхинолина, т. пл. 149 — 150 С.

П р и мер 6. К раствору 0,26 ч. 3-амино-6хлор-4-фенилхинолипа в 2 об. ч. пиридина при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 0,16 об. ч. хлорангидрида изовалериановой кислоты, перемешивают 4 час, добавляют

10 об. ч. воды и отфильтровывают полученные кристаллы.

После перекристаллизации из изопропилового эфира получают бесцветные пластины

6-хлор-8-изовалероила мино-4 - фенилхинолина, т. пл. 123 — 125" С.

П р и м ер 7. K раствору 0,26 ч. 3-амино-6хлор-4-фенилхинолина в 2 об. ч. хлороформа и 0,4 об. ч. триэтиламина при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям

0,3 об. ч. хлорангидрида фенилуксусной кислоты, перемешивают 2 час, хлороформный слой промывают водным раствором бикарбо402213 цветные иглы б-хлор-4-фенил-8-трифторацетамидохинолина, т. пл. 174 — 175 .

Пример 9. Смесь 0,26 ч. 3-амино-6-хлор4-фенилхинолина, 2 об. ч. уксусного ангидрида

5 и 0,2 ч. безводного ацетата натрия кипятят

10 час с обратным холодильником, добавляют

20 об. ч. кипящей воды, выделившиеся кристаллы перекристаллизовывают из этилового спирта и получают бурые пластины 6-хлор-310 диацетиламино-4-фенилхинола, т. пл. 165—

166,5 С.

Аналогично приведенным примерам получают соединения, перечисленные в таблице.

Внешний вид

Т. пл., С

Название

203 — 204

214 †2

Желтые пластины

Желто-коричневые пластины

3-Ацетамидо-6-метил-4-фенилхинолин

3-Ацетамидо-6-хлор-4-(2-хлорфенил)-хинолин

3-Ацетамидо-б-хлор-4-(4-метоксифенил)-хинолин

3-Ацетамидо-6-бром-4-фенилхинолин

3-Ацетамидо-6-йод-4-фенилхинолин

3-Ацетамидо-6-метокси-4-фенилхинолин

3-Ацетамидо-б,б-диметокси-4-фенилхинолпн

6-Хлор-3-пропионамидо-4-фенилхинолин

6-Хлор-3-пальмитоиламидо-4-фенилхинолин б-Хлор-8-(n-хлорфенилацетамидо)-4-фенилхинолин

6-Хлор-3-хлорацетамидо-4-фенилхинолин

6-Хлор-3-дихлорацетамидо-4-фенилхинолин

6-Хлор-4-фенил-3-трихлорацетамидохинолин

Бесцветные пластины

Бесцветные призмы

Бесцветные иглы

Бледно-желтые призмы

Желтые хлопья

Бесцветные призмы

Бесцветные иглы

То же

Ю

Бесцветные призмы

Бесцветные иглы

Способ получения общей формулы

Ф). производных хинолина г СОИ, Ng

50 где R< — водород, алкил или аралкил, незамещенные или замещенные;

55 Х вЂ” водород или ацил — COR„где Я имеет значения, приведенные выше;

R> — галоид, трифторметил, алкил, алкокси-, нитро-, амино- или ациламиногруппа

60 — JHCOR, где R — как указано выше; п=1 — 4;

Ph — незамещенный или замещенный фенил, отличающийся тем, что соединение общей

65 формулы ната натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия, упаривают растворитель, перекристаллизовывают кристаллы из смеси ацетон-изопропиловый эфир и получают бесцветные иглы 6-хлор-4-фенил-3-фенилацетамидохинолина, т. пл. 165 — 167 С.

П р имер 8. K раствору 0,26 ч. 3-амино-бхлор-4-фенилхинолина в 2 об. ч. пиридина при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 1 об. ч. ангидрида трифторуксусной кислоты, перемешивают 30 мин, добавляют воду, полученные кристаллы перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают бес3-Ацетамидо-б-нитро-4-фенилхинолин

3-Диацетиламино-6-нитро-4-фенилхинолин

Пример 10. К раствору 15,3 ч. 3-ацетамидо-6-нитро-4-фенилхинолина в 180 об. ч. уксусной кислоты и 40 об. ч. воды при перемешивании добавляют по частям 10,7 ч. цинкового порошка, перемешивают 1 час, концентрируют в вакууме, подщелачивают водным раствором гидроокиси натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой и высушивают над сульфатом натрия. После упарив ания и перекристаллизации остатка из метанола получают бледно-коричневые иглы 3-ацетамидо-б- амино - 4 - фенилхинолина, т. пл. 198 — 199 С.

Пример 11. При ацетилировании 3-ацетамидо-6-амино-4-фенилхинолина уксусным ангидридом по аналогичной методике после перекристаллизации из смеси диметилформамид — вода получают бледно-оранжевые призмы З,б-диацетамидо-4-фенилхинолина, т. пл.

273 †2 С.

Пример 12. Ацетилирование З,б-диамино4-фенилхинолина уксусным ангидридом приводит к получению З,б-диацетамидо-4-фенилхинолина, идентичного по своим свойствам продукту, полученному в примере 11, 192

201 †2

194

208 †2

213 †2

155 †1

202 †2

143 †1

98 — 99

153 †1

156 †1

135 †1

137 †1

Предмет изобретения

402213 где п, R> и Ph имеют указанные выше значения, ацилируют и при необходимости восстанавливают, если R2 — нитрогруппа, или ацилируют, если R2 — аминогруппа, с последую5 щим выделением целевого продукта известными приемами.

Рг4 РЬ

Составитель Г. Жукова

Техред Л. Грачева

Корректор Т. Гревцова

Редактор Л. Давыдова

Типография, пр. Сапунова, 2

Заказ 408il Изд, № 159 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5