Патент ссср 359816

 

3598I6

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Рвсптвлик

Зависимый от патента №

Заявлено 04.Ч1.1970 (№ 1442405/23-4) М. Кл. С 07d 29/12

Приоритет 05.VI.1969, № 28569/69, Великобритания

Опубликовано 21.XI.1972. Бюллетень № 35

Номитет оо лвлзм нзооретений и открытиЯ ори Совете Министров

СССР

УДК 547.822.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 15.1.1973

Автор изобретения

Иностранец

Дюзан Живковиц (Бельгия),Иностранная фирма

«Юньон Шими-Шемиш Бедрижвен» (Бельгия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИ ФЕН ИЛМЕТИЛ ЕН-N-БЕНЗ ИЛ П И П EP ИДИ НО В

10 (Rg) n

С вЂ” сн -,"» х-сн,-, Изобретение относится к области получения производных ди фен илметилен-N-бензилпиперидинов, которые могут найти применение в фарма цевтической практике.

Иопольэование .известной реакции алкилирования пиперидина и известной реакции дегидратации серной кислотой N-метил-4-пиперидилбис-(м-толил)-карбинола позволило получить новые производные дифенилметилен - Nбензилпиперидинов и их соли, обладающие высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения производных дифенилметилен-N-бензилпиперидинов общей формулы где К1 Кз Кз и R4 одинаковые или различные и представляют водород, галоид, алкил, галоидалкил, алкоксил, нитрогруппу, цианогруппы; причем R3 и R4 вместе могут образовывать двухвалентный насыщенный или ненасыщенный радикал, могущий содержать атом кислорода, серы или азота; в случае, когда Кт= R — — Кз= R4=H, дифенилметиленовый радикал фиксирован в орто- или мета-положении по отношению к атому азота пипери5 динового ядра; и равно 1 или 2, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы где Кт, R и и имеют вышеуказанные значения, А — гидроксил или представляет собой дополнительную простую связь между атомом углерода и пиперидиновым кольцом, подвергают взаимодействию с производным бензила общей формулы

25 где R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, Х вЂ” атом галоида, в среде инертного растворителя, например, ксилола, в присутствии ак359816

25

50 цептора кислоты, например, карбоната натрия, с последующим дегидратированием полученного при этом соединения кислым агентом, например, серной кислотой, хлористым водородом, в случае, если Л вЂ” представляет гидроксил, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

Пример 1. 4-Дифенилметилен-1-(4-третбутилбензил) - пиперидин.

Смесь из 15 г 4-дифенилметиленпиперидина, 15,5 г бромистого tl-трет-бутилбензила, 9,5 г безводного карбоната натрия в 40 мл ксилола нагревают в течение 8 час при 120 С. Пюсле охлаждения огфильгравы вают образовавшийся твердый бр омистый натрий и фильтрат экстрагируют разбавленной соляной кислотой (10 мл концентрированной соляной кислоты + 35 мл воды). Образовавшийся хлоргидрат (малорастворимый) выделяют из фильтрата кристаллизацией. Отфильтровывают вы павший хлоргидрат, промывают изопропанолом и сушат. Получают продукт с т. пл.

286 — 287 С (из изопропанола).

Найдено, /о. Cl — 8,46: N 3,27.

СззНззЫНС1.

Вычислено, о/о. Cl — 8,20; N 3,24.

Нижеследующие соединения получают аналогичным способом.

Приведенные точки плавления указаны для хлоргидратов за исключением соединений 33, 34, 35, 39, 47 и 49, полученных в виде свободных оснований. Соединение 26 выделено в свободном состоянии, а также в виде хлоргидр ата.

1. 4-(4-Хлор - дифенилметилен) - 1 - (4трет — бутил-бензол) -пиперидин, Т. пл. 283,5 — 285,5 С (из изопропанола).

Найдено, /о. N 3,04; Cl — 7,57; Clou@ 15,15.

С29Н32ХС1. НСI.

Вычислено /о, N 3 0; С! 7 59 Clog 15 20.

2. 4-(3-Хлор - дифенилметилен) - 1 - (4трет-бутилбензил) -пиперидин.

Т. пл. 273 †2 С (изопропанол).

Найдено /o. N 3,07 Cl 754 Clogm 15 06.

CggHggNCI НСI. Вычислено, /О. N 3,00; Cl 7,59; С1, щ 15,i20.

3. 4 - (2 - Хлор - дифенилметилен - 1 - (4трет - бутилбензил) - пиперидил.

Т. пл. 281 — 282 С (изо пропа нол).

Найдено, о/о. N 2,99; Сl — 7,58; Clogs 15,02.

CggHggCIN HCl.

Вычи сл ено, /о . N 3 00 Cl 7 59 Clpg 1520.

4. 4 - (2 - Фтор — дифенилметилен) - 1 - (4трет-бутилбензил) -пиперидин.

Т. пл. 276 †2 С (изопропанол).

Найдено, о/о. N 3,04; Cl — 7,93; F 3,98.

CggHggFN НСI.

Вычислено, о/о.. N 3,11; Cl — 785; F 4,22.

5. 4 - (4 - Трифторметилдифенилметилен)

1 - (4 — трет - бутилбензил) пиперидин.

Т. пл. 264 †2 С (изопропанол).

Найдено, /О. N 2,90; Cl 7,04; F 11,24.

СзоНзРзй НСI.

Вычислено, о/о.. N 2,80; Cl 7,09; F 11,39.

6. 4 - (3 - Трифторметилдифенилметилен)1- (4-трет- бутил банзил) пиперидин.

Т. пл. 252 †2 С (изопропанол).

Найдено, /О. N 2,80; Cl — 7,25; F 11,32.

CapHnFaN НС!. .В.ычисльно, g/g. .N 2,80; Cl 7,09; F 11,39.

7. 4 - (4 - Хлор - 4 — фтор - дифенилметилен) - 1 - (4 - трет - бутилбензил) - пиперидин.

T. пл. 278 — 279 С (изопропанол).

Найдено, : N 2,83; Cl — 7,12; Cl, щ 14,23;

F 4,20.

CzgHg NCIF НСI.

Вычи сле но, /g . .N 2,89; Cl 7,31; С1оощ 14,62;

F 3,92.

8. 4 - (3,4 - Диметилдифенилметилен) - 1(4 - трет — бутилбензол) - пиперидин.

Т. пл. 270 — 271 С (изопропанол).

Найдено, /g. N 3,04; Cl — 7,62.

С31нз7И НСI, Вычислено, /о. N 3,04; Cl — 7,70.

9. 4 - Дифенилметилен - 1 - о - ксилилпиперидин.

Т.,пл. 257 — 258 С.

Найдено, /g. N 3,42; Cl — 8,87.

СззНиК . НСI.

Вычислено, о/о . .N 3,59; Cl — 9,09, 10. 4-Дифенилметилен - 1 - м - ксилилпиперидин.

Т. пл. 256 — 257 С.

Н.айдено, о/о.. N 3,62; Cl 9,,15.

С„Нз7Х НСI.

Вычислено, : N 3,59; Cl — 9,09.

11. 4-(4-Хлор - дифенилметилеH) - 1 - пксилилпиперидин.

Т. пл. 257 — 258 С (метанол).

Найдено: N 3,18; CI — 8,21; С1, щ 16,35.

СззНззС1М НСI, Вычислено: N 3,30; Cl — 8,35; С1, щ 16,70.

12. 4-(4 - Хлор - дифенилметилен)-1-м-ксилилпиперидин.

Т. пл. 233 †2 С (изопропанол). ,Найдено, /р. N 3,25; С1 — 8,28; Cl, щ 16,42, CggHggNCI НСI.

Вычислено, /О. N 3,30; Cl — 8,35; Clog 16,70.

13. 4-Дифенилметилен - 1 - (4-метоксибензил) - пиперидин.

Т. пл. 271 — 272 С (этанол).

Найдено, о/о. N 3,46; CI — 8,95.

СззН2гМО ° HCI. .Вычислено, о/О.. N 3,45; CI 8,73.

14, 4-Дифенилметилен-1 - (3 - метоксибензил) - пиперидин.

Т. пл. 216 †2 С (изопропанол).

Найдено, /о, N 3,48; CI 8,87.

СззНз7МО HCI.

Вычислено, /о. N 3,45; Cl — 8,73.

15. 4-(2-Хлор - дифенилметилен) - 1 - (4-метоксибензил) — пиперидин.

Т. пл. 272 — 273 С (этанол).

Найдено, /о. .N 3,18: С1 — 8,14; Cl, щ 16,3.

СззНззС1ХО НСI.

ВычислBHog /в . N 3, 18; Cl 8 05; Clpg 16,10

16. 4-(3-Хлор - дифенилметилен) - 1 - (4-метоксибензил) - пиперидин.

359816

40

Т. пл. 253 — 254 С (метанол).

Найдено, /о. .N 3,24; Cl — 8,10; Cl,бщ 16,32.

С2ЗН26С11ЧО HCI.

Вычислено, N 3,18; Cl 8,05; С1,бщ 16,10.

17. 4-(4-Хлор - дифенилметилен) - 1 - (4метоксибензил) - пиперидин.

Т. пл. 256 †2 С (изопропанол).

Найдено, о/о . N 3 08 Cl 7 97 Clogs 15 81, C2gH2pNC10 HÑl.

Вычислено, /о. N 3,18; CI — 8,05; Clogs 16,10.

18. 4-(4-Хлор - дифенилметилен) - 1 - (3метоксибензил) - пиперидин.

Т. пл. 236 †2 С (метанол).

Найдено, /о: N 3 26 Cl 7 84; Clogs 15 63.

C2pH2pCINO. HCI.

Вычислено, /р. N 3,18; Cl 8,05; Cl,goi 16,10.

19. 4- (4-Трифторметилдифенилметилен) - 1(4-метоксибензил) - пиперидин.

Т. пл. 257 †2 С (изопропанол).

Найдено, /о.. N 2,94; Сl — 7,46; F 11,75.

C27H2gFpiNO ° НСI.

Вычислено, /о. N 2,97; Cl- 7,47; F 12,02.

20. 4-Дифенилметилен - 1 - (4-хлорбензил)пиперидин.

Т. пл. 264 †2 С (изопропанол).

Найдено /о . N 3 40; Cl 8 74 Сl бщ 17 2.

iC2g H24CIN НСI. (Вычислено /О . N 3 41 Cl 8 63 С1общ 17 26.

21. 4-Дифенилметилен-1- (4 - нитробензил)пиперидин.

Т. пл. 256 †2 С (изопропанол).

Найдено, /О. N 6,34; Cl — 8,63.

С25 Н24Х202 НС I.

Вычислено; : N 6,65; CI 8,42.

22. 4-Дифенилметилен - 1 - (3-нитробензил)пиперидин.

Т. пл. 264 †2 С (изопропанол).

Найдено, /p. N 6,36; Cl 8,32.

C2gH24N2O2 НС1. .Вычислено, /о. N 6,65; Сl — 8,42.

23. 4-Дифенилметилен — 1 - пиперонилпиперидин.

Т. пл. 265 — 267 С (изопропанол).

Найдено, /о. N 3,38; Cl — 8,60.

C2gH2gNO2 HCI.

Вычислено, о/о: N 333; CI 8,44.

24. 4-(4 - Хлор-дифенилметилен) — 1 - пиперонилпиперидин.

Т. пл. 283 †2 С (изопропанол).

Найдено, /о. N 2,95; С1 7,85; Cl„g,«15,95.

C2gH24ClNO2 НС1.

Вычислено, /о. N 3,08; Cl 7,80; С1,б„, 15,60.

25. 4 - Дифенилметилен - 1 - (2-нафтилметил) - пиперидин.

Т. пл. 280 †2 С (изопропанол).

Найдено, %. N 3,12; Cl 8,10.

С29Н27И НСI.

Вычислено, /о. N 3,28; Cl 8,32.

26. 4-(4 Хлор - дифенилметилен) - 1 — бензилпиперидин.

Т. пл. основания 89 — 90 С (петролейный эфир с т. кип. 40 — 60 С).

Найдено, о/О. .N 3,61; С19,18.

C2gH24CIЫ, Вычислено, о/о. N 3,75; Cl 9,48.

Т. пл. хлоргидрата 268 — 269 С (изопропанол).

Найдено, /о.. N 3,34; CI 8,47; Cl,g 16,82.

Вычислено /о . N 3 41 Cl 8 64 Clogs 17 28.

C2pH24CIN HCl.

27. 4-(4-Трет - бутилдифенилметилен) — 1 (4-трет - бутилбензил) -пиперидин.

Т. пл. 308 — 309 С (и зо пропа нол) .

Найдено, /p. N 2,80; Cl 7,21.

СЗЗН4!К НСI.

Вычислено, : N 2,86; CI — 7,26.

28. 4-(4 - Трет - бутил-дифенилметилен)

1 - бензилпиперидин.

Т. пл. 274 †2 С (изопропанол).

Найдено, /о. .N 3,10; Cl 8,65.

С22НЗЗХ HCI.

Вычислено, /о. N 3,24; CI — 8,24.

29. 4- (4- Метил - дифенилметилен) - 1- (4трет - бутилбензил) - пиперидин.

Т. пл. 281 †2 С (изопропанол).

Найдено, о/О.. N 3,12; CI 8,08.

СЗОНЗЗИ . НСI.

Вычислено, /о. N 3,14; С1 — 7,94.

30. 4-Дифенилметилен - 1 - (4-изопропилбензил) — пиперидин.

Т. пл. 269 †2 С (изопропанол).

Найдено, /о. N 3,31; CI 8,43.

C2aHgiN НСI.

Вычислено, /о. N 3,35; Cl 8,48.

31. 4-Дифенилметилен - 1 - (4-и-бутилбензил)-пиперидин.

Т. пл. 240 †2 С (изопропанол).

Найдено, о/О. iN 3,22; Сl — 8,14.

C2gH2pN. НСI. Вычислено, : iN 3,24; Cl 3,24.

32. 4-(4 — Хлор - дифенилметилен) - 1 - (4изопропилбензил) -пиперидин.

Т. пл. 249 †2 С (изопропанол).

Найдено, /о. .N 3,11; Cl — 7,68; Clog 1534

C2sHppCIN НСI.

Вычислено, /о. N 3,09; С1 7,83; С1,6, 15,67.

33. 4-(Фтор - дифенилметилен) - 1 - (4 - ибутилбензил) - пиперидин.

Т. пл. основания 76 — 77 С (из петролейного эфира с т. кип. 40 — 60 С).

Найдено, : N 3,43; F 4,59.

C2gHp2FN.

Вычисле|но, P/p. N 3,38; F 4,59, 34. 4- Дифенил метилен - 1 - (4-тряфторметилбензил)-.пи перидин. Т. пл. основания 100—

101 С (из петролейного эфира с т. ккп.

40 — 60 С) .

Найде но, N 3,22; F 13,84.

C2pH24FgN.

Вычи слено, /О. N 3,43; F 13,98.

35. 3- Дифенилметилен — 1 - (4- изойропилбензил) -пипериди н. Т. пл. основания 106—

107 С (петролиней|ный эфир с т. кап, 40—

60 С) .

Найдено, P N 3,51.

С2ЗНЗ вычисленоо, о/о. N 3,67.

36. 4-(4-Хлор - дифенилметилен) - 1 - (4 - ибутилбензил) - пиперидин.

Т. пл. 212 †2 С (изопропанол).

359816

60

Найдено, %: N 2,88; С 1 — 7,42.

C2gH32ClN HCI. Вычи слено, %: N 3,0; Cl 7,60.

37. 4- (4-Хлор-дифенилметилен) - 1 - (4три фторметилбензил) - пи перидин.

Т. пл. 246 †2 С (изопропанол).

Найдено, %:. N 2 9 1 Cl 7,44; Сlоощ 1 5 04.

С 23Н23 С1РЗ К Н С l.

Вычислено %: N 2 92 CI 7 42 Сlоощ 14 84.

38. 4- (4-Фтор - 4 — трифторметилдифенилметилен) - 1 - (4 - изопропилбензил) - пиперидин.

Т. пл, 243 — 244 С (изопропанол) .

Найдено, %: N 2,71; CI — 6,92; F 14,85.

С20Н201 4И HCI.

Вычислено, %:,N 2,77; CI — 7,03; Г 15,07.

39. 4-(4 — Метоксидифенилметилен) - 1 - (4трет-бутилбензил) - пиперидин.

Т. пл. осооо|ааня 102 — 103 С (изопр о панол).

Найдено, : N 3,26.

C30H33 N C».

Вычислено, %: N 3,29.

40. 4-(3-Метил - дифенилметилен) - 1 - бензилпиперидин.

Т. пл. 255 †2 С (изопропанол).

Найдено, %: N 3,39; Cl 9,08.

С26Н27Х. НСI.

Вычислено, %: N 3,59; Cl — 9,09.

41. 4-(4-фтор-дифенилметилен) — 1 - бензилпиперидин.

Т. пл. 251 — 252 С (изопропанол).

Найдено, %: N 3,54; F 4,90; CI 8,81.

C23H24FN HCl.

Вычислено, %: N 3,56; F 4,82; Сl 9,0.

42. 4-(2 - Метоксидифенилметилен) - 1 - (4трет-бутилбензил) -пиперидин.

Т. пл. 251 †2 С (изопропанол).

Найдено, %: N 2,98; Cl 7,62.

СзоН331ЧО НСI.

Вычислено, %: N 3,03; Cl — 7,67.

43. 4- (4-Метоксидифенилметилен) - 1 — (4и-бутилбензил) - пиперидин.

Т.,пл. 202 †2 С (изопропанол).

Найдено, : N 3,02; Cl- 7,68.

С зоН ЗА О Н С1.

Вычислено, %: N 3,03; CI — 7,67.

44. 4-Дифенилметилен — 1 - (5 - тетралилметил) - пиперидин.

Т. пл. 269 — 270 С (этанол).

Найдено, %: N 3,20; Cl — 8,23.

C2gH3IN НСI, Вычислено, %; N 325; С1 8,24.

45. 4-Дифенилметилен - 1 - (6 — тетралилметил) - пиперидин.

Т. пл. 265 — 266 С (этанол).

Найдено, %: N 3,23; Cl — 8,09.

C2g H3 I N ° HC I.

Вычислено, %: N 3,25; Cl — 8,24.

46. 4-(4-Хлор-дифенилметилен) - 1 - (6-тетралилметил) — пиперидин.

T. пл. 268 †2 С (изопропанол). Н айд6но %: N 3 03 Cl 7 68 С10бщ 15 37.

С20НзоС1Х . НС I.

Вычислено. %: 3,01; Cl- 7,71; Cl„- 15,42.

Зо

47. 3-Дифенилметилен - 1 - (4 - фторбензил) - пиперидин.

Т. пл. основания 103 †1 С (изопропанол).

Найдено, %: N 3,83; F 5,23.

С2ЗН24РХ.

Вычислено, %: N 3,91; F 5,31.

48. 4 — (4 - Хлор - дифенилметилен) — 1 (4 - дианобензил) - пиперидин. .Т.пл. 246 †2 С (изопропанол).

Найдено, % N 6 41 Cl 8 15 Cl ощ 16 29.

C20H23CIN2 НСI.

Вычислено %: N 6 41 Cl 8 14 Сlоощ 16 28.

49. 4 - (3 — Метил - дифенилметилен) - 1 - (4трет- бутилбензил ) пи пер иди н.

Т, пл. основания 112 — 113 С (изопропанол).

Найдено, % N 3,40.

СЗОНЗЗИ.

Вычислено, % N 3,41.

50. 4-(4-Фтор - 4 - трифторметилдифенилметилен) - 1 - бензилпиперидин.

Т. пл. 234 †2 С (изопропанол).

Найдено, %: N 2,89; CI — 7,54.

С23Н23Р4К НС1.

Вычислено, %: iN 3,03; Cl 7,67.

51. 4- (4 — Трифторметилдифенилметилен)

1 - (5 - тетралилметил) - пиперидин.

Т. пл. 235 †2 С (метанол).

Найдено, %; N 2,80; Cl — 7,12; F 11,26.

С301 30 311 HCI °

Вычислено, %: N 2,81; Cl 7,11; F 11,3.

Пример 2. 4- (4-Хлор-дифенилметилен)

1- (4-трет-бутилбензилпиперидин.

Указанное соединение, уже описанное в примере 1 (соединение 1), можно получить также следующим способом, Смесь из 18,11 г а-(4-хлорфенил)-а-фенил4-пиперидин метанола, 14,7 г бромистого птрет-бутилбензила и 9,5 г безводной соды в

45 мл ксилола нагревают в течение 8 час при

120 С.

После фильтрации с целью отделения выпавшего бромистого натра и упарки фильтрата под вакуумом остаток растворяют в 1 л этанола. Раствор насыщают (при охлаждении) газообразным хлористым водородом, оставляют на ночь. Затем смесь нагревают в течение 1 — 2 час при температуре кипения, Отгоняют избыток растворителя и остаток перекристаллизовывают из изопропанола.

Т. пл. хлоргидрата 283,5 — 285,5 С.

Найдено, %: г1 3,03; Cl — 760; С10ощ 152.

C2gH32ClN. HCI.

Вычислено, %: N 3,00; Cl 7,59; С1,;щ 1520.

Описанным в примере 2 способом получают следующие соединения:

1. 2-Д ифенилметилен - -1 - (4-трет-бутилбензил) - пиперидин.

Т. пл. основания 191 †1 С (бензол).

Найдено, % N 3,50.

С29НЗЗИ.

Вычислено, % N 3,54.

2. 3-Дифенилметилен-1- (4-трет - бутилбензил) - пиперидин.

Т. пл. 135 — 136 С.

Найдено, o N 358.

359816

10 (В Дп

Вз х-сн.;-

В. „

25 р н, Составитель С. Дашкевич

Техред А. Евдонов Корректор Е. Миронова

Редактор В. Блохина

Заказ 4239/16 Изд. № 1772 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Я-35, Раушская паб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2

С29Нззы.

Вычислено, %: N 3,54.

3. 2-(4-Фтор-дифенилметилен) 1 - (4-третбутилбензил) -пиперидин.

Т. пл. 198 — 200 С (из петролейного эфира с инт. кипения 40 — 60 С).

Найдено, %: N 3 28; F 4,42.

СзаНзР1 1

Вычислено, %: N 3,38; F 4,59.

4. 2-Дифенил метилен - 1 - (4-тр,ифтар метилбензил)-пиперидин. В качестве дегидратирующего средства берется 50% -ная серная кислота.

Т. пл. оанова ния 116 — 1.17 С (изопр опанол).

Найдено %: N 3,32; F 13,70.

СгвН 4 з1 1.

Вычислено, %: N 3 43; F 18,90, 5. 3-Дифенилметилен — 1 - (4 — и — бутилбензил) — пиперидин.

Т. пл. 191 †1 С (изопропанол).

Найдено, %: N 3,26; С1 8,03, Вычислено, %: N 3,24; С1 — 8,20.

СзвНззМ. НС1.

Предмет изобретения ,Способ получения производных дифенилметилен - М - бензилпиперидинов общей формулы где R<, Кз, Кз и R4 одинаковые или различные и представляют водород, галоид, алкил, галоидалкил, алкоксил, нитрогруппу, цианогруппу; причем R3 и R4 вместе могут образовывать двухвалентный насыщенный или ненасыщенный радикал, могущий содержать атом кислорода, серы или азота; в случае, когда

5 R< — R> Кз — тз4 Н, дифенилметиловый радикал фиксирован в орто- или мета — положении к атому азота пиперидинового ядра; и равно 1 или 2, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

10 где R, R2 .и а имеют вышеуказанные зна чения, А — гидроксил или представляет собой дополнительную простую связь между атомом углерода и пиперидиновым ядром, подвергают взаимодействию с производным бензила общей формулы

30 где Rg и R4 имеют вышеуказанные значения, Х вЂ” атом галоида, в среде инертного растворителя, например, ксилола, в присутствии акцапт ора кислоты, например кар1боната нап.рия, с последуюпцим дегидрыи роваяием по35 лученного при этом соединения, если А— представляет гидроксил, кислым агентом, например серной кислотой, хлористым водородом, и выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль изве40 стным способом.