Способ получения производных имидазола

 

404245 ввтентно--, ОП ИС

ИЗОБРЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К П А Т

Зависимый от патента

М. Кл. С 076 49/36

Заявлено ЗО.Х11.1970 (№

Приоритет 31.XI I.1969, 04.ХП.1970, № 17942/

Опубликовано 26.Х.1973.

Государственный комитет

Сонета Министров ССР ао делам изобретений и открытий

УДК 547.781/785.07 (088.8) Дата опубликования о

Авторы изобретения

Иностранцы

Конрад Фици и Рудольф Пфистер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА в >С вЂ” ОН !

Н 2N

С вЂ” R

НЦФ

R «Ф

Йзобретение относится к получению новь1х соединений, которые .могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединениями подобного действия.

Известен синтез имидазолов из амидинов.

Описывается основанный на известном методе способ получения производных имидазола общей формулы (I) где R> — алкильная группа с 2 — 6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3 — 6 атомами углерода;

Ке — метильная, метокси-, окси- или метилсульфонильная группа;

R> — метильная или метоксигруппа, водород или хлор, или их солей.

Способ состоит в том, что реакционноспособный сложный эфир соединения общей формулы (II) где Ке и Ra имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амидином об10 щей формулы (III) где Ri имеет указанные значения, с последующим выделением известными способами целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

20 Конденсацию можно проводить нагреванием реакционных частей в инертном растворителе при повышенной температуре, например кипячением в хлороформе.

В качестве реакционноспособных сложных

25 эфиров замещенных бензоинов общей формулы (II) применяют в особенности бромиды и хлориды, в дальнейшем также сложные эфиры низших алкан- и аренсульфокислот, как

404245 сложные эфиры метан- и п-толуолсульфокислоты.

Пример 1. K раствору 8,38 г (0,025 моль)

2-бром-4 -метокси - 2 - (и-метоксифенил) -ацетофенона в 40 мл хлороформа прибавляют 3,38 r (0,03 моль) изобутирамидина-гидрохлорида в

15 мл водны. При интенсивном перемешивании и в азотной среде к эмульсии при 15 — 20 прикапывают раствор 2,9 r (0,06 моль) гидроокиси калия в 15 мл воды. Смесь кипятят в течение 4,5 час с обратным холодильником и выливают еще горячим в делительную воронку. Низшую органическую фазу отделяют, вымывают 2 н. раствором карбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над. сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и высушивают в высоком вакууме при 100 . Получают 2-изопропил-4,5-бис(п-метоксифенил) -имидазол с т. пл. 195—

196 С.

Заменив изобутирамид ин - гидрохлорид

0,03 моль соответствующего амидин-гидрохлорида аналогичным способом получают с 3,26 r гидрохлорида пропионамидина — 2этил-4,5-бис- (и-метоксифенил) -имидазол (т. пл.

170 — 172, из толуола); с 4,10 г гидрохлорида изовалерамид ина—

2-изобутил-4,5-бис- (п-метоксифенил) -имидазол (т. пл. 166 — 168, из бензола); с 4,94 г гидрохлорида гептанамидина — 2гексил - 4,5 - бис- (n-метоксифенил)-имидазол (т. пл. 145 — 147, из толуола); с 3,62 г гидрохлорида циклопроканкарбоксамид ина — 2-циклопропил - 4,5-бис- (п-метоксифенил)-имидазол (т. пл. 189 — 191, из толуола).

Аналогичным способом получают и следующие имидазолы:

2-изопропил-4 (5) - (п-метоксифенил) -5 (4) -фенил-имидазол, с т. пл, 189 — 191 (из толуола), исходя из 7,63 г (0,025 моль) 2-бром-4 -метокси-2-фенил-ацетофенона и 3,68 г (0,030 моль) гидрохлорида изобутирамид ина;

2-трет-бутил-4 (5) - (n-метоксифенил) -5 (4) -фенил-имидазол с т. пл. 193 — 194 (из толуола), исходя из 7,63 г (0,025 моль) 2-бром-4 -метокси-2-фенил-ацетофенона или из того же ко5 личества 2-бром-2- (и-метоксифенил) -ацетофенона и 4,10 r (0,030 моль) гидрохлорида пиваламидина;

2-циклопропил-4(5) - (n-метоксифенил) -5 (4)фенил-имидазол с т. пл. 192 — 193 (из толу10 ола), исходя из 7,63 г (0,025 моль) 2-бром-4 метокси - 2 - фенил - ацетофенона и 3,62 г (0,030 моль) гидрохлорида циклопропанкарбоксамид ина;

2-трет-бутил - 4,5-бис- (n-толил)-имидазол с

15 т. пл. 204 †2 (из толуола), исходя из 7,58 r (0,025 моль) 2-бром-4 -метил-2-(и-толил)-ацетофенона и 4,10 г (0,030 моль) гид рохлорида пиваламидина;

2-трет-бутил-4(5)-(n-метилсульфонилфенил)20 5(4)-фенил-имидазол с т. пл. 215 †2, исходя из 8,83 г (0,025 моль) 2-бром-4 -метилсульфонил-2-фенил-ацетофенон и 4,10г (0,030 моль) гидрохлорида пиваламидина:

2-трет-бутил-4(5) - (и-гидроксифенил)-5(4)25 фенил-имидазол с т. пл, 190 — 192, исходя из

7,28 г (0,025 моль) 2-бром-4 -гидрокси-2-фе.нил-ацетофенона и 4,10 г (0,030 моль) гид рохлорида пиваламидина;

2-трет-бутил -4(5) - (п-метоксифенил) -5(4)30 (т-хлорфенил-имидазол с т. пл. 169 — 171 ; исходя из 8,48 r (0,025 моль) 2-бром-4 -метокси-2- (т - хлорфенил) - ацетофенона и 4,10 r (0,030 моль) гидрохлорида пиваламид ина;

2-трет- бутил-4 (5) - (n-метилсульфонилфенил)35 5(4) - (n- метоксифенил) - имидазол с т. пл.

205 — 207, исходя из 9,6 г (0,025 моль) 2-бром4 -метилсульфонил-2- (n-метоксифенил) - ацетофенона и 4,10 r (0,030 моль) гидрохлорида пиваламидина.

П р и м ер 2. Аналогично примеру 1 получают соединения формулы (I) определенные значениями их заместителей и приведенные в таблице.

Rs осн л-СзН, ОСН3 р-OCH н-С4Н, осн, осн, OCHs осн — CsH3 осн, ri-с4н, осн сн, сн, 10 р-сн, осн

m-CHs осн, 12 о-снз осн, 13 р-C s осн

, Номер ,соеди.нения, СНз — c=c%

СНз гг-С;Н„ сн, — с — с,н, сн сз г

СН, з CH)

Снз

СН,ГСнз — С вЂ” СНз

Фз

СНз — сн

Снз

404245 р-осн, р-осн, р-осн, р-осн, р-осн, Точка плацления, С

180 †1

175 †1

167 — 168

137 †1

120 †1

194 †1

161 †1

162 †1

209 †2

154 †1

171 — 173

185 †1

156 †1

200 — 201

404245

Rg осн, р-сн, 15

170 †1 осн, р снз

168 — 169

16 осн, -сн

170 †1

СН,8О, 207 — 208

19 осн

ОСН3

176 †1

ОСН3 о-CI

18& †1 р-Ci

148 †1

ОСН3

22 осн, т-CI

167 — 170

216 — 218 р-осн, 24 он

m-Q

238 — 240 он

rn-CH3

227 — 228

Номер соединения

ГСНъ — CH с н1. С.,н, -сн.. с н г рань

- CH

СН3 сн, — с=сн, сн3 CH5 — с сн>

СНЗ

СН

СН ъ

i CH — с — сн сн

- с — "сн, сн, Продолжение

Точка плавления. С

404245

C=0

С вЂ” 0H

К

Предмет изобретения

Составитель Л. Пеняева

Техред Т. Миронова Корректор П. Стельмах

Редактор Н. Джарагетти

Заказ 656715 Изд. № 157 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 3. К раствору 30,84 г (0,10 моль)

2-этил - 4,5- бис- (и-метоксифенил) -имидазола в

900 мл ацетона прибавляют при 20 — 25 9,61 г (6 5 мл, 0,10 моль) метансульфокислоты и затем перемешивают приблизительно в течение

15 час. Белые кристаллы фильтруют на нутче.

После перекристаллизации из этанола — простого эфира плавится полученный 2-этил-4,5бис- (и-метоксифенил) — имидазолметансульфонат при 149 — 151 С.

Пример 4. 15,0 г 2-изопропил-4,5-бис- (пметоксифенил) - имидазола разбавляют в

400 мл этилацетата и в 100 мл простого эфира и фильтруют. Фильтрат встряхивают с

70 мл 2 н. соляной кислоты в делительной воронке. Выпавший гид рохлорид затем фильтруют на нутче и продукт высушивают приблизительно в течение 6 час в высоком вакууме при 80, перекристаллизовывают из абсолютного этанола — простого эфира и повторно высушивают в высоком вакууме при 110 .

Полученный гидрохлорид 2-изопропил-4,5-бис(а-метоксифенил) -имидазола плавится при

264 †2 С.

Способ получения производных имидазола общей формулы где R> — алкильная группа с 2 — 6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3 — 6 атомами углерода;

Кя — метильная, метокси-, окси- или метилсульфонильная группа;

Кз — метильная или метоксигруппа, водород или хлор, или их солей, отличающийся тем, что реакционноспособный сложный эфир соединения

5 общей формулы

15 где Кз и R3 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амидином общей формулы

25 где R имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными способами.

30 Приоритет по признакам:

31.12.69 при Ri — алкильная группа с 2 — 6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3 — 6 атомами углерода;

Кз — метильная илп метоксигруппа;

55 Кз — метильная, или метоксигруппа, или водород;

04.12.70 при Кз — окси- или метилсульфонильная группа;

R3 — хлор.