Патент ссср 406360

 

р,с.

5A" - биби

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К flATEHTV

Союз Советских

Социалистических

Республик

4О6360

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 10.11.1970 (№ 1400104/1691947/23-4)

Приоритет 14.II.1969, № 2255/69, Швейцария

Опубликовано 05.Х1.1973. Бюллетень № 45

Дата онубли кования о писания 6Х.1974

М. Кл. С 076 53/06

Гасударственный комитет

Совета Министрав СССР па делам изобретений и аткрытий

УДК 547.712.22(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Йозеф Геллербах и Армин Вальзер (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Гофманн Ля Рош» (Швейцария) заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

3 CKE ! 0

", г в — 0 0>e г(с

1 к, я; сн-в,!,г Б — ,сн-й, С =Ni

3, 10

15 где R —

Ra—

Изобретение относится к способу получения новых п роиэводных бензодиазепина, обладающих большей фармакологической активностью, чем известные соединения подобного действия.

Предлагается основанный на известной ipeакции способ получения производных бензодиазепина общей формулы 1 галоид или нитрогруппа; фенил, галоидфенил или п иридил; 20 атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил,:галоидалкил, моноалкиламиноалкил нлн диалкиламиноалкил; алкокси-, галоидалкокси-, моноалкилам иноалкокси-, диалкиламиноалкокси-, оксиалкокси-, алкоксиалкокси-, алкилтио-, алкилсульфинил- или алкилсульфонилгруппа 30

R; атом водорода или оксигру ппа,,или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II, где R> — Кз имеют вышеуказанные значения;

R6 — алкил, омыляют и декарбоксилируют с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемам,и.

Соединение формулы II можно омылять в соответствующие 3-карбонокислые соли, например, гидроокисями щелочных и щелочноземельных металлов, таких, как натрий, калий, ил и третичными органическими основаниями, например триэтиламином. Декарбоксилирование 3-карбонокислых солей происходит медленно при стоянии, быстрее при нагревании и самопроизвольно при подкислении.

Алкилом или алкоксигруппой в приведенных выше формулах являются прямоцепные

406360 нли разветвленные углеводородные остатки с

1 — 6 (предпочтительно с 1 — 4) углеродными атомами, такие, как метил, этил, изопропил, а ацилом — ацилгруппы, например алконоилы, в частности ацетил, проп ионил., трет-бутирил; циклоалканкорбонилы, такие, как циклопропанкарбонил; ароил или аралканоилы, например бенэоил, .фенацетил, фенилпропионил, которые в соответствующем случае могут также иметь метаксизаместители. Примерами галоидалкоксигрупп являются моно-, ди- и триталоидалкоксигруппы, такие, как хлорацетил, дихлорацетил, а галоидов — фтар, хлор, бром и йод.

Соединение формулы II (где Rq — водород) можно получить, если соединение общей формулы IП

0 („ ан:-Ссор, ,г где R I, R и R имеют вышеуказанные значения, подвергнуть реакции обмена с соединением общей формулы IV

R7

Х вЂ” СН вЂ” К, где R7 — водород, алкил, галоидалкил, карбалоксигруппа или ацилоксиалкил;

R8 — алкокси-, галоидалкокси-, алкилтиоили алкоксиалкоксигруппа;

Х вЂ” галанд или любая эквивалентная группа, в частности мезилокси-, тозилоксигруппа, и .затем алифатически связанный атом Iàлогена можно заменить окси-, моноалкиламино- или диалкиламиногруппой и/ил и алкилтиогруппу окислить до алкилсульфонила или алкилсульфинила. Реакцию обмена соедынения .формулы Ш,или его 4-окиси с соединением формулы IV можно проводить в инертном органическом растворителе (или в его смесях) таком, как углеводороды, например бензол, толуол, димепилформамид; простые эфиры, например диоксан, тетрагидрофуран; спирты, в частности трет-бутанол, а также в присутствии оснований, таких, как гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия, или триэтиламин, при температуре (— 50) (+ 120 С) .

Соединение формулы ПI,перед реакцией обмена целесообразно превратить в 1-производное щелочного металла, для чего его подвергают взаимодействию с низшим алкоголятом щелочного металла, таким, как метилат натрия, с гидридом ыли амидам щелочного металла, например натрия.

45 к, о где 1 К2 Кз, R4 и Re имеют вышеуказанные значения, ангидридом, сульфидом или галоидангидридом алифатической, ароматической ил и аралифатической карбоновой кислоты. При реакции обмена происходит отщепление атома кислорода в положении 4,при одновременном ацилоксилировании атома углерода в положении 3.

Реакцию целесообразно проводить в инертном органическом растворителе, таком, как углева. дороды, например толуол, бензол; галогенированные углеводороды, например тетрахлорметан; диметилформамид. При использовании в качестве ацилирующего средства анпидрида кислоты или диацилсульфида последние могут также непосредственно служить реакционной средой. Последующий гидролиз полученных 3ацилоксипроизводных дает З-оксисоед инения.

Для замены алифатичеоки связанных атомов галогена моноалкиламино- или диалииламиногруппой применяют диалкиламин или моноалкиламин. Эту реакцию обмена можно осуществлять в одном или нескольких IHнертных органических растворителях, таких, как простые эфиры, налример диаксан, диметилалформамид; углеводороды, в частности бензол, толуол, кетоны, например ацетон, метилэтилке.1р тон. Применяемые температура и давление не являются критическими и реакцию можно проводить при комнатной или при повышенной температуре и/или под давлением. Соединения с алифатичеоки связанными атомами ra15 логена переводят в соответствующие соединения, в которых указанные атомы галогена заменены оксигруппами, например, гидролизом или алкоголизом при помощи каталитических количеств основания соответствующего ацетата. Процесс целесообразно вест и в органическом растворителе, таком, как спирты; кетоны, например ацетон; эфиры, в частности диоксан; диметилформамид; диметилсульфоксид, при температуре в,интервале температур между комнатной и температурой обратного потока реакционной смеси.

Для окисления алкилсульфинил или алкилсульфонила можно использовать такой окислитель, как надкислоты, например надуксусная и надбензойная кислоты, перекись водорода. Процесс целесообразно вести в инертном органическом растворителе, например в галогенированных углеводородах, таких, как тепрахлорметан, в уксусной кислоте, при температуре (— 50) — (+80) С.

3-Оксисоединения формулы II можно лолучить, например, обработкой соединення общей формулы V

406360

Соединения формулы 11, где R5 — водород, можно окислять в соответствующие 3-окси-3карбалоксипроизводные воздухом,или,кислородом в присутствии основания. Окисление целесообразно проводить в инертном органическом растворителе, таком, как простые эфиры, например тетрагидрофуран, диоксан; спи рты, например низшие спирты; димет илформамид. Подходящими основаниями являются, например, алкоксиды щелочных металлов, в частности метоксид натрия, гидриды, амиды и гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись .натрия. При использовании гидроокисей щелочных металлов, однако, может одновременгго происходить омыление карбалкоксигруппы в положении 3 или замена атома галогена окс игруппой в галоидалкил- и/или галоидалкоксизамещенном соединении.

Соединения общей формулы 1, имеющие основной характер, образуют кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, в частности с хлористоводородной, фосфорной, бромистоводородной, лимонной, серной, уксусной, муравьиной, янтарной, малеиновой, и-толуолсульфоновой кислотами.

П.р и м е р 1. 3,9 г сложного этилового эфира 7-хлор-1,3-дигидро-1- (метоксиметил) -5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-.3-карбоновой кислоты в 40 мл диоксана прибавляют к 6мл

2 н. раствора едкого патра и 30 лгл воды и перемешивают в течение 6 час при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь взбалтывают с простым эфиром, водную фазу отделяют и подкисляют 2 н. соляной кислотой до тех пор, пока выпавший продукт не растворится снова, затем доводят до щелочной реакции аммиаком и щелочь экстрагируют метиленхлоридом. После хроматографической очистки основания-сырца получают 2,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- (метоксиметил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Масс-спектр: М вЂ”, 314; главные фрагменты при —, 286 (М+ — СО), 269 (М: — СН2ОСНз).

ЯМР-спектр (CDC13), ppm: 7,8 — 7,1 (мультиплет), 8 ароматических, протонов; 5,40 (дублет) и 4,88 (дублет); АВ-система с J= IO цпс, N — СН вЂ” 0; 4,84 (дублет),и 3,83 (дублет); АВсистема с J = 10,5 цпс, С вЂ” протоны; 3,37 (синтлет), ОСНЗ.

Исходный сложный этиловый эфир получают следующим образом.

0,8 г суспензия гидрида натрия (50%-ная в минеральном масле) прибавляют к охлажденному до — 10 С раствору 3,42 г сложного этилового эфира 7-хлор-1,3-дигид ро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин- 2- он- З-.карбоновой кислоты в 30 лгл диметилформамида. После перемешивания при — 10 С в течение 30 лгин смесь охлаждают до — 40 С и прибавляют

1,3 лгл хлордиметилэфира, затем в течение

30 мия повышают температуру до — 10 С и реакционную смесь выливают в смесь из

100 мл воды и 10 лгл 2 н. уксусной кислоты.

Зо

Коагулированный продукт отделяют и поглощают метиленхлоридом, высушенный раствор метиленхлорида выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси простой эфир-метиленхлорид (1,6 г). Получают сложный этиловый эфир 7-хлор- 1,3- дигидро-1- (метоисиметил) -5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-.3-карбоновой кислоты, т.,пл. 161 — 164 С.

Пример 2. 9 г сложного этилового эфира 7-хлор-1,3-дигидро-3-окси-1- (метоксиметил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-карбоновой кислоты в 75 лг г диоксана прибавляют к 14 мл 2 н. едкого натра и 60 лгл воды и перемешивают в течение 20 «ас при 26 — 28 С.

Реакционную смесь взбалтывают со 150 лгл простого эфира, водную фазу отделяют, доводят рН до 7 — 8 2н. уксусной кислотой, дважды промывают простым эф|иром, используя каждый раз 50 мл, отделяют и сушат в вакууме до небольшого объема (до 25 г при

40 — 50 С). Прибавлением 50 лгл ацетона получают 7,5 г кристаллической соли натрия.

0,5 г этой соли кипятят с обратным холодильником в 10 мл ледяного уксуса в течение

10 лгик. После выпаривания в вакууме остаток диспергируют в растворе бикарбоната и в метиленхлориде. Метиленхлоридную фазу сушат и выпаривают. Кристаллизацией остатка из спирта получают 0,2 г 7-хлор-1,,3-дигидро-3-окси- 1- (метоксиметил) - 5- фенил- 2Н-1,4бензодиазепин-2-она, т. пл. 136 — 138 С.

Исходный сложный этиловый эфир получают следующим образом.

К,раствору 0,5 г натрия в 50 мл абсолютного спирта прибавляют раствор 9,7 г сложного эфира 7-хлор-1,3-дигидро-1- (метоксиметил) -5-.фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-3-карбоновой кислоты в 50 лгл абсолютного тетрагидрофурана. Затем при 10 — 15 С в перемешиваемый раствор в течение 4 час вводят сухой поток воздуха. После прибавления 2 лгл ледяного уксуса сушат до небольшого объема в вакууме,и остаток диспергируют в воде и метиленхлориде. Метилепхлоридную фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и:выпаривают. После кристаллизации остатка из спирта получают 7,7:г сложного этилового эфира

7-хлор-1,3-дигидро-3-окси-1-(метоксиметил) -5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин- 2- он- карбоновой кислоты, т. пл. 187 — 189 С, Аналогично можно получить следующие соединения:

1,3-дигидро-,1-(метоксиметил)-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-:бензодиазепин-2-он, т. пл. 139—

141 С (из смеси бензол †алкого);

7-хлор-5- (о-хлорфенил)-1,3-дигидро-1- (метоксиметил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

139 — 140 С (из метанола);

5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1- (метоксиметил) -7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

136 — 137 С (из метанола);

7-хлор-1,3-дигидро-5- (о-фторфенил) -1- (метоксиметил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

113 †1 С (из метанола);

406360

1- (этоксиметил) - 1,3- дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 105—

107 С (из алкоголя);

7-хлор-1, 3-дигидро-1- (1-метоксиэпил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 131—

132 С (из смеси метиленхлоридгексан);

1,3-дигидро-1- (метоксиэтил) - 7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 189—

190 С (из метанола);

1- (1-этокс иэтил) - 1,3- дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 172—

174 С (из епирта);

1,3- дигидро- 7-нитро- 5-фенил-1- (пропоксиметил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 73—

76 С (из спирта);

1,3-дигидро-1- (гексилоксимегил) -7-нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 108—

109 С (из простого эфира);

1,3-дигидро-,1- ((2-метоксиэтокси) - метил)-7нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

120 — 121 С (из метанола);

1-((2-хлорэтокс и) - метил)-1,3-дигидро-7-нитро-5-фен ил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

98 — 99 С (из спи рта);

7-хлор-1-((2-хлорэтокси) -метил)-1,3-дигидро5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т.,пл. 96—

98 С (из метанола);

7-хлор 1- ((2-хлорэтокси) -метил)-5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазеп ин-2-он, т. пл. 92 — 93 С (из простого эфира); т. пл. второго видоизмененного кристалла 131—

133 С;

1- (2-хлор-1-метоксиэтил) - 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил- 2Н- 1,4- бензодиазепин-2-он, т. пл.

162 — 164 С (im смеси метиленхлоридметанол);

7-хлор-1- ((2-хлор- 1-метокси) - этил)- 1,3-дигидро-5-фенил-2Н 1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

152 — 155 С (из смеси метиленхлорид-метанол);

7-хлор-1,3-дигидро-1-{ (2-оысиэтокси) -метил)5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 129—

131 С (из простого эфира);

1-((2-ацетокси- 1-метокси) -этил)- 7-хлор-1,3цигидро- 5- фенил- 2Н- 1,4- бензодиазепин- 2-он, т. пл. 110 — 111 С (из спирта);

7-хлор- 1,3-дигидро-1-((2-окси - 1 - метокси)этил)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

157 —.159 С (из спирта);

1,3-дигидро-1-((метилтио) - метил)-7-питро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 142—

143 С (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро-l- ((метилтио) - метил)-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 115—

117 С (из смеси эфир — гексан);

7-хлор-5- (о-хлорфенил) - 1,3- дигидро-1-((мегилтио) - метил) - 2Н вЂ” 1,4-бензодиазепин-2-о|н, т. пл. 127 — 129 С (из смеои этилацетатгексан);

l,3-vrzzipo- 1-((метилсульфинил) - метил)-7нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

190 — 192 С (из этилацетата);

7-хлор-1,3-д иглдро-1-((метилсульфинил) -метил)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

158 — 159 С (из смеси этилацетатгексан);

7-хлор-5- (о-хлорфенил) — 1,3-дигидро-1-((метилсульфинил-метил) - 2Н- 1,4-бензодиазепин-2он, т, пл. 150 — 152 С (из смеси этилацетат— эфир);

1,3-дигидро - 1 - ((метилсульфонил- метил)-7нигро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

190 — 192 С (из смеси спирт — метиленхлорид);

7-хлор-1,3-дигидро-1-((метилсульфонил) -метил)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. ял.

162 — 164 С (из смеси этилацетьт — эфир);

7-хлор-5- (о-хлорфенил) -1,3 - дигидро-1-(ме40 тилсульфонил) - метил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2он, т. пл. 110 †1 С (из спирта);

1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1 - ((2,2,2 - трихлорэтокси)-метил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 113 — 118 С (кз спирта);

15 7-хлор-1,3-дигидро-5- фенил-,1- (, ((2- (1-пирролидин) -этокси)-метил } -2Н-1,4-бензодиазепин2-он-гидрохлорид, т. пл. 163 — 166 С (из смеси ацетон — эфир);

7-хлор-1,3 - дигидро-:1- ((2-,(диметиламино)20 этокси)-метил-5-фенил > 2H-1,4-бензодиазепин2-он-гидрохлорид, т. пл. 175 — 177 С (из смеси ацетон — эф,ир);

1-((1-этокси) -этил)-1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 170—

25 173 С (из простого эфира);

7-хлор-1,3-дигидро- (2-метиламино) -этокси)метил (-5-фенил-2Н-1,4-бензод|иазепин-2-он-оксалат, т. пл. 208 — 210 С (из спирта).

7-хлор-1,3 - дипидро - 1-(1-метокси-(2-пива30 лоилокси)-этил)-5 - фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 101 — 103 С (из смеси эфир— гексан);

7-хлор-1,3 - дигидро-1-(1-метокси-2-(3, 4, 5триметоксибензоилокои) -eTHrr)-5 - фенил - 1НЗ5 1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 146 — 148 С;

7-хлор-1-((2-циклопропанкарбонилокси - 1метокси)-этил)-1,3-дигидро-5 - фенил-2Н-1,4оензодиазепин-2-он, т, пл. 113 — 115 С (из этанола);

4о 7-хлор-1,3 - дигидро-1-(1-метокси - 2- (и-метоколфенилацетокси) -этил)-5 - фенил — 2Н-1,4бензодиазепин-2-он, т. пл. 95 — 97 С (из смеси эфир — гексан);

1,3-дигидро - 1-(метоксиметил)-7-бром - 545 (2-.пиридил) -2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он;

1,3 — дигидро-3-окси - 1(метокоиметил) -7нигро-5 - 5-фенил-2Н-1,4 бензодиазепин-2-.он, т. пл. 160 — 162 С (из смеси метиленхлорид— эфир);

7-хлор - 1-((2-хлор-1-метокси) -этил)-1,3-дигидро-3-окси - 5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин2-он, т. пл. 191 †1 С (из этилацетата).

Предмет,изобретения

1. Способ получения производных бензодиазепипа общей формулы 1.

406360 где R1—

Ra—

Составитель Г. Коннова

Техред 3. Тараненко

Редактор 3. Горбунова

Корректор О. Тюрина

Заказ 235/13 Тираж 523 Подппснос

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. <Патент> галоид,или нитрогруппа; фенил, галоидфенил или пиридил; атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, галоидалкил, моноалкиламиноалкил или диалкиламиноалкил; алкокси-, галоидалкокси-, моноалкиламиноалкокси-, диалкил-, аминоалкокси-, оксиалкокси-, алкоксиалкокси-, алкилтио-, алкилсульфинил- или алкилсульфонилгруппа;

Ка — атом водорода или оксигруппа, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

Ъ, i-йт — a

5 ! о

2T — С со

C — Z С ®б

Hg где R< — Ка имеют вышеуказанные значения;

Ка — алкил, омыляют и декарбоксилируют с последующим выделением целевого продукта

15 в свободном состоянии или в виде сол1и известными приемами.