Патент ссср 411687

 

4II687

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

СОцийлистичжких

Распублик

К BATE НТУ

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено ЗО.ХП.1970 (№ 1605286/23-4) М. Кл. С 07d 49/36,Приоритет 31.Х11.1969; 04.XII.1970, ¹ 19401/

/69; № 17942/70, Швейцария

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР ва делам изоаретенкй и открытий

Опубликовано 15.1 1974. Б:оллетснь № 2

УДК 547.781/785.07 (088.8) ", ата опуслпковання описания 18.Л.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Конрад Фици и Рудольф Пфистер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЯИДАЗОЛА

14 С О

С=О ! u

Н

Н с — г, О/

2Э

1;зобретспие относится к области получения новы ; соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладаю1 улучшенными свойствами по сравнению с известными соединеш1ями подобпого действия.

Известно, гго производные глиоксаля реа ируют с аммиаком и формальдегидом с ооразоьанием замещецных имидазолов.

Предлагается основанный на известном методе способ получения новых производных имидазола общей формулы где 1 1 — алкильная группа с 2 — 6 атомами уэглерода или циклоалкильная группй с 3— б атомами углерода;

/Д

R — метильпая, метокси-, окси- или метилсульфонильная группа;

Rq — метильпая илп метоксигруппа, водород или хлор, и;ш их солей.

Способ состоит в том, что соединение об::ieй формулы де К и R„ ii iåêò указаннь.е значения, подвсргают взаимодейст;ию с избытком аммиака (минимум двухмолярным колпчес;вом аммиака) или с избытком формамп та и альдс-илом оо ш pй фор мул ы,Ie Ri имеет указанные з гачепия, или с их смесью. Целевой продукт вы теляют в свободном виде или н шп.е со iii известными приемами.

С аммиаком реакц1по обы-ио проводят в низшей алкановой кисло, с, прсдпоч ги1ельпо в уксусной илп муравьппо1к или .;,ðáîíoâîé

К1- — СООН, при температ ре кипения реакционной смеси. Прп этом аммиак используют в большом избытке в виде соо.-.ветствующей соли алкановой кислоты. Альдегид можно использовать преимущественно в эквимолярном и замсщеппому бепзилу количесгBc плп в пз411687

65 бытке, чтобы в каждом отдельном случае достигнуть наилучшего результата, учитывая доступность исходных веществ и очистки конечного продукта.

Время реакции находится между 1 и 24 час.

Модифицируя указанный способ, замещенный бензил общей формулы 1 нагревают с большим избытком формамида и альдегидом общеи формулы 111 предпочтительно от 180 до

200 С и по желанию переводят полученное имидазолпроизводное в аддитивную соль с неорганической или органической кислотой. При этом варианте способа часть формамида разлагаегся на аммиак, и тем самым образование имидазолпроизводных общей формулы 1 аналогично приведенному выше варианту.

Для проведения реакции кипятят, например, замещенный бензил общей формулы II с эквимолярным количеством или избытком альдегида общей формулы III в формамиде, количество которого составляег приблизительно

5 — 25-кратное количество других компонентов реакции или со смесью формамида и диметилформамида в течение 2 — 6 час с обратным холодильником.

Пример 1. Смесь 13,5 r (0,050 моля) ианизила, 3,96 .г (0,055 моля) изооутиральдегида, 27,0 r (0,35 моля) аммонийацетата и

130 мл ледяного уксуса кипятят в течение

15 час с обратным холодильником и затем при сильном перемешивании выливают на смесь

350 г льда и 270 мл концентрированного водного раствора аммиака.

Совокупность кристаллов и маточного раствора экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают раствором хлористого натрия до нейтральной реакции и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и сушат в высоком вакууме при 100 .

Получают 2-изопропил-4,5-бис- (п-метоксифепил)-имидазол в виде белых кристаллов; т. пл.

195 — 196 С, выход 8,8 r, 55 О/О от теоретического.

Аналогично получают следующие имидазолпроизводпые, используя вместо изобутиральдегида 0,055 моля соответствующих aльдегидов:

2-этил-4,5-бис-п-метоксифенил) - имидазол; т. пл. 170 — 172 С (из толуола), при помощи

3,19 г пропиональдегида;

2-пропил-4,5-бис — (п-метоксифенил) — имидазол; т. пл. !80 — !82 С (из этилацетата), при помощи 3,96 r бутиральдегида;

2-бутил-4,5-бис- (n-метоксифенил) -имидазол; т. пл. 175 — 176 С (из этилацетата), при помощи 4,73 r валеральдегида;

2-изобутил-4,5-бис- (n - метоксифенил) - имидазол; т. пл. 166 — 168 С (из бензола), при помощи 4,73 г изовалеральдегида;

2-трет.бутил-4,5-бис- (п-метоксифенил) -имидазол; т. пл. 167 — 168 С (из бензола), при помощи 4,73 r пивалальдегида;

2-пентил-4,5-бис- (n-метоксифенил) -имидазол; т. пл. 137 — 138 C (из этилацетата), при помощи 5,50 г гексанала;

2-гексил-4,5-бис- (n-метоксифенил) -имидазол; т. пл. 145 — 147 С (из толуола), при помощи

6,27 г гептанала;

2- (1,1-диметилбутил) -4,5-бис - (и - метоксифенил)-имидазол; т. пл. 120 — 121 Ñ (из толуола — петролейного эфира), при помощи 6,27 г

2,2-диметил-валеральдегида;

2-циклопропил-4,5-бис - (п - метоксифенил)имидазол; т. пл. 189 †1 С (из толуола), при помощи 3,85 г циклопропанкарбоксальдегида;

2 - циклогексил — 4,5 - бис - (n -метоксифенил)имидазол; т. пл. 194 †1 С (из бензола), при помощи 6,16 г циклогексанкарбокальдегида.

Аналогично получают .следующие имидазолы путем конденсации 0,050 моля замещенных бензилов при помощи 0,055 моля альдегидов:

2-этил-4 (5) - (n - мег оксифенил) - 5 (4) - фенилимидазол; т. пл. 161 — 163 C (из толуола), из

12,0 г 4-метоксибензила и 3,19 г пропиональдегида;

2-изопропил-4 (5) - (n-метоксифенил) -5 (4) -фенилимидазол; т. пл. 189 †1 С (из толуола), из 12,0 г 4-метоксибензила и 3,96 г изобутиральдегида;

2-бутил-4(5)-(n.-метоксифенил)-5(4) - фенилимидазол; т. пл. 162 †1 С (из этанола), пз

12,0 r 4-метоксибензила и 4,73 г валеральдегида;

2-циклоп ро пил-4 (5) - (и-метоксифенил) - 5 (4)фенилимидазол; т. пл. 192 †1 С (из толуола), из 12,0 г 4-метоксибензила и 4,73 г валеральдегида;

2-циклопропил-4(5)-(и-метоксифенил) — 5(4)— фенилимидазол; т. пл. 192 †1 С (из толуола), из 12,0 г 4-метоксибензила и 3,85 r циклопропанкарбоксальдегида;

2-трет.бу тил — 4,5 — бис - (n - толил) - имидазол; т. пл. 204 — 206 С (из толуола), из 11,9 r n-толила и 4,73 г пивалальдегида;

2-изопропил-4 (5) - (n-толил) -5 (4) -фенилимидазол; т. пл. 209 — 210 С (из толуола), из 11,2 г

4-метилбензила и 3,96 г изобутиральдегида;

2-трет.оутил-4 (5) - (n- голил) -5 (4) -фенилимидазол; т. пл. 154 — 156 С (из толуола), из 11,2 r

4-метилбензила и 4,73 г пивалальдегида;

2-изопропил-4 (5) - (и-метоксифенил) -5 (4) - (итолил)-имидазол; т. пл. 200 — 201 С, из 12,7 г

4-метокси-4-метиобензил и 3,96 г изобутиральде гида;

2- (1-метилпропил) -4,5-бис- (n-метоксифенил)— имидазол; т. пл. 170 — 171 С, из 13,5 г п-анизила и 4,73 r 1-метилбутиральдегида;

2- (1-этил пропил) -4,5-бис- (п — метоксифенил)имидазол; т. пл. 168 — 169 С, из 13,5 г п-анизила и 5,5 г 1-этилбутиральдегида;

2-циклопентил - 4,5 - бис - (и - метоксифенил)имидаэол; т. пл. 170 — 172 С, из 13,5 г п-анизила и 5,5 г циклопентанкарбоксальдегида;

2 - циклобутил — 4,5 - бис- (n -метоксифенил)имидазол; т. пл. 176 — 178 С, из 13,5 r n-анизила и 4,62 r циклобутилкарбоксальдегида;

2-трет. бутил-4 (5) - (n-метоксифенил) -5 (4) - (охлорфенил) -имидазол; т. пл. 169 — 71 С, из

411687

20

13,7 r 4-метокси-3-хлорбензил и 4,73 г пивалальдегида;

2-трет.бутил-4(5) -(гг-метоксифенил)-5(4) -(пхлорфенил) -имидазол; т. пл..148 — 150 С, из

13,7 г 4-метокси-4-хлорбанзйла и 4,73 г пивал-. альдегида;

2-изопропил-4(5)-(и-метоксифенил)-5(4)-(лхлорфенил)-имидазол; т. пл. 167 †1 С, из

13,7 г 4-метокси-3-хлорбензила и 3,96 г изобутиральдегида;

2-трет.бутил-4 (5) - (n-метоксифенил) -5 (4) - (птолил) -имидазол; т. пл. 171 — 173 С (из толуола), из 12,7 г 4-метокси-4-метилбензила и

4,73 г пивалальдегида;

2-трет.î THJ14(5) =(и-метоксифенил)-5(4)-(лтолил)-имидазол; т. пл. 185 — 187 С (из толуола), из 12,7 r 4-метокси-3-метилбензила, и

4,73 г пивалальдегида;

2-трет.бутил-4 (5) — (n-метоксифенил) -5 (4) - (отолил)-имидазол; т. пл. 156 — 158 C (из толуола), из 12,7 г 4-метокси-2-метилбензила и

4,73 г пивалальдегида.

Пример 2. Смесь 11,5 г (0,048 моля) 4метоксибензила, 5,45 г (0,063 моля) пивалальдегида, 50,0 г (0,65 маля) аммонийацетата и 100 мл ледяного уксуса кипятят в течение

15 час с обратным холодильником и затем выливают при сильном перемешивании на смесь 300 г льда и 240 мл концентрированного водного раствора аммиака. Совокупность кристаллов и маточного раствора экстрагируют, органическую фазу промывают до нейтральной реакции при помощи раствора хлористого натрия, сушат при помощи сульфата натрия и выпаривают. Остаток кристаллизуют из толуола и сушат в высоком вакууме при 110 С и получают 2-трет-бутил4 (5) - (n-метоксифенил) -5(4) -фенилимидазол; т. пл. 193 — 194 С.

Пример 3. Смесь 40 г (0015 моля) панизила; 1,08 г (0,015 моля) изобутиральдеп.да и 100 мл формамида кипятят в течение

3 час с обратным холодильником и затем выливают на 200 мл воды. Темный осадок фильтруют на путче и поглощают хлороформом. 11ерастворимую часть отфильтровывают и орга»ическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. При перекристаллизации из этилацетата получают 2изопропил-4,5-бис - (n - метоксифенил)-имидазол; т. пл. 195 — 196 С.

Пример 4, К раствору 30,84 г (0,10 моля)

2-этил-4,5-бис- (n-метоксифенил) -имидазола в

900 мл ацетона при 20 — 25 С прибавляют

9,61 г (6,5 мл, 0,10 моля) метансульфоновой кислоты и затем перемешивают приблизительно 15 час. Белые кристаллы фильтруют на нутче. При перекристаллизации из этанола— эфира получают 2-этил-4,5-бис- (и-метоксифенил) -имидазолметансульфонат, плавится при

149 151 С.

Пример 5. К 15,0 г 2-изопропил-4,5-бис-(пметоксифенил) -имидазола добавляют 400 мл этилацетата и 100 мл эфира и фильтруют. В

„,елительной воронке фильтрат встряхивают при помощи 70 мл 2 н. соляной кислоты. Вы25

65 павший гидрохлорид затем филыруют на нутче и продукт фильтрования на нутче сушат в течение b час в высоком вакууме при 80 С, перекристаллизовывают из абсолготного этанола — эфира- и еще раз сушгат в вь;соком вакууме при 1.10 С: Полученный 2-изопропил-4,5бис- (гг-метоксифенил) -имидазол - гидрохлорид плавится при 264 — 267 С.

Пример- 6, Смесь 5,8;г (0,02 моля) 4-метилсульфонилбензила, 1,7 г- (0,02 моля) пивалальдегида, 10,0 г (0,13 моля) аммонийацетата и 50 мл ледяного уксуса кипятят в течен»е 15 час с обратным холодильником и за- ем при сильном перемешивании выливают на

150.г льда. желтый раствор доводят до слаоощелочной реакции при помощи водного раствора аммиака и экстрагируют этилацетатом.

Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпариваюч.. Остаток перекристаллизовывают из толуола и сушат на высоком вакууме при 110 С, причем получают 2-трет-бутил-4 (5) - (n-метилсульфонил) -фе нил-5 (4) -имидазол; т. пл. 215 — 217 С.

Аналогично получают 2-изопропил-4 (5) - (ггметнлсульфонил) - фенил - 5(4) - фенилимидазол; т. пл. 207 †2 С (из толуола), исходя из 5,8 r (0,02 моля) 4-метил-сульфонилбензила и 1,4 г (0,02 моля) изобутиральдегида.

Пример 7. Смесь 4,5 г (0,02 моля) 4-гидроксибе»зила, 1,72 г (0,02 моля) пивалальдегида, 10,0 r (0,13 моля) аммонийацетата и

60 мл ледяного уксуса кипятят в течение

18 час с обратным холодильником и затем при сильном перемешиван»и выливают на смесь

150 г льда и 120 мл водного раствора концентрированного аммиака. Совокупность кристаллов и маточного раствора экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают до нейтральной реакции при помощи насыщенного раствора хлорида натрия, сушат при помощи сульфата натрия и выпаривают. Остаток кристаллизуют из эт»лацетата — петролейного эфира и сушат в высоком вакууме при

110 С, причем получают 2-трет.бутил-4 (5) - (n"»,iðoêc»ôåíèë) -5 (4) -фенилимидазол; т. пл.

190 — 192 С.

Л»алогично получают 2-трет.бутил-4 (5) - (пмеч оксифснил) -5 (4) - (n-г»дроксифенил) - имидазол; т. пл. 216 — 218 С из эфира — пентана, исходя»з 5,1 г (0,02 моля) 4-гидрокси-4-метоксибе»зила и 1,72 г (0,02 моля) пивалальдегпда; 2-трет.-бутил-4 (5) - (гг-гидроксифенил)5(4)-(и-толил)-»мидазол; т. пл. 227 — 228 С из

i олуола — циклогексана; исходя из 4,8 г (0,02 моля) 4-гидрокси-3-метилбензила и 1,72 г (0,02 моля) пивалальдегида; 2-трет.бутил4 (5) - (гг-гидроксифенил) -5 (4) - (л - хлорфенил)»мидазол; т, пл. 238 — 240 C из толуола — циклогекса»а; исходя из 5,2 г (0,02 моля) 4-гидрокс»-3-хлорбе»зила и 1,72 г (0,02 моля) пивалальдегида.

П р п м с р 8. С., есь 1,0 г 4-метилсульфонил4-ме оксп-оензила, 0,3 г пивалальдегида, 2,0 г п» го»ийацетата и 30 мл ледяного уксуса кипятят в течение 14 час с обратным

Предмет изобретения н, Oi

С вЂ” R, Составитель Л. Пеняева

Техред Л. Богданова

Редактор К. Шанаурова

Корректор Л. Куклина

Заказ 1202215 Иад. № 1167 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4)5

Типография, пр. Сапунова, 2

7 холодильником и затем при сильном перемешивании выливают на 100 г льда. Желтый раствор доводят до слабощелочной реакции при помощй аммиака и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана и сушат в высоком вакууме при 110 С, причем получают 2-трет.бутил-4 (5)- (и-метилсульфонил)фенил-5(4)-(и-метоксифенил)-имидазол; т. пл.

205 — 207 С.

Способ получения производных имидазола общей формулы где R1 — алкильная группа с 2 — 6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3—

6 атомами углерода;

Rq — метильная, метокси-, окси- или метилсульфонильная группа;

Ка — метильная или метоксигруппа, водород или хлор, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

В С=О

5 ) а

l р

Rq где R> и Ка имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с избытком аммиака или с избытком формамида и альдегидом общей формулы где Ri имеет указанные значения, или с их смесью с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в

20 виде соли известными приемами.

Приоритеты по признакам:

ЗI.XI I,1969 г. при

R> — алкильная группа с 2 — 6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3 — 6 ато25 мами углерода, R — метил или метоксигруппа, Ка — метил или метоксигруппа или водород;

04.XI I.1970 г. при

R2 — окси- или метилсульфонильная группа, 30 Яа — хлор.