Способ получения ы-
Союз Советских
Социалистических
Республик
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 18.03.70 (21) 1413337/23-4 (32) Приоритет 19.03.69 (31) 21529/69
02.04.69 25795/69
11.04.69 28585/69
19.04.69 30455/69
09,05.69 35919,, 69
27.05.69 41504/69!
51) М. Кл. С 07d 27/10
Государственный комитет
Совета Миннвтров СССР оо делам изобретений и открытий (33) Япония
Опубликовано 30.03.74. Бюллетень ¹ 12
Дата опубликования описания 28.05.75 (53) УДК 547.461.4 (088.8) (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Акира Фудзинами, Тосиаки Озаки, Сигехиро Ооба, Сигео Ямамото, Кацудзи Нодера, Кацутоси Танака, Кейичиро Акиба, Тадаси Ооиси и Нобуюки Камеда (Япония) Иностранная фирма
«Сумитомо Кемикал Ко, Лтд» (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(3,5-ДИГАЛОГЕНФЕНИЛ)ИМИДОВ
1 2 где Х и Х вЂ” галогеп;
О
Изобретение относится к области получения новых N-(3,5-дигалогенфенпл)-имидов, которые могут быть использованы в качестве биологически активных соединений.
Известен способ получения N-(3,5-дихлор- 5 фенил)- имидных соединений общей формулы
О где Х, Х вЂ” Cl, А — СН = СН вЂ”,пли — СНе— — СН2, состоящий во взаимодействии 3,5-дихлора нилина с малеиновым или янтарным ангидрядом.
Однако соедине ння, полученные по известному способу, имеют незначительную биологическую активность.
С целью получения соединений, обладаю- 20 гцих повышенной биологической активностью, предлагается способ получения HOBbIx N-(3,5дигалогенфенил) -имидных соединений общей формулы
А — замещенная этпленовая группа формулы где R> — алкпл с 1 — 4 углеродными атомами, галоген, алкилтпогруппа с 1 — 4 углероднымп атомами, низшая алкенилтпо-, низшая ацилтио-, аралкплтио-, феннлтпо-, галогснированная фснплтпо-, метилпроваííая фснплтпо-, фенл1лтз1огруппа, замсщон ная NO, алкплампн с 1 — 6 углеродными атомами, морфолиногруппа, алкилсульфенил с 1 — 10 углероднымп атомами или аралкилсульфенпл;
R. — водород, алкил с 1 — 4 углероднымп атомами пли галоген при условии, что Я,— алкил, если R — алкил; R, — галоген, если если R, — галоген и R, отличен от алкпла, если R> — водород;
А также может представлять собой циклопропиленовую группу формулы
422!43
73
-С, Л„
I c
-С !
1 6 где Р;,, R., R;, Rr, — водород или алкил с 1 — 4 углеродными атомами, или А — тримстилен, ц>иклогекс>плен-!,2-:ц>;>клогексен>илен - 1,2-циклогексадиенилен-1,2 или о-фенилен.
Способ состоит в том, что моно- N-(3,5-дигалогенфе>нил) -амиддикарбоновой кислоты общей формулы
О
ll
1 « 11 — СА -COOH подвергают дегидратации при температуре
20 — 250 С.
В качестве дигидратирующего агента можно применять ангидрид кислоты, пятихлористый фосфор, хлорокись фосфора, пятиокись фосфора, ацетилхлорид или тионилхлорид.
Процесс мож>но вести в присутствии инертного органического растворителя.
Соединения, полученные согласно изобретению, обладают повышенной биологической активностью по сравнению с известными.
Пример 1. Смесь, состоящую из 0,1 моль полуамида N- (3,5-дигалоидфенил) -янтарной кислоты, 50 мл уксусного анги>дрида и 1 г безводного ацетата натрия загружают в четырехгорлую колбу на 100 мл и нагревают при перемешивании при 100 С в течение 1 час. После этого уксусную кислоту,и уксу"..ый ангидрид отгоняют в вакууме, остаток промывают водой и сушат, при этом получают N-(3,5-днгалоидфенил) -сукцинимид с хорошим вы;одом. Если нужно, то ведут перекристаллизацию из этанола для получения чистого продукта.
Полуамид N-фенилянтарной кислоты легко получают из соответствующего производного ангидрида янтарной кислоты и производного а>нилина. Типичные представители янтарного ангидрида и анилина приводятся ниже.
Получают следующие ангидриды янтарной кислоты:
2-метилтиоянтарный;
2-этилтиоянтарный;
2-и-пропилтиоянтарный;
2-изопропилтиоянтарный;
2-и-бутилтиоянтарный;
2-изобутилтиоянтарный;
2-втор-бут,илтиоянтарный;
2-трет-бутилтиоянтарный;
2-и-амилтиоянтарный;
2-изоа милтиоянтарный;
2-трет-амилтиоянтарный;
2-гексилтиоянтарный;
2-гептилтиоянтарный;
25
2-октнлтиоянтарный;
2-нон илтяоя нта р н ы й;
2-децилтиоянтарный;
2-фенилтиоянтарчый;
5 2-(о-хлорфенилтио)-янтарный;
2-(м-хлорфенилтио)-янтарный;
2-(n-хлорфенилтио)-янтарный;
2-(о-метилфенилтио) -я>нтарный;
2- (л -метилфенилтио) -янтарный; !
О 2- (n-метилфенилтио) -янтарный;
2- (и-нитрофенилтио) -янтарный;
2-бензилтиоянтарный;
2-ди метил аминоянтарный;
2-(ди-и-пропиламино)-янтарный;
2-(ди-изопропиламино)-янтарный;
2-(ди-и-бутиламино)-янтарный;
2- (ди-,изобутиламино) -янтарный;
2-(ди-и-амилоаминс)-янтарный;
2-(ди-изоамнламнно) -я>нтарньш;
20 2-дигексилами>ноя: —:тар;>ь>й;
2-пирролндннянтарный;
2->ниьерндинянтарнь>й
2- морфолинянта рный.
Получены также следующие анилины:
3,5-дифторанили>;
3,5-дихлорàrrrurr»;
3,5-диброманилин;
3,5-дииоданили>н.
Таким образом .получают соединения, у>ка30 занные в табл. 1.
Пример 2. Смесь, состоящую из О,!люль производного моноамида М -фенилциклопропандикарбоновой кислоты, 50 г уксусного ангидрида и 1 г безводного ацетата,натрия, заЗ5 гружают в четыре>хгорлую колбу на 100 мл и нагревают при перемешивании и 100 С в течение 30 аии. Потом уксусный ангидрид и укс„ сную кислоту отгоняют в вакууме, остаток про.:ывают водсй и сушат, Прн этом получают
40 N-фенилциклопрспандикарбоксимидное производнсе. Для получения чистого продукта ведут перекристаллизацию из эта нала.
П ро извод>нос моноа мида Х-фен ил циклопрог! a rr Kap>oo!oeoA ! 45 этом способе, легко получают по обычному способу, из соответствующи.-. анг дрида циклопропандикарбоновой кислоты и анили>на. Типичными представителями циклопропандикарбсновсго антидрида и анилина являются 50 пр иведенные ниже соединения, нс OHH не ограничивают сущность этого изооретения. АнгrrgpHrrbr: 1-метилциклопропандикарбоновый; 3-метилциклопропандикарбонсвый; 1,2.диметилци>клопропандикарбоновый; 1,3-диметилцикло пропа>нд икарбонсвый; 3,3-диметилциклопропандикарбоновый; 1,3,3-триметилциклопропандикарбоновый; 1,2,3,3 - тетраметилциклопропандикарбоно >вый. Анилины: 3,5-дихлоранилин; 3,5-диб ром а,нили>н; 3,5-дииоданилин; 55 3,5-дифторанилин. С! Сс. ч L ! т! ! ! Ф:( о 4L o Z0l со со С уI> С4 х С С4 И ! /с С4 \!с †...Р I I a — V V=O б Г О. о д ! о » с-С рс :с рй ° ! о — I«l Ьс С (!"-с " -! ) Л.«! : с» С - : C С-.-. СЬ X о О. ! » &" в- -с С«! ° «с! о da иидд С:(Ж о Й С LO Сс с м Ж С С 4 ж С Ьс 4 M — U 1 I 0=v v=O ,/ 4 -с 422143 с с С С.:! ° 4 l Т> — " С4 С С 4 С-4,«Сс С-: С ! ! р ! С! - „7 б ж г С 4 CG г-. С 3 1: I (C) L. оо «» L с« ««С « C) « L с Ф с CL о QJ г. и о г. «j Р с о L (р о « Ф оИ «) «/1 х х о о о v — v tA 422143 Р Я» о о о «л х х >-« 1 х х О О v х р1 Таблица 2 . -(3,5-дигалоидфеиил) -имид Аиалиа (. — галоид, 0!0) В, I Т..,С/ код, о,;, 1 С! 27,69 Вычислено 51,59 2,76! 30,5 — 132,0 1Ь I;ie! IO ! 51,38 2,41 5,38 276! Вг 46,33! ! 0 И B1" iСН вЂ” С К С М СН вЂ” С. II Вг (0 Вычислено 38,29 2,05 4,06 133,5 — 135,0 Найдено 37,99 46,57 1,82 4,27 С! 24,96 Вычис вено 54 95 4,93 3,90 98 165,0 — 167,0 Найдено 55,08 4,68, 24,75 3,72 С1 24,9 Вычислено 54,95 3,90 4,93 97 127,5 — 129,5 4,74 24,9 55,00 3,81 Найдено Cl 24,9 Вычислено 54,95 4,93 3,90 97 34,5 — 137,0 (5,12 25,1 Найдено 54,83 3,76 Вг 42,8 2,97 Вычислено 41,85 3,76 95 161,0 — 162,5 ! 3,65 42,9 Найдено 41,92 3,04 54,3 Сн 0 ! II OH i гс — С Hi С вЂ” С С,, I Х 98 1 И 3 Н 0 Вычислено 33,43 3,00 2,37 170 — 172 2,92 54,6 2,15 Найдено 33,58 Й Моноамид М-фс и:лцикг!оироца!!,!икар!3оiIoIIuй ":!c.!сты Моноам!!д N-(3 .5 -и:!i. 0ðIII! .Illlл) — !ги i;IOи р О I! а i . ! I I! а и б О! l о в О!! и!!слоти Мопоамид N-(3.5 -либромфсни1) -циклоиропандикарбоновой кислоты Ыоноамид 1,2-димстил-N-(3,5 -дпклорфе16 иил)-циклопропаидикарбоновой кислоты Моноамид 1,3- или 2,3диметил-!4- (3,5 -диклорфенил) -циклодипропацдикарбоновой кислоты Моноамид 3,3-диметил- I -! 4-(3,5 -диклорфеиил)-циклонропаидикарбоновой кислоты Моноамид 1,3- или 2,3-ди метил-N- (3,5 -дибромфеиил) -циклопропандикарбоиовой кислоты Моиоамид 1,3- или 2,3 -диметил-N-(3,5 - ди иодфенил) -циклопропаидикарбоновой кислоты Структурная формула С1 И 2 о СН 0 I! С1 .С вЂ” С; М С вЂ” С II Ci СН 0 СН 0 I! С СН / С I 1ч, б Я СН-С !! С1 0 а СН: СН вЂ” С, Ci С СН-, СН вЂ” С" И Q 0! С Н, Х ! 422143 С 3 ссо С Э С cj С OO С CD со с: СЛ со С С 3 L о1 С»Э СО со о о г. С5 о Х î Ю д L со С "l С -3. о >. О о со С 2 г ф= о=О :а о о о rJ о о бахиджа о х ! х С, C Ф СД о, г. Q. F и F о Х Д о о GJ с Ф о о С> о Cl Ю(Я б О l р=и O=О 20 Ct С С (LJ 1о CC: tCt СО СО С.. С1 СО СО + о =f о о 1о СЧ t О 1 СО с С Г; Б СО 422!43 о С Г к GC г-. () CJ Ci с> С 1 4 «» \» с" с> » с» « с«» tD D сч 4D «4» сс «4» 4«» CD 4«» i«» с» С4 с2 с» 4«» О«» L с о Г»! «:) С> с 3 « » 1 с» « > 4 4«» с» Ъ»» 44» 4 Ж «.» С» сэ »«Ч 4-. 4 «,» 4 д «3 4 -4 «.р > 1 1 «»= .» =C / с» «» -с» «» «4 «Р «»» с» «» 4» 4 ° 2 — » С 4 «4 и т2 »44 «ч р «.2, 4 4 «» — «» 4 л Й « "е «2 »» 7» 4 44 — rQ 4J 5 «» D ! daICIVdP Zfl «44 «,2 — V О= 2 С» «=» 4 ) V4 с «7 — «.2 1 ,2 «.2 4«4 Ж И «.2 ° -4 (.) Р » ч 7 v V / » (» 44» ° 4 V х х O О С:» «2 «.» «4 :а V 4Р 1 х 7» 1 72 Д «» 1» ж х «» Ы:а «» Т х" «Э ° ° v — v O=V V=O „,б Г." .,-1 « » Ф-4 Ю ° CD сч «« LJ С ! СО L L«J С) OO С«3 СЪ CD С«Э LQ о о г. С3 о сг CJ г CJ о ) С3 СЧ OO () (о М о O( о о L х О О О 3 х « V — V 422143 х о О О Т) х рб« u — CD (х О Ы х гР— I о CJ Cg m х о о ( /Ъ «л сч х ж 7 — « (O=u с. =о / х х О Х о О Т.2 з ! :а (Vl 92 Таблица 4 (Т. ил., чС Анализ, Структурная форну.l3 кислоты к c> ) ! Вычислено 43,12; 2 !7 5,03 38,19 Ci О П С1 1ч У 128,5 — 129,5 94 CH C 11 С1 2,04 5,17 (11айд2но 37,97 42,98 1,87 4,34 Вы и.слено 37.19 93 132 — 36 1! 2,01 4,26 Найдено 37.25 l,6 4,48 45,31 Вычи;,ëåíо 38,38 188 — Р90 90! л50 4.32 45,57 Каи лен о 38,31 1.65 3,81 Вычислено 32,69 153,0 — 156,0 90 (! Найде;.;о 32,53 l,53 3,5) i, 5 Вь;числено 29,89 186 — 190 37 3,47 29 -,4 Найдено 1,38 Л1опоамид Х-(3,5 дигалоидфенил) -ян1;ной C i — CHCOOH C i сн,сок н, С1 Ci Ci — СНСОМН СИ СООЯ I Вг-СНСОЮН СН СООЕ С> ВГ-СНСО ОН С1 СН2СО.1Н С1 — CHCOOP. С1 С1 СНСОКН C1 — СНСООИ ВГ СН СОН ВГ 36! ВГ Ci-CaCOXH, I CHqCOOH ВГ В1- - CHCOOH С1 ВГ-CHCOM ВГ, Ci о СН-С Я СН2-C ! С) О П CH — C СК с И С! О С, и Вг cH-c i СН-С" II ДГ О! Bl О lI С! СН-С г Г СН вЂ” С II С1 3 О М-(3,5-л;и алоидфеи и1) -lI, и 4221.:3 10 Таблица 5 N-(3,5-Дигалоидфенил) -п..1iiä Моноагяид М-(3,5 - дпгалоидфенпл) -яптарноп 1 . .„,алпа 0 Структурная форгиула Т. пл., С 1-1 f N кислоты 5,03 38,19 2,17 Выипс епо 43 12 С1- СИ вЂ” С С1 1 М ) 4Q Ci снсоон С1 СКСОКЧ-WWF С1 127,0 — 129,0 87 4,89 38,25 Найдено 43,33 2,07 1 ! (! Вычислено 32,69 1,65 (3,81 С1-CH С, СН2-С" 11 Вг CHCOOH 1(СНСО1 К Вг 152,5 — 155,5 Напдено 32,78 1,46 3,74 25 г Нр, =H — Ъ.. Ъ f — C . 3 -с Р"В П р и 1 е р 8 . О,! гяоль полу амида N-(У,5 дигалоидфе ил) -янтарной кислоты загружают в четыре горлую колбу па 100 лл. Затем в колбу постепенно по каплям добавляют при перемешивании 50 г тпонилхлорида, затем перемешивапие продолжают с обратной перегонкой еще 1 час. По окончании реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду для разложения изоытка тиопилхлорида. В этом случае выпавшие кристаллы выделяют фильтрованием и сушат после промывки их водой. Получают производное N- (3,5 -дигалоидфенил) -3-хлорсукцинимида с хорошим выходом. После перекристаллизации из смеси бензол-этанол получспот чистый п родукт. Предмет изобретения 1. Способ получения N- (3,о-дигалоге нфе«ил) -имидов общей формулы де Х и Х вЂ” галоген; 1 — замешенная этиленовая группа формулы де Rt — алкил с 1 — 4 углеродными атомамп, алоген, алкилтиогруппа с 1 — 10 углеродными томами, низшая алкенилтио-, .низшая алкил35 Примерами полуамида л- (3,5 -дигалоидфенил)-малеиповой кислоты являются; полуампд х1- (3,5 -дифторфвнил) -малепновой кислоты, полуамид Х-(3,5 -днхлорфенил)-малеиновой кислоты, полуамид N-(3,5 -дпбромфенил)-малеиновой кислоты, полуам1 д N-(3,5 -дииодфенгил)-малеиновой кислоты. Результаты синтезов по указанному способу приводятся в табл. 5. 15 тио-, аралкилтио-, фенилтио-, галогенированная фенилтио-, метилированная фенилтио-, фенилтиогруппа, замещвнная К02, диалкиламино- с 1 — 6 углеродными атома ми, циклическая вторичная аминогруппа с С 4 — 5, морфолиногруппа; R2 — водород, алкил с 1 — 4 углеродным и атомами или галогвн при условии, что R> — алкил, если R, — алкил; R — галоген, если R, — галоген, и К, отличен от алкила, если Rz — водород; А также может представлять собой циклопропилвновую группу формулы 422143!! P Р1 — Гq — i ООН CH — R-, обозгначяег я лкпл — гялоген; при А CH — К, 1 СН вЂ” R 15 где R, л К каждыми 1 — 4 ат" мов углерода, а 27.05.69, ¹ 4150-1/69 2 ) пл:i галоген, АСН вЂ” R ! CH — Ра, 25 Составитель Т. Калинина Текред F. Борисова Ко!:11«! Оо О. Тюрина Редактор 1. Герасимова Заказ 767/,. Изд. 1586 Тираж 506 ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5 Тип. XBpbK. фил. пред. «Патент» где Ка, R4, Кв Кв — водород t.ëè алкил с 1 — 4 углеродными атоиами, или A-триметилен, цикл огексилен- 1,2-циклогексенилен - 1,2-циклогексядиенилен - 1,2- или о-фенилен, отличающийся тем, что моно- {3.5-лигалогенфенил)— ямиддикарбоновой кислоты оощей;!;ирму. ы: где Х, Х, А имеют вышеуказанные значвния, подвергают дегидратации при температуре 20 — 250 С. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии,дегидратирующего агента, например ангидрида кислоты, в среде инертного органического растворителя. 19.03.69 согласно заявке № 21529/69 при R> — алкилтио- с 1 — 10 атомами углерода, аралкилтио-, фенилтио-, гялогенирова нный фенилтио-, метилированный фен..1лтио-, .нитрованный фенилтио-, диалкиляминогруппа с С 1 — 6, циклическая вторичная аминогруппя С 4 — 5:или AIорфолиíî"ýóïïà: R) — водо)о.,: а X;r Х вЂ” галоген; 02.04.69, № 2579569 при Ка, К, Кв и Яв каждый обозначает водород или алкил 1 — 4 атомов углерода, а Х и Х вЂ” гялоген; 5 11.04,69, № 28585/69 при Х и Х вЂ” гялоген, А=С1-1,. - — CH; С4,. 19.04.69, ¹ 30455/69 при А — циклогексилен - 1,", ц)гклогексен:к1ен — 1.2, циклогек "a10 диенилен - 1,2 пли о -..енилсн: я Х я,— гялоген; 09.05.69, № 35919 69, пви А C H — R, 1 где К; — галоген; Яз — всдор)од з Х ги Х оооз .ëчают гялогген; 18.03.70, № 1413337/23-4 пр:t г-:,е 17 — алкенилтиогруппя; R. — водород; X:i Х вЂ” галоген.
