Способ получения бензолсульфамида имидоянтарной кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскиа

Социалистикескив

Республик

М, Кл. С 07с 143/72

С 07г1 27/10

Заявлено 17.VI.197i0 (№ 1455729/2 3-4)

Приоритет 18Х1 1969, № 30915/69, Англия

Опубликовано 20.1!1.1973. Бюллетень № 15

Комитет оо делам изобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

УДК 547.541.521(088.8) Дата опубликования описания 7Х.1973

Автор изобретения

Иностранец

Рольф Вильгельм Пфиррманн (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Ед. Гайстлих Зоне АГ фюр Хемише Индустри» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОЛСУЛЬФАМИДА

ИМИДОЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ

5 где R>, R, R., R4 имеют указанные значения,,при температуре около 200 С в среде растворителя, например углеводорода, в присутствии дегидратирующего вещества с последующим выделением целевого продукта известным

10 приемом. Соединение, полученное по известному способу, обладает низкой биологической активностью.

С целью получения соединений с повышенной биологической активностью, предлагается

15 способ получения новых производных сукцпнимида, в частности бензолсульфамида имидоянтарной кислоты общей формулы где К вЂ” арильная или алифатическая группа, замещенная в ароматичеаком кольце, по край- 20 ней мере, одной сульфамидной группой, а атом азота мож ет быть расположен у следующего кольца заместителя; R>, R,,R." и R4 — водород, алкил С ) 5 или арил, причем один из заместителей Кь К2, Кз и R4 должен:быть 25 арильной труппой.

Способ состоит в том, что амин формулы

КМН2, где R, R2, Кз и R4 могут быть оди наковымп или различными и .представляют собой или

30 водород, или алифатическую, или циклоалпЗависимый от патента №

Изобретение относится к способам получения новых, производных сукцинимида, в частности бензолсульфамида имидоянтарной кислоты, который может быть использован в медицинской промьсшленности.

Известе н способ получения производных сукцинимида, в частности бензолсульфамида имидоянтарной кислоты общей формулы

R) i а — с — с

3.— В

R3 — С- С!

Rq где К имеет указа нные значения, подвергают конденсации с янтарной кислотой формулы

НООС СК СКз CR CR4 СООН

R> О

II

R2 — C — С

5 (N Г

8 — с — С

SO 1ч В.,P, II о

374821

15

Зо

65 фатическую, или арильную группу или К| и R или RI .и RI могут вместе представлять собой циклоалкилиденову1о груп ну, по крайней мере, один из заместителей RI, R, iRa и R4 может не являться водородом;

Кз — один или несколько галотенов;

R и R7 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой или водород, или,гетероциклическую,группу, или замещенную или незамещенную углеводородную труппу, которая с атомом азота может о бразовывать 1гетероциклическую труппу.

Способ получения предлагаемых соединений состоит в том, что соединение общей формулы

HAIN 90giVR R> где Rs, RI; и К7 имеют указанные значения, подвергают конденсации с замещен ной янтарной кислотой формулы

НООС вЂ” CR.R — СК..К вЂ” СООН где RI, R, R:, и R4 имеют указанные з начения,,или с реакционноспособным производным янтарной кислоты с последующим выделением целево го продукта известным приемом.

Процесс можно проводить в одну или две стадии. В случаc одноступенчатой кондеиса ции реакцию преимущественно проводят при 100—

20" С.

При двустадпйпом процессе конденсацию осуществляют сначала при нагревании до

80 — 100 С в среде инертного органического растворителя, например углеводорода, с образованием полуамида янтарной кислоты. Следующую стадию (циклизацию) можно проводить в присутствии дегидратирующего средства, на пример уксуснокислого натрия, или путем нагр евания до 100 — 200 С,под вакуумом или без него.

Пример 1. Получение 1-(а-метилсукцинимид) -2-хлор-4-сульфамилбензола.

2,0 г 3-хлор-4-аминобензольного суль|фамида и 1,3 г а-метилянтарной кислоты на гревают вместе в масляной ванне при 190 С до тех пор, пока не прекратится выделение водяных паров. Затем смесь охлаждают, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, осаждают простым эфиром и петролейным эфиром и оставляют стоять на короткое время. После этого осадок собирают и получают 2„1 г бледно- бежевых кристаллов с т. пл. 148 — 155 С.

При рекристаллизации из раствора iB смеси этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира (отфильтрован через древесный уголь) получают белые кристаллы с т. пл.

175 — 176 С;

Найдено, %: С 4398; Н 380; N 912 Cl

11,94.

CIIH»¹OgSC1

Вычислено, %: С 43,68; Н 3„66; N 9,27; Cl

11,72.

Пример 2. Получение 1-(а-метил-а-этилсукцинимид) -2-хлор-4-сульфамилбензола.

15,0 г а нгидрида а-метил-а-этилянтарной кислоты и 7,5 г 3-хлор-4-аминобензолсульфамида на гревают вместс в масляной ванн е при

170 — 180 С:в течение 90 мин, затем нагревание продолжают в течение 30 мик при 220 С.

Расплав охлаждают, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты,и взбалтывают вместе с 1 н. двууглекислым натрием и с 2 н. соля|ной кислотой. После этого этилацетатную фазу высушивают, фильтруют через древесный уголь и смешивают с петролейным эфиром.

После охлаждения смеси выпадает 10,0 гбелых кристаллов с т. пл. 175 — 176 С.

Найдено, %: С 47,28; Н 4,39; N 8,61.

С зНы№О ЯС1

Выч,ислено, %: С 47,24; Н 4,58; N 8,47.

Пример 3. Получение 1-(а-метил-а- фенилсукцинимид) -2- фтор-4 - сульфамилбензола.

1,9 г 3-фтор-4-аминобензолсульфамида и

1,9 г ангидрида а-метил-а-фенилянтар ной кислоты вместе:нагревают при 190 С в течение

1 час. Полученную смесь охлаждают, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и взбалтывают вместе с 2 н. соляной кислотой, а затем с 1 н. бикар бонатом натрия. Этила цетатный раствор высушивают, отфильтровывают через древ есный уголь, фильтрат выпаривают до образования мутного масла (3,0 г) .

Это масло растворяют в простом эфире, после чего добавляют петролейный эфир и осадок собирают в виде белых кристаллов с т. пл.

125 — 130 С, которые были подвергнуты рекристаллизации,из водного раст"... .Ià метилового спирта, образуются белые кристаллы с т. пл. 150 — 152 С.

Найдено, %: С 56,30; Н 4,26; N 7,79.

СI HisN O4SF

Вычислено, %: С 5640; Н 4,18; N 774, Пример 4. Получение 1-(а-метил-а-этилсукцинимид) -2-фтор-4-сульфамилбензола.

9,4 г 3 - фтор - 4-аминобензолсульфамида и 7,0 г ангидрида а-метил-а-этилянтарной кислоты на гревают вместе в течение 15 мин при

140 — 150 С. Охлажденную смесь растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и раствор взбалтывают вместе с 2 н. соля ной кислотой, а затем с,1:н. бикарбонатом натрия. Этот раствор высушивают, выпаривают полностью и остаток о бра батывают петролейным эфиром до получения кристаллов светло-бежевого цвета с т. пл. 139 — 144 С (7,5 г). Рекристаллизацией из раствора в смеси этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира получают белые кристаллы с т. пл. 142 — 144 С.

Найдено, %. С 49,97; Н 4,85; N 9,42.

CIaHIgNz04SF

Вычислено, %: С 49,72; Н 4,82; N 8,92.

Пример 5. Получение 1-а-метилсукцинимид-5-хлор-2-сульфамилбензола.

374821

СиН М О4$С1

С Н,-„N О SCi

65

2,0 г 2-амин-4-хлорбензолсульфамида и 1,3 г а-метилянтарной кислоты нагревают вместе в течение 2 час при 150 С. Реаиционную смесь охлаждают и растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты. Раствор промывают с 2 н. соляной кислотой и бикарбонатом натрия, после чего высушивают и выпаривают до образова ния коричневого масла (2,1 г), которое затем растворяют в простом эфире, отфильтровывают через древесный уголь и оставляют отстаиваться на ночь. Осадок собирают в виде белых кристаллов, т. пл. 176 — 182 С.

Ре кристаллизацией из раствора в смеси этилового эфира уксусной кислоты и петролей ного эфира получают белые кристаллы с т. пл.

184 — 188 С.

Найдено, /о. С 43,54; Н 3,76; N 9,39; Cl

11,66.

Вычислено, о/о. .С 43,68; Н 3,66; N 9,27;

Cl 11,72.

Пример 6. Получение 1-(а-метил-а-этилсукциним ид) -5-хлор-2-сульфамил бензол а.

10,3 г 2-амин-4-хлорбензолсульфамида и 7,1 г ангидрида а-метил-а-этилянтар ной кислоты нагревают вместе .при 190 С. Эту смесь охлаждают, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и вз балтывают вместе с 2 н. соляной кислотой и с 1 н. двууглекислым натрием, после чего высушивают и фильтруютчерез древесный уголь. Полученный фильтрат смешивают с петролейным эфиром, осадок собирают в виде белых кристаллов (6,5 г), т. пл.

190 — 200 С. Рекристаллизацией из раствора в смеси этилового эфира уксусной кислоты и .петролейного эфира получают белые кристаллы с т. пл. 198 — 201 С.

Найдено, /о. С 47,10; Н 4,61; N 8,50; Cl

10,82.

Вычислено, /О. С 47,17; Н 4,57; N 8,46; Cl

10,71.

Пример 7. Получение 1-(а-метил-а-фенил) -2-хлор-4-сульфамилб ензола.

2,0 г 3-хлор-4-аминобензолсульфамида и 2,4 г ангидрида а-метил-а-фе нилянтарной кислоты нагревают вместе в течение 20 мин при 210 С.

Охлажденную смесь растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и взбалтывают вместе с 2 н. соляной кислотой и с 1 н.:двууглекислым натрием, Этот раствор высушивают и выпаривают до получения бледно-желтого мутного масла (3,0 г), которое затем растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, отфильтровывают через древесный уголь, а фильтрат смешивают с петрол ейным эфиром.

Осадок собирают в виде белых кристаллов с т. пл. 120 — 130 С. Эти кристаллы кипятят с 2 н. соляной кислотой, нерастворимое вещество собирают и высушивают, получают белые кристаллы с т. пл. 144 — 146 С.

30 .Т5

1-lайдепо, /о. С 53,80; Н 4,07; N 7,44.

С„Н„1х12О,8С1

Вычислено, /о. С 53,87; Н 3,99; М 7,39.

Пример 8. Получение 1-(а-метил-а-фенил) -2-бром-4-сульфамилбензола.

1,25 г 3-бром - 4-анплинбензолсульфамида и 0,95 г а-метил-а-фенилянтарного ангидрида нагревают вместе в течение 1 час при 190 С.

Охлажденную смесь растворяют в этиловом эфир е уксусной кислоты, раствор взбалтывают с 1 н. двууглекислым натрием и с 2 н. соляной кислотой, после чего высушивают и .выпаривают. Полученный остаток в виде коричневого масла (2,0 г) растворяют в этиловом эфире уксуоной кислоты и отфильтровывают через древесный уголь. Фильтрат смешивают с петролейным эфиром, охлаждают, собирают осадок в виде белых кристаллов с т. пл. 150—

154 С.

Найдено, /О . .С 48,06; Н 3,54; N 6,91.

C> H>qN O Br

Вычислено, /О. С 48,27; Н 3,57; N 6,62.

П р,и м е р 9. Получение 1-(а-фенилсукцинимид) -2-бром-4-сульфамилбе нзола.

2,5 г 3- бром-4-аминобензолсульфамида и 1,9 г фенилянтарной кислоты нагревают вместе при

190 С и при этой температуре выдерживают массу в течение 15 мин. После охлаждения смеси ее растворяют в этиловом эфире у ксусной кислоты и экстратируют 1 н. соляной кислотой и бикарбонатом натрия. Этилацетапный раствор высушивают с помощью сернокислоlо натрия, отфильтровьгвают и выпаривают до получения 3,8 г кристаллов бежевого цвета, которые затем растворяют в ацетоне, профильтровывают через древесный уголь, смешивают с петролейным эфиром и охлаждают.

Осадок фильтруют при пониженном давлении. Получают 1,5 г белых кристаллов ст. пл.

203 — 205 С. Рекристаллизацией из раствора в смеси а цетона и петролейного эфира получают белые кристаллы с т. пл. 206 — 208 С.

Найдено, /о . .С 47,27; Н 3,29; N 6,60.

Вычислено, о/о. С 46,98; Н 3,20; N 6,85.

Пример 10. Получение 1-(а-фенилсукцинимид) -2-хлор-,5-суль|фамилбензола.

5,5 г 3-амин-4-хлорбензолсульфамида и 5,2 г фенилянтарной кислоты нарезают вместе в течение 1 час,при 208 С, Смесь затем растворяют в этиловом эфире у ксусной кислоты и экстрагируют 2 н. соляной кислотой и 1 н. двуугл екислым натрием. Этилацетатный раствор высушивают с помощью сернокислого натрия и фильтруют через древесный уголь.

Фильтрат немного концентрируют, смешивают с петролейным эфиром, охлаждают и осадок отфильтровывают при пониженном давлении.

Получают 6,2 г белых кристаллов с т, пл.

186 — 188 С. Рекристаллизацией раствора из смеси эилово го эфира уксусной кислоты и петролейного эфира получают белые кристаллы с т. пл. 186 — 187 С.

Найдено, /о .. С 53,05; Н 3,87; N 7,40.

Вычислено, ; С 52,72; Н 3,59; N 7,69.

374&21

Пример 11. Получение 1- (а-метил-а-этилсукцинимид) -2- бром-4-сульфамилбензол а.

2,5 г 3-бром-4-аминобензолсульфамида и 1,4 г а-метил-а-этилянтарного а нгидрида нагревают вместе до 185 С и затем выдерживают при

170 С. После охлаждения реакционную смесь растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и 1 н. двууглекислом натрии. Этилацетатный раствор высушивают, фильтруют через древесный уголь и выпаривают. 0„8 г желтого масла растворяют в ацетоне, смешивают с петролейным эфиром, после охлаждения осадок отфильтровывают при пониженном давлснии, IIIU;I)÷àþò кристаллы бежевого цвета с т. пл. 170 — 174 С. Рекристаллизацией раствора в смеси ацетона, простого эфира н петролейного эфира получают белые кристаллы с т. пл. 173 — 175 С.

Найдено, /О. С 41,46; Н 4,02; N 7,51.

Вычислено, о/о. С 41,63; Н 4,03; N 7,47.

Пример 12. Получение 1-(а- фе нилсукцинимид) -2-хлор-4-сульфамилбензола.

До 220 С натревают вместе 2,0 г 3-хлор-4аминобензолсульфамида и 1,9 г фенилянтарной кислоты, в течение 30 мин массу выдерживают при этой температуре, а затем растворяют в этиловом эфире уксуоной кислоты и экстрагируют 2 н. соляной кислотой и 1 н. двууглекислым натрие. r. Этилацетатный раствор высушивают с помощью сер нокислого натрия, фильтруют и выпаривают. Полученный о кончательно остаток Смешивают с этиловым эфиром уксусной кислоты, а нерастворимый осадок отфильтровывают при пониженном давлении, в результате получают 1,4 г белых кристаллов с т. пл. 202 — 205 С. Рекристаллизацией раствора в смеси метилового спирта, простого эфира и петролейного эфира получают белые кристаллы с т. пл. 205 — 207 С.

Найдено, /о .. С 52,59; Н 3,73; N 7,61.

Вьгчислено, о/о. С 52,65; H 3,59; N 7,68.

Пример 13. Получение 1-(а-фенилсукцинимид) -2-фтор-4-сульфамил бензола.

1,9 г 3-фтор-4-аминобензолсульфамида и 2,0 г фенилянтарной кислоты нагревают вместе в течение 1 час при 160 С. После охлаждения смесь растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и экстратируют 2 н. соляной кислотой и 1 н. двууглекислым натрием. Этилацетатный раствор высушивают с помощью сернс1кислого натрия, фильтруют через древеоный у голь, немного концентрируют, смешивают с петролейным эфиром, охлаждают и осадок отфильтровывают при пониженном давлении. Образуется 1,6 г белых кристаллов с т. пл. 177—

178 С, которые рекристаллизуют из раствора в этиловом эфире уксусной кислоты. Получают белые кристаллы с т, пл. 177 — 178 С.

Найдено, /о . .С 55,30; Н 3,83; N 7,80.

Вычислено, о/о. С 55,22; Н 3,77; N 8,05.

Пример 14. Получение 1-(а-метилсукцинимид) -2-фтор-4-сульфамил бензол а.

1,9 г 3-фтор-4-аминобензолсульфамида и 1,4 г а-метилянтарной кислоты на грева|от вместе в течение 1 час при 160 С. После охлаждения

30 П р и ме р 16. Получение 1-(а-.циклогексан1-ил-сукцинимид) -2-хлор - 4 - сульфамил бензола, вероятчо связанного с некоторым количеством 1- (а,а-ци клагексилиденсуюцинимид)2-хлор-4-сульфамил бензола.

35 В атмосфере азота (Ь4) в течение 7 час нагревают вместе 5,0 г 2-(циклогексан-1-ил) моноэтилового эфира янтарной кислоты и 4,8 г

2-хлорсульфаниламида. Затем раствор в 200 мл этилового эфира уксусной кислоты экстраги40 руют в следующем порядке: трижды по20мг каждый раз 2 н. соляной кислотой, один раз водой, трижды 1 н. двууглекислым натрием, один раз водой и один раз рассолом. Затем рассол экстрагируют обратно один раз 150мл

45 этилового эфира уксусной кислоты. Комбинироватгные этилацетатные фазы последователь50

5

25 расплав растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и экстрагируют 2 н. соляной кислотой и 1 н. двууглекислым натрием. Этилацетатный раствор высушивают с помощью сернокислого натрия, про фильтровывают через древесный уголь, несколько концентрируют, а остаток смешивают с пстролейным эфиром, охлаждают и осадок отфильтровывают при пониженном давлении. Получают 1,3 г белых кристаллов с т. пл. (168) 176 — 177 С. Рекристаллиза|цией раствора из смеси этилового э|фира уксусной кислоты и петролейного эфира получают белые кристаллы с т. пл.

176 — 177 С.

Найдено, о/о. С 45,97; Н 3,99; N 9,60.

Вычислено, /о. .С 46,19; Н 3,88; N 9,80.

Пример 15. Получение 1-(а-метилсукцинимид) -2-бром-4-сульфамилбензола.

2,5 г 3-бром-4-агминобензолсульфамида и 1,3 г метилянтарной кислоты нагревают вместе до

180 С и затем выдерживают при этой температуре в течение 15 мин. Полученное коричневое масло растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и экстрагируют 2 и. соляной кислотой и 1 н. двууглекислым натрием. Этилацетатный раствор высушивают с помощью сульфата натрия, фильтруют через древесный уголь и смешивают с петролейным эфиром. но высушивают с помощью сернакислого натрия, фильтруют и выпаривают. Коричневожелтый остаток повторно экстрагируют горячим хлористым метиленом со взбалтыванием.

Нерастворимый продукт выбрасывают, а хлористометиленовый раствор фильтруют через древесный уголь и выпаривают.

5,0 г коричневой смолы анализируют методом тонкослой ной хроматографии, которая указывает на содержание следов исходных материалов, вследствие чего готовят раствор в 150 мл смеси из этилового эфира и гексана (соотношение 2: 1). Этот раствор подвергают изглечению в следующем порядке: шесть раз по 20 мл кажлый раз экстрагируют 5 н. соляной кислотой, один раз водой и один раз рассолом. Сушат с помощью сернокислого натрия, после чего фильтруют и выпаривают,получают 2,7 г желтой отвердевшей пены.

374821

Найдено, %: С 52,05; Н 4,75; Cl 9,79;

N 7,57.

Вычислено, %: С 52,09; Н 4,64; Cl 9,62;

N 7,59.

Пример 17. Получение 1-(а-фенилсукциннмид) -3,5-дихлор-4-сульфамилбензола.

12,0 г 3,5-дихлорсульфениламида и 9,6 г фенилянтарной кислоты тщательно перемешивают и в течение 8 час выдерживают в автоклаве при 220 С в атмосфере азота. После охлаждения массу растворяют в смеси хлороформа и простого эфира при соотношении 1: 3 и затем подвергают экстрагированию в следующем порядке; шесть раз по 40 мл каждый раз 5 н. соляной кислотой, один раз 50 мл воды, пять раз по 50 мл каждый раз бикарбонатом натрия, один раз 50 мл рассола. Рассол затем обратно экстратируют один раз

300 мл смеси хлороформа и просто го эфира.

Комбинированные органические фазы высушивают с помощью сернокислого натрия, фильтруют, выпаривают в вакууме, получают 11,6 г коричневой смолы. Хроматографичеакий анализ на 330 г силикагеля с применением в качестве элюэта смеси хлороформа с простым эфиром при соотношении 1: 2 был произведен в следующем порядке: первую фракцию (50мл темно-коричневой смолы) выбрасывают, вторая фракция — 1000 мл желтой смолы; третью фракцию (1000 мл фиолетового масла) выбрасывают.

Вторую фракцию о бесцвечивают с помощью акти вированного угля и,кристаллизуют из смеси этилового эфира уксусной кислоты и ге ксана, получают 1,1 г продукта, т. пл. 164—

170 С. Рекристаллизацией раствора из смеси этилового эфира уксусной кислоты и .гексана получают для анализа 0,9 г кристаллов с т.,пл.

180 — 182 С.

Найдено, %: С 48,09; Н 3,10; С! 17,61;

N 7,18.

Вычислено, %: С 48,18; Н 3,03; Cl 17,79;

N 7,02.

Пример 18. Получение 1-(а-пентилсукцинимид) -2-хлор-4-сульфамилбензола.

В течение 40 лшн при 200 С нагревают вместе 1,6 г пентилянтарной кислоты и 1,7 г

2-хлор-4-сульфамиданили на. Охлажденный темно-коричневый твердый, продукт растворяют в эфире и экстрагируют 2 н. соляной 1кислотой и 1 н. двууглекислым натрием. Эфирный раствор последовательно промывают водой, фильтруют через активированный уголь, высушивают с помощью сульфата натрия и выпаривают, в результате получают 1,4 г слабо-желтого масла. Рекристаллизацией один раз из раствора в смеси простого эфира и,петролейного эфира получают 0,95 г почти белых кристаллов с т. пл. 133 — 134 С. Последующая рекристаллизация (пять раз) из смеси простого эфира с петролейным эфиром позволяет получить кристаллы с т, пл. !35 — 139 С.

Найдено, %: С 60,78; Н 5,46; N 7,82.

Вычислено, %: С 50,25; Н 5,34; N 7,85.

Пример 19. Получение 1- (а-те птансукцинимид) -2-хлор-2-сульфамилбензола.

10,0 г гептанянтарной кислоты и 1 0,5 г

2-хлор-4-сульфамидо-анилина нагревают при

170 С до тех пор, пока не прекратится выделение водяных паров. Реакционную смесь затем растворяют в 300 мл этилового э|фира уксусной кислоты и дважды экстрагируют по

100 мл каждый раз 2 н. соляной кислотой, 1 н. двууглекислым натрием и водой. Этилацетатный раствор высушивают с помощью сульфата |натрия, фильтруют через активированный уголь и выпаривают. Получают 14,8 г слегка желтого масла, которое затем растворяют в 300 мл,простого эфира и вновь фильтруют через активированпый уголь, Эфирный раствор смешивают с петролейным эфиром и производят кристаллизацию, которая начинается благодаря царапанию стеклянным стерженем. В результате получают 4,2 г белого вещества с т. пл. 124 — 125 С. С помощью трех последовательных кристаллизаций из раствора в смеси простото эфира с петролейным эфиром получают 2,2 г белоснежных кристаллов с т. пл, 124 — 127 С.

Найдено, %: С 52,61; Н 6,07; N 7,25.

Вычислено, %: С 52,83; Н 6,0; N 7,25. Пример 20. Получение 1- (а-и-,гексансукцинимид) -2-хлор-4-сульфамилбензола.

В выпарном сосуде, установленном в масляной ванне, нагревают вместе 2,0 г н-тексаня нтарной кислоты и 2,0 г 3-хлорсульфаниламида до прекращения отгонки водных паров. После охлаждения остается коричневая маслянистая масса, которую растворяют в 100 лл этилового эфира уксусной кислоты и дважды экстрагируют (каждый раз по

50 мл) раствором би карбоната натрия, 2 н. соляной кислотой и водой. Этилацетатный раствор последовательно фильтруют в нагретом состоянии через активированный уголь и высушивают с .помощью сульфата натрия. После отгонки этилового э|фира уксусной кислоты остаток в виде масла имеет желтоватый цвет, его растворяют в простом эфире с последующим фильтпованием через а <тивированный уголь. РаcTBclp кон центрируют до 50%, затем охлаждают в ванне с СО и добавляют петролейный эфир, после чего масло кристаллизуют. Получают 0,5 г белоснежных кристаллов с т. пл. 126 — 130 С. Затем кристаллы дважды рекристаллизуют из раствора iB смеси простого эфира с петролейным эфиром и получают кристаллы с т. пл. 132 — 135 С.

Найдено, %: С 51,67; H 5,70: N 7,55.

Вьгчислено, %: С 51,67; H 5,70; N 7.52.

Пример 21. Получение 1-(а-фенилсуи цчнимид) -З- фтор-4-сульфамилбензола, В течение 3 час пои !90 С на гревают вместе 5,0 г 2-фтор-4-аминосульфамида и 5,1 г фенилянтарной кислоты. Затем реакционную смесь растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и трижды промывают 2 н. соляной кислотой, один раз во (0H, трижды бикарбонатом натрия, оди н раз водой, затем экстраги37482!

65 руют один раз этиловым эфиром уксусной кислоты, после чего высушивают с помощью сульфата натрия, выпаривают и кристаллизуют из раствора в смеси простого эфира с этиловым эфиром уксусной кислоты. Получают

7,0 г продукта, т. пл. 194 — 198 С. Реиристаллизацией из смеси простого эфира с этиловым эфиром уксусной кислоты получают кристаллы с т. пл. 195 — 198 С.

Найдено, /о. С 54,89; Н 3,88; N 8,11.

Вычислено, /о. С 55,13; Н 3,76; N 8,04, Пример 22. Получение 1-(o.- циклогексенил-2-сукцинимид)-2-хлор - 4 - сулыфамил бензола.

5,4 г циклагексенил-2-янтарного ангидрида и 6,2 г 3-хлор-4-аминобензолсульфамида нагревают вместе при 200 С. После охлаждения реакционную смесь растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и экстратируют

2 IH. соляной кислотой и 1 н. двууглекислым натрием, затем высушивают и выпаривают.

Получают 9,5 г коричневого масла, которое растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, фильтруют через древесный уголь, смешивают с петролейным эфиром, охлаждают и фильтруют под вакуумом до получения белых кристаллов с т. пл. 147 — 150 С. Рекристаллизацией из раствора в смеси простого эфира с петролейным "-pmpose получают белые кристаллы с т. чл. 151 — 153 С.

Найдено, /О. С 52,15; Н 4,68; N 7,66.

Вычислено, /о. С 5208; Н 464; N 759.

Пример 23. Получение 1- (а-.циклопентен2-сукци нимид) - 2-хлор-4-сульфамилбензола.

5,0 г циклопентен-2-янтарного ангидрида и 6,2 г 3-хлор-4-аминобензольного сульфамида нагревают вместе . при 240 С. После охлаждения реакционную смесь растворяют в этиловом эфире уксусной, кислоты, затем экстрагируют 2 н. соляной кислотой и 1 н. двуу глекислым натрием, после чего высушивают и выпаривают. Получают 7,5 г коричневого пенообразного продукта, который хроматографируют в этиловом эфире уксусной кислоты на 150 г нейтральной окиси алюминия в этила цетате, последний выпаривают. Образуется белый пенообразный продукт, который не поддается кристаллизации.

Найдено, /o. С 50,78; Н 4,35; N 7,94.

Вычислено, /о. С 50,75; Н 4,26; N 7,89.

Пример 24. Получение 1-(а-метилсукцинимид) -З-фтор-4-сульфамилбе нзола.

В течение 3 час пои 190 С на гревают вместе 4,0 г 2-фтор-4-аминобензолсульфамида и 4,0 г 2-метил-2-фенилянтарного ангидрида.

Реакционную смесь растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и трижды промывают

2 н. соляной кислотой, один раз водой, трижды

1 н. двууглекислым натрием и оди|н раз водой, после этого экстрагируют один раз этиловым эфиром уксуоной кислоты, высушивают с помощью сульфата натпия, выпаривают и кристаллизуют из смеси гексана с этиловым эфиром уксу снои кислоты с последующим фильт5

45 рованием через древесный уголь. Получают

5,0 г кристаллов с т. пл. 178 — 181 С. Рекристаллизацией из раствора в смеси гексана с этиловым эфиром уксусной кислоты получают продукт с т. пл. 182 — 184 С.

1-1айдено, /о . .С 56,14; Н 4,27; N 7,80.

Вычислено, /о. С 56,35; Н 4,18; N 7,74.

Пример 25. Получение 1-(а-фенилсукцинимид) -З-хлор-4-сульфамилбензола.

A. Приготовление 2-хлор-4-аминобензолсульфамида.

1. Диазотированный 2-хлор-4-нитроанилин превращают в 2-хлор-4-нитробензолсульфохлорнд путем обработки SO хлористой медью, в результате обработки ко|нцентрированным водным раствором аммиака получают сульфамид, выход составляет 73 (из смеси гексана с этиловым эфиром уксусной кислоты), т. пл. 144 — 148 С.

2. Путем каталитичеcKQI 0 гидрирования

2-хлор-4-нитробе нзолсульфамида в спирте с палладированным углем получают (выход

85 /о) 2-хлор-4-аминобензолсульфамид, который после кристаллизации из водно-спиртового раствора образует кристаллы с т. пл. 174—

176 С.

Б. В течение 2 час при 190 С на гревают вместе 6,0 г 2-хлор-4-аминобензолсульфамида и 5,7 г фениля нтарной кислоты. Реакционную смесь растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, трижды промывают 2 н. соляной кислотой, один раз водой, обратно экстрагируют один раз этиловым эфиром уксусной кислоты, высушивают с помощью сульфата натрия, выпаривают и кристаллизуют из смеси этилового эфира уксусной кислоты с простым эфиром и ген<саном, после че|го фильтруют через,древесный уголь. Получают 1,8 г продукта ст. пл.

198 — 214 С. После кипячения в 20 мл метилового спирта, хорошего охлаждения и вакуумной фильтрации образуется 1,5 г продукта с т. пл. 221 — 214 С. Рекристаллизацией из раствора в метиловом спирте получают продукт с т. пл. 211 — 214 С.

Найдено, /о. С 52,28; Н 3,74; N 7,62.

Вычислено, /о . .С 52,68; Н 3,59; N 7,69.

Пример 26. Получение 1-(а-аллилсукцинимид) -2-хлор-4-сульфамилбензола.

5,6 г аллиля нтарного ангидрида и 8,3 г

3-хлор-4-аминобензолсульфамида нагревают вместе до 200 С, при этой температуре массу выдерживают в течение 45 мин, после чето растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, экстра гируют 2 н. соляной кислотой и 1 н. двууглекислым натрием, высушивают с этилацетатом и выпаривают. Получают

10,6 г коричневого масла, которое затем растворяют в большом количестве простого эфира, фильтруют, концентрируют до 250 мл, охлаждают и осадок фильтруют под вакуумом, ооразуются белые кристаллы с т. пл. 141 — 146 С.

Затем несколько раз производят рскристаллизацию из раствора в смеси этилового эфира уксусной кислоты и петролейно го эфира с про374821

65

13 пусканием через древесный уголь. Получают белые кристаллы с т. пл. 147 — 149 С.

Найдено, %: С 47,36; Н 3,99; N 8,51.

Вычислено, %: С 47,67; Н 3,98; N 8,52.

П р.и м е р 27. Получение 1-(а-метил-а-фенилсу кцинимид) - 2 - фтор - 4- (N-этилсульфамил) -бензола.

2,18 г 3-фтор-4-аминобензолсульфоэтиламида и 1,90 г сс-метил-а- фениля нтарното ангидрида нагревают вместе до 210 С, затем растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, экстрагируют 2 н. соляной кислотой и 1 н. двууглекислым натрием, высушивают и выпаривают. Получают 1,65 г коричневого масла, которое далее растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, фильтруют через древесный уголь и вы паривают до образования бесцветной смолы.

Найдено, %: С 58,64; Н 4,97; N 7,09.

Вычислено, %: С 58,51; Н 4,71; N 7,18.

Пример 28. Получение 1-(сс-метилфенилсукцинимид) -З-хлор-4-сульфамилбензола.

Смешивают 5,5 г 2-хлор-4-аминобензолсульфамида и 5,2 г 3-метил-3-фенилянтарного ангидрида, нагревают смесь до 190 С, охлаждают через 3 час и затем растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты. Полученный раствор трижды промывают 2 н. соляной кислотой, один раз водой, трижды 1 н. двууглекислым натрием, один раз .водой, дважды рассолом, после этого обратно экстрагируют этилацетатом, высушивают с помощью сульфата натрия и выпаривают,до получения 8,8 г темно-коричневого масла. Кристаллизацией из смеси этилового эфира уксусной кислоты с гексаном получают 3,8 г кристаллов с т. пл.

196 †2 С. После рекристаллизации из такого же раствора образуются кристаллы с т.пл.

1 98 — 202 С.

Найдено, %: С 53,91; Н 4,08; N 7,93.

Вычислено, %: С 53,94; Н 4,00; N 7,40.

Пример 29. Получение 1-(а-метил-сс-фенилсукцинимид) -2 - хлор-5-сульфамил бензола.

1,0 г 3-амино - 4- хлорбензолсульфамида и 0,95 г а-фенил-сс-метиля нтарно го ангидрида нагревают вместе до 210 С, затем растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, экстрагируют 2 н. соляной кислотой и двууглекислым натрием, высушивают с этилацетатом, фильтруют через древесный уголь, кристаллизуют из раствора полученного продукта в смеси простого эфира с петролейным эфиром, затем охлаждают и полученный осадок фильтруют при пониженном давлении. Получают

1,0 г белых кристаллов с т. пл. 95 — 110 С, которые после рекристаллизации из раствора в смеси ацетона, простого эфира и петролейного эфира образуют белые кристаллы ст. пл, 93 — 95 С.

Найдено, %: С 53,69; Н 4,30; N 7,14.

Вычислено, %: С 53,87; Н 3,99; N 7,39.

П.р и м е р 30. Получение 1-(а-метил-а-этилсукцинимид) -З-фтор-4-сульфамилбензола.

В течение 90 мин при 180 — 190 С на гревают вместе 3,7 г а-метил-а-этилянтарного ангидри5

З5

50 да и 4,9 г 2-фтор-4-аминобензолсульфамида, после чего полученный продукт растворяют в этиловом эфире уксуоной кислоты, экстрагируют 2 н. соляной кислотой и 1 н. двууглекислым натрием, высушивают и BbEE-BpHLQEQT.

Остаток кристаллизуют из раствора в смеси ацетона с петролейным эфиром, получают4,3г белых кристаллов с т. пл. 134 — 140 С, после рекристаллизации которых из раствора в ацетоне с петролейным эфиром образуются белые кристаллы с т. пл. 141 — 143 С.

Найдено, %: С 49,70; Н 4,97; N 8,56.

Вычислено, %: С 49,72; Н 4,82; N 8,92. Пример 31. Получение 1-(а-метил-а-этилсукцинимид) -З-хлор-4-сульфамилбе нзола.

4,3 г 2-хлор-4-аминобензолсульфамида и 3,0 г

3-метил-3-этилянтар ного ангидрида смешивают и нагревают в течение 1,5 час при 200 С.

Массу охлаждают и растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, трижды промывают

2 н. соляной кислотой, один раз водой, трижды

1 н. бикарбонатом натрия, один раз водой, дважды рассолом, затем одины раз экстрагируют этилацетатом, высушивают с помощью сульфата натрия и вы паривают. Получают

6,95 г коричнево го масла, которое растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, фильтруют через древесный уголь и кристаллизуют.

Образуется 4,3 г продукта с т. пл. 154 — 164 С.

Найдено, %: С 46,94; Н 4,52; N 8,39.

Вычислено, %: С 47,19; Н 4,57; N 8,47, П р и м ер 32. Получение 1-(а-метил-а-этилсукцинимид) -2- фтор - 4 - (N-этилсульфамид)бензола.

2,18 г 3-фтор-4-аминобензолэтилсульфамида и 1,42 г а-метил-а-этилянтарного ангидрида нагревают вместе до 210 С, выдерживают при этой температуре в течение 30 мин, затем ,растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, экстра гируют 2 н. соляной кислотой и 1,н. бикарбонатом натрия, после чего высушивают и выпаривают. Образуется 3,3 г коричневого масла, Это масло смешивают с 50 мл воды, прогоняют через дефлегматор в течение 30 мин и экстрагируют простым эфиром. эфирный раствор промывают до образования желтого масла, которое можно кристаллизовать из раствора в простом эфире с петролейным эфиром с получением белых кристаллов, т. пл. 102 — 104 С.

Найдено, %: С 53,00; Н 5,85; N 7,94.

Вычислено, %. С 52,68; Н 5,60; N 8,19.

Предмет изобретения

1. Способ получения бензолсульфамида имидоянтарной,кислоты общей формулы

R О

1 ll 8 в — с —

1

50211В В

I I а, о

374821

Н2т1 SO>qiRbR

Кз — один или несколько галогенов;

Составитель Т. Калинина

Редактор О. Кузнецова Техред Е. Борисова

Корректор Л. Царькова

Заказ 1150/9 Изд. М 371 Тираж 523 Подписное

Ц11И11ПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

15. где К1, R, R и К4 могут быть одинаковыми . ли различными и представляют собой или водород, или алифатическую, или циклоалифатическую или арильную группу или R> и R2 или R3 и R4 могут вместе представлять собой циклоалкилиденовую груп1пу, по крайней мЕре, один из заместителей R>, R, R и К4 может не быть .водородом;

Кв и R7 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой или водород, или гетероциклическую группу, или замещенную или незаме щен ную углеводородную группу, которая с атомом азота может образовывать гетероци клическую группу, отличающийся тем, что соединение общей формулы

5 где R5, R6 и R имеют указанные значения, подвергают конденсации с замещенной янтарной кислотой формулы

НООС вЂ” СКтКа CRgR4 С О ОН

10 где R, R, R3 и R4 имеют указанные значения

1 или с реакционноспособным производным янтарной кислоты с последующим выделением цслевого продукта известным приемом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что конденсацию ведут при 100 — 200 С.

3. Способ по пп. 1 — 2, отличающийся тем, что конденсацию осуществляют в присутствии де гидратирующего,вещества, например уксуснокислого натрия.