Способ получения5а, 21-дибром-бр-фторпроизводныхряда прегнана
О П И С А Н И Е (и) 423293
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Совестей
Социаюистиивеиив
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 169/30 (22) Заявлено 26.05.72 (21) 1790165/23-4 (32) Приоритет 28.05.71 (31) P 148440 (33) ПНР
Опубликовано 05.04.74. Бюллетень № 13
Государстаенный ноинтет
Соаата Мнннстроа СССР
tl9 делам изооретеннй и открытий (53) УДК 547.689.6,07 (088.8) Дата опубликования описания 29.11.74 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Мариа Скибиньска, Чеслава Данута Ксенжны, Романа
Яворска и Тэрэса Ушицка-Хорава (ПНР) Иностранное предприятие
«Институт Пржемыслу Фармацевтичного» (ПНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
5а, 21-ДИ БРОМ-6Р-ФТОР ПРО ИЗ ВОДНЫХ
РЯДА ПРЕГНАНА
СН, I со
--R, --R
Z0
Сн вт
СО
11 4
Изобретение относится к способу получения новых 5а-, 21-дибром-бр - фторпроизводных ряда прегнана, которые могут быть использованы как исходные соединения в синтезе физиологически активных веществ.
Предлагается основанный на известной реакции 21-бромирования стероидов ряда прегнана способ получения 5а, 21-дибром-бр-фторпроизводных ряда прегнана общей формулы 1 где R< — водород нли гидроксил, свободный или этерифиц ированный низшей алифатической карбоновой кислотой, содержащей 1 — 5 атомов углерода;
Rz — водород, гидроксил или алкил с 1 — 5 атомами углерода или R< и R2 вместе образуют изопропилидендиоксигруппу;
Z — водород или ацил низшей алифатической карбоновой кислоты, содержащей 1 — 5 атомов углерода, заключающийся в том, что соединение общей формулы II где Кь R2 и Z имеют вышеуказанные значе15 ния, подвергают действию брома в пр исутствии кислого катализатора в среде галогеналкана и/или низшего алифатического спирта с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
20 В качестве галогеналкана используют преимущественно галогенпроизводное низшего алкана, например хлороформ или хлористый метилен, а в качестве низшего спирта — низший алифатический спирт с 1 — 3 атомами уг25 лерода, предпочтительно метанол.
Для инициирования реакции бромирования применяют сухой хлористый водород или его раствор в уксусной кислоте, возможно в при423293 сутствии фосфорной, п-толуолсульфоновой, перхлорной или другой сильной неорганической или органической кислоты.
Реакцию проводят прои 5 — 40 С, предпочтительно при комнатной температуре.
Г1ри мер 1. 1,51 г (0,0035 моль) 5а-бром6р-фтор-Зр, 17а-диоксипрегнан - 20-она смепивают с 12 мл хлористого метилена, 10,5 мл метанола и 0,28 мл раствора брома, полученного растворением 0,206 мл (0,008 г атом) брома в 0,644 мл хлористого метилена. Через полученную смесь в течение 5 мин пропускают сухой хлористый водород для инициирования реакции бромирования, затем,приливают 1,2 мл метанола и 0,57 мл вышеуказанного раствора брома. Далее смесь перемешивают 15 мин, добавляют к ней 4 мл 10 -ного водного раствора,карбоната натрия и органические растворители отделяют дистилляцией при уменьшенном давлении. Выделенный продукт фильтруют, промывают водой и сушат.
Получают 1,73 г (97%) хроматографически чистого 5а, 21-дибром-6р-фтор-3Р, 17а-диоксипрегнан-20-она. После кристаллизации из метанола получают аналитический образец, т. пл. 182 — 183 С, (а)ию — 22,8 (с. 1, СНС1з) °
Найдено, %: С 50,06, Н 6,42.
Сз Нз ОзВгзР.
Вычислено, %: С 49,50, Н 6,06.
Пр и м ер 2. Аналогично примеру 1, но в присутствии в качестве катализатора реакции бромирования 0,3 r n-толуолсульфоновой кислоты, из 1,56 г 5п-бром-6р-фтор-16п-метил-Зр, 17а-диоксипрегнан-20-она получают 1,79 r (98%) хроматографически чистого 5а, 21-дибром-6р-фтор-16а-метил-Зр, 17а-диоксипрегнан-20-она. После кристаллизации из метанола получают аналитический образец, т. пл.
189 — 190 С, (а)зрю — 21,1 (с 1, СНС1з) .
Найдено, %: С 50,2; Н 6,12.
СззНз40зВгз1 .
Вычислено, %: С 50,4; Н 6,3.
Пример 3. Аналогично примеру 1 из
1,56 г 5а-бром-6р-фтор-Зр, 16а, 17а-триоксипрегнан-20-она при температуре процесса
30 — 35 C получают 1,62 (88% ) хроматографически чистого 5п, 21-дибром-6р-фтор-ЗР, 16а, 17а-триоксипрегнан-20-она. После кристаллизации из метанола получают аналитический образец, т, пл. 164 — 167 С, (а) р—
28,8 (с 0,25, 96% -ный этанол) .
Найдено, . С 47,9; Н 5,89, См Нз 04ВгзР.
Вычислено, %: С 47,94; Н 6,21.
Пример 4. По методике примера 1 из
1,45 г 5а-бром-бр-фтор-3P - гидроксипрегнан20-она получают 5а, 21-дибром-6р-фтор-ЗР-диокоипрегнан-20-он, который однако выделяют из реакционной смеси путем экстракции хлористым метиленом и кристаллизации из смеси ацетон-циклогексан. После перекристаллизации из метанола получают аналитический образец, т. пл. 172 — 178 С, (а) р+37,3 (с 1, СНС1,) .
Найдено, %: С 50,87; Н 6,43.
Сз Нз ОзВгзР.
Вычислено, %: С 51,0; Н 6,28.
Пример 5. Аналогично примеру 1 из
1,7 г 5п-бром-6р-фтор-Зр-окси-16а, 17а-изопропилидендиоксипрегнан-20-она с использованием вместо хлористого метилена хлороформа получают 5а, 21-дибром-6Р-фтор-3j3окси-16а, 17а-изопропилидендиоксипрегнан20-он, который однако выделяют из реакционной смеси путем экстракции хлороформом.
После кристаллизации из 96%-ного этанола получают аналитический образец, т. пл. 213—
215 С, (а р 0 86 (с 0,7, СНС1з)
Найдено: С 50,7; Н 6,27.
Сз4Нзз04В гзР.
Вычислено, %: С 50,9; Н 6,18.
Предмет изобретения
Способ получения 5а, 21-дибром-6(1-фторпроизводных ряда прегнана общей формулы I
СН2вг
1 (;0
В 1
11 2
ZO
35 где R> — водород или гидроксил, свободный или этерифицированный низшей алифатической карбоновой кислотой, содержащей 1 — 5 атомов углерода;
4> Кз — водород, гидроксил либо алкил с 1 — 5 атомами углерода или R> и R> вместе образуют изопропиледендиоксигруппу, а Z — водородили ацил низшей алифатической карбоновой кислоты, содержащей 1 — 5 атомов углерода, 45 отличающийся тем, что соединение общей формулы II сн, 50
zo
55 где Ri, R и Z имеют вышеуказанные значения, подвергают действию брома в присутствии кислого катализатора в среде галогенал60 кана и/или низшего алифатического спирта с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
