Способ получения замещенных дибенз / , / /1,4/оксазепинов

 

; ° 5, ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

<и1 43730 1

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07ch 87/54 (22) Заявлено 25.10.71 (21) 1708711/23-4 (32) Приоритет 26.10.70(31) 84221 (33) США

Опубликовано 25.07.74. Бюллетень № 27

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.892.07 (088.8) Дата опубликования описания 26.02.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Чарльз Фредерик Ховел и Юджин Ньютон Гринблат (США) Иностранная фирма

«Американ Цианамид Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ДИБЕНЗ (b,f) (1,4)ОКСАЗЕПИНОВ ) Ц, <+3 — СН ипи -К

Сн

/ 1

НМ Х

20 где Xi — группа формулы ХН ил +5 СН,, х !

Предлагается способ получения новых замещенных дибенз(б, f) (1,4) оксазепинов, которые обладают широким спектром лекарственных свойств и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения дибенз(б,f)(1,4)оксазепинов, содержащих в положении 2 трифторметоксильную группу, а в положении 11— остаток незамещенного или замещенного пиперазина, заключающийся в циклизации замещенных (пиперазинилкарбониламино) - 4 -трифторметоксидифенилоксидов в присутствии циклизующего средства, например хлорокиси фосфора, с последующим выделением продуктов известным способом.

Однако способа получения предлагаемых дибепзоксазепинов не было известно, хотя эти соединения и обладают более широким спектром лекарственных свойств.

Способ получения замещенных дибенз(Ь,f)(1,4) оксазепинов общей формулы где Х представляет собой двухвалентную группу формулы или их кислотно-аддитивных солей, заключается в том, что 7-окси-2-хлордибенз(о, Л(1,4)окс10 азепин-11 (10Н)-ОН или его 7-ацилоксипроизводное обрабатывают хлорирующим агентом, таким как галогенид фосфора или тионила, и полученное 11-хлор производное подвергают взаимодействию с пиперазином общей форму15 лы

25 с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде соли известными приемами или, если необходимо, в случае, когда Х вЂ” группа формулы N — CH>

437301

Н

60

65 обрабатывают окисляющим агентом, например перекисью водорода, с последующим выделением образовавшейся N-окиси известными приемами.

Соединения, получаемые предлагаемым способом, обычно представляют собой твердые вещества с достаточчо высокой температурой плавления, окраска их от бесцветной до бледно-желтой или рыжевато-коричневой. Эти основания, как правило, в значительной степени нерастворимь: в воче, но в большей степени растворимы в низших алканолах, таких как метанол и этапол.

Соли этих соединений, такие как хлористоводородная, сульфат, фосфат, ацетат, сукцинат, тартрат, цитрат и малеат, лучше растворяются в воде, чем сами основания.

Пример 1. Получение 2-хлор-11- (4-метил1-пиперазинил) - 7 - нитробенз(Ь,f)(1,4) оксазепина.

Суспензию 5,8 г 2-хлор-7-нитродибенз(Ь, f)(1,4)оксазепин-11 (10Н)-она в 80 мл о-дихлорбензола подвергают нагреванию, растворитель отгоняют в перегонный куб до осушения установки и реагентов. Смесь охлаждают и обрабатывают 5,9 г пятихлористого фосфора, нагревают и собирают 20 мл дистиллята, который содержит хлорокись фосфора, образующуюся в ходе реакции. Слегка охлажденный раствор обрабатывают 10 мл N-метилпиперазина, нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин и охлаждают. Этот раствор двукратно экстрагируют 1 н. соляной кислотой порциями по 100 мл, из водного (верхнего) слоя осаждается маслянистое основание, содержащее концентрированный гидрат окиси аммония. Это основание извлекают, растворяют в 80 мл 2 н, уксусной кислоты, обрабатывают активированным углем, фильтруют и осаждают. При перемешивании с помощью магнитной мешалки в течение одной ночи с небольшим количеством метанола получают оранжевые кристаллы 2-хлор-11- (4-метил-1-пипер азинил) -7 - нитродибенз(Ь, f) (1,4) оксазепина, т. пл. 168 С.

УФ-спектр, Л анс (СНзОН) 352 300 ммк, ИК-спектр (KBr — излучатель) 3,6; 6,3; 6,5;

7,5; 9,95 мк.

Пример 2. Суспепзию 606 мг 7-ацетокси2-хлордибенз(Ь,f)(1,4) оксазепин - 11(10Н) -она (т. пл. 240 — 245 С), приготовленного путем кипячения 7-оксилактама с ангидридом уксусной кислоты, в 15 мл толуола подвергают неполной дистилляции, обрабатывают пятихлористым фосфором и затем — N-метилпиперазином аналогично описанному в примере 1. Получают 419 мг (61%) 2-хлор-7-окси-11-(4-метил-1пиперазинил) дибенз(Ь, Я(1,41оксазепина, т. пл.

232 — 244 С (с разложением), минуя очистку с помощью хроматографического разделения.

ИК-спектр и данные хроматографического разделения (тонкослойная хроматография) данного продукта идентичны соответствующим значениям продукта, полученного по примеру 1

Пример 3. Получение 2-хлор-7-окси-11- (1пиперазинил) дибенз(Ь, f) (1,4) оксазепина.

Повторяют методику, описанную в примере 2, но применяют N-метил пиперазин, растворенный в безводном пиридине, высушенном гидратом окиси калия. Получают 2-хлор-7-окси-11 - (1-пиперазинил) дибенз(Ь, f)(1,4) оксазепин, т. пл. 259 — 263 С после очистки с помощью тонкослойной хроматографии с использованием метанола в качестве проявляющего и элюирующего агента.

УФ-спектр, Лмакс (СНзОН) 337, 300, 253 ммк.

ИК-спектр (КВг — излучатель) 3,5; 3,6; 6,3;

90; 97 мк.

Пример 4. Получение гидрата 2-хлор-7окси-11 - (4-метил - 1-пиперазинил) дибенз(Ь, ()(1,4) оксазепин-4-оксида.

Суспензию 333 мг 2-хлор-7-окси-11- (4-метил1 - пиперазинил)дибенз(Ь,f)(1,4) оксазепина в

4 мл метанола с добавкой 0,2 мл 30%-ной перекиси водорода перемешивают при комнатной температуре в течение 15 дней, при этом исходный материал полностью растворяется.

Раствор подвергают тонкослойной хроматографии, используя силикагелевые пластины размером 20;х,20;к,0,1 см и метанол в качестве проявляющего и элюирующего средства. При элюировании более полярной группы веществ (извлекается 12% менее полярного исходного вещества) после выпаривания и кристаллизации из смеси изопропанола!эфира получают

130 мг гидрата 2-хлор-7-окси-11- (4-метил-1пиперазинил) дибенз(Ь, f)(1,4)оксазепин - 4-оксида, т. пл. 26! — 264 С (газовыделение).

УФ-спектр, ЛмаБс (СНзОН) 337, 300, 250 ммк. ИК-спектр (КВг — излучатель) 3,5;

6,2; 8,0; 9,0; 10,2; 10,3 мк.

Найдено, %: С 58,5; Н 5,1; N 11,2, Cl 9,1;

НгО 4,2С)зНзС1з03 НзО.

Вычислено, %: С 57,2; Н 5,3; 1ч 11,1; Cl 9,4;

Н О 4,7..

Предмет изобретения

Способ получения замещенных дибенз(Ь, f)(1,4) оксазепинов общей формулы где Х вЂ” группа формулы или их кислотно-аддитивных солей, отл и ч аю шийся тем, что 7-окси-2-хлордибенз(Ь, f)(1,4)оксазепин-11 (10Н)-он или его 7-ацилок

437301 сипроизводное обрабатывают хлорирующим агентом, таким как галогенид фосфора или тионила, и полученное 11-хлорпроизводное подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы

10 % мли .г1 CH@ q ь, Составитель Ф. Иихайлнцын

Тсхред А. Дроздова Корректор А. Степанова

Редактор О. Кузнецова

Заказ 302/9 Изд, P,ä î 277 Тираж 506 Подписное

Ц11ИИПИ Государственного когиитста Совета с1инистров СССР но де,яам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб,,д. 4/5

Типография, i.р. Сапунова, 2 на х, где Х вЂ” группа формулы с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде соли известными приемами или, если необходимо, в случае, когда Х представляет собой группу

5 обрабатывают окисляющим агентом с последующим выделением образовавшейся Nокиси известными приемами.