Способ получения 1-алкил-4-фенил- или 1-алкил-4-

 

О П И"©."Ж фГИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ (и) 440839

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 25.05.71 (21) 1661631/23-4 (32) Приоритет

Опубликовано 25.08.74. Бюллетень № 31 (51) М. Кл. С 07d 51/48

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.856.1.07 (088.8) по делам изобретений и открытии

Дата опубликования описания 05.03.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джодж А. Кук (Канада) и Вильем Д. Хулнхэн (США) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АЛКИЛ-4-ФЕНИЛ- ИЛИ 1-АЛКИЛ4-(2 -ТИЕН ИЛ)-6,7-МЕТИЛЕНДИОКСИ-2(1Н)ХИНАЗОЛИНОНОВ

S г"

Предлагается способ получения новых лроизводных 2(1Н)-хиназолинона, которые обладают лекарственными свойствами и могут найти, применение в фармацевтической аромышленности.

Известен способ получения производных хин азоли ион а окислением соответствующего дигидрохиназолинона, например перманганатом натрия.

Предлагается основанный на известной реакции способ лолучения 1-алкил-4-фенил- или

1-алкил -4-(2 - тиенил) - 6,7-метилендиоксн2(1Н)-хиназолинонов общей формулы 1 где R означает алкил с 1 — 5 углеродными атомами;

R< — фенил общей формулы 2 где Y и У< одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, алкил или алкоксил с 1 — 3 углеродными атомами, нитрогруппу

10 или трифторметил, при этом максимум один из заместителей Y и У1 может означать трифторметил или нитрогруппу, или, если Y и У< находятся у соседних атомов углерода, они означают вместе метилендиоксигруппу, или

R< является тиенилом общей формулы 3 в которой Y2 — водород, фтор, хлор или алкил с 1 — 3 утлеродными атомами.

Способ заключается в том, что 1-алкил-425 фенил- или 1-алкил-4- (2 -тиенил) -6,7-метилен440839

3 диокси-3,4-дигидро-2 (1Н) - хиназоли нон общей формулы 4 (, где R и R< имеют указанные з начения, окисляют в инертном органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Способ целесообразно осуществлять в инертном органическом растворителе при О—

120 С, предпочтительно при 15 †1 С, в частности при 15 — 30 С. Для окисления можно применять любой окислитель, который пригоден для превра щения аминогруп пы в иминогруп пу, на пример перманганат щелочного металла (перман ганат натрия или калия), двуокись марганца или ацетат ртути, причем предпочтителен перманганат калия или натрия. Из растворителей пригодны ароматические растворители, например бензол, ациклнческие или циклические простые эфиры (диоксан), а также низшие алканолы (метанол или этанол). При применении перманганата щелочного металла способ предпочтительно проводить в водосодержащем органическом растворителе.

Применяемые в качестве исходных продуктов 1-алкил-4-фенил- или 1-алкил-4- (2 .-тие- . нил) -6,7 - метилендиакси-3,4 - дигидро-2 (1Н)хи назолиноны формулы 4 можно получать, если N-алкил-N- (3,4 - метилендиоксифенил) мочевину общей формулы 5 где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с бензальдегидом формулы 6

R,СНО где Rs имеет указанные значения, при повышенной температуре, а также в практически безводных условиях и в присутствии кислоты.

Способ проводят предпочтительно при 30—

120 С, в частности при 50 — 100 С. Взаимодействие осуществляют преимущественно в присутствии кислоты в качестве катализатора и дегидратирующего средства, однако эта кислота не должна реагировать с соединениями формул 5 и 6.

В,качестве кислот IIpHII oäíû арилсульфоновые или алкилсульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая, предпочтительно и-толуолсульфоновая кислота, или метансульфоновая кислота. Количество применяемой кислоты должно быть значительно больше, чем один малярный эквивалент, рассчитанное на соединение формулы 5, оно составляет в

5 частности 0,005 — 0,5 малярного эквивалента.

Способ лучше всего проводить в инертном органическом растворителе, таком как бензол.

Продолжительность взаимодействия может, например, составлять 150 час.

10 Первоначально пред полагали, что указанная реакция идет через промежуточный продукт фар мул ы 7

R (, "

40 где К,имеет указанное значение, подвергнуть взаимодействию с изациановой кислотой.

Способ целесообразно осуществлять при

10 — 50 С. Как известно, изоциа новая кислота

45 не стабильна, поэтому ее желательно получать in situ. Реакцию можно провести в кислой среде при применении соли изоциановой кислоты формулы 9

М вЂ” N=Ñ=Î

50 где М означает щелочной металл, щелочноземельный металл или ам маний.

В качестве соединения формулы 9 преимущественно применяют щелочную соль, напри55 мер натриевую или калиевую или аммониевую соль.

Чтобы получить желаемую изоциановую кислоту в процессе реакции из соединения формулы 9, употребляют в качестве кислоты

60 предпочтительно. низшую карбоновую кислоту, целесообразно уксусную кислоту, которая одновременно может также служить растворителем для реакции взаимодействия.

Соединения формулы 5 можно выделять и б5 очищать известным способом.

20 где R и R< имеют указан ные значения.

Однако в опытах при применении предпочтительных условий способа выяснилось, что промежуточный продукт формулы 7 образует2S ся только в переходной степени, так что получают соединения формулы 4 с хорошими выходами непосредственно в практически одноступенчатом способе.

Применяемые как исходные продукты

30 N-алк ил- (3,4 - метилендиоксифенил) мочевины формулы 4 можно получить, если N-алкил3,4-метилендиоксианилины формулы 8

440839

15 () Нг

Исходные продукты формулы 8 известны или их можно синтезировать известным образом. Их можно, например, получить, если

1-амина-3,4-метилендиоксибензол формулы 10 тозилировать, алкилировать и детозилировать известным апособом.

Те соединения фар мулы 7, у которых аминогруппа замещена разветвленным алкилом, мажино дальше очень легко получить непосредствен ным алкилированием соединений формулы 10 соответствующим алкилхлоридом или алкилбромидом.

Взаимодействие желательно вести в присутствии основания, предпочтительно неорганического основания, тако|го как иарбонат щелочного металла, чтобы таким образом собирать освобождающийся при реакции галогенводород. Взаимодействие можно проводить в инертном органическом растворителе, таком, как диоксан, бензол или толуол. Употребление растворителя не является необходимым, а вместо растворителя пред почтительно применять достаточный избыток алкилбромида или алкилхлорида. Взаимодействие целесообразно вести при повышенной температуре, которая, хотя и не является критической, должна все-таки равняться 60 — 140 С, в частности 70 — 110 С.

Исходные продукты формулы 10 можно получить известным образом, например нитрованием метилендиоксибензола и каталитичеаким восстановлением полученного при этом

3,4-метилендиоксинитробензола, например, водородом в присутствии окиси платины или палладия/активного угля.

Получение исходных продуктов.

Пример 1. 1-Изопропил-4-фенил-6,7-метилендиокси-3,4-дигидро-2 (1Н) -хиназолинон.

А. 1-Нитро-3,4-метилендиоксибензол.

К 150 мл охлажденной до 0 С и выдержанной при этой температуре .концентрированной азотной кислоты прибавляют по каплям при сильном перемешивании 100 г метилендиоксибензола. После окончания прибавления разбавляют реакционную смесь до увеличения объема в несколько раз водой, полученный осадок собирают вакуумной фильтрацией и промывают его несколько:раз водой. После перекристаллизации сырого продукта из метанола получают указанное соединение, т. пл.

138 †1 С, Б. 1-Амина-3,4-метиленд иоксибензол.

К раствору 38 r 1-,нитро-3,4-метилендиоксибензола в 75 мл абсолютното этанола прибавляют 1,5 г 5%-ного палладннированното угля.

Полученную смесь гидр ируют при комнатной температуре и при давлении водорода при20

Зо

65 мерно 4 атм в течение 4 час. Катализатор отфильтровывают и фильтрат сгущают до сиропа. Сироп затвердевает при обработке петролейным эфиром (т. кип. 30 — 60 С), после перекристаллизации из того же растворителя получают вещество, т. пл. 37 С.

В. N-Изопропил-3,4-метилендиоксианилин.

К раствору 197 г 1-амина-3,4 метилендиоксибензола в 1500 мл метанола:прибавляют

110,3 мл изопропилйодида и 154,8 мл триэтиламина. Раствор кипятят в течение 32 час с обратным холодильником, после чего удаляют растворитель при уменьшенном давлении. Полученное при этом масло, повторно зкстрагируют диэтиловььм эфиром. Экстракты объединяют, фильтруют через цеолит и после удаления эфира получают соединение в виде масла.

Г. N-Haarrpoma-N- (3,4 - метилендиоксифенил)мочевина.

К раствору 14,7 г N-изопропил-3,4-метилендиоксианилина в 200 мл ледяной уксусной кислоты, охлажден ному до 10 — 18 С, прибавляют порциями 4,9 r натрийизоцианата (натрийцианата). Полученную смесь перемешивают в течение 15 час при комнатной температуре, после чего удаляют растворитель при уменьшенном давлении и твердый остаток обрабатывают 300 мл 2 .н. гидроокиси натрия.

Смесь зкстрагируют хлороформом, сушат и хлороформ иапаряют. Полученную при этом резинообразную массу перекристаллизовывают из циклогексана. Получают вещество с т, пл. 116 — 119 С.

Д. 1-Изопропил-4-фенил-6,7-метилендиокси3,4-дигидро-2 (1Н) -хи назолинон.

Раствор 10,3 г N-изопропил-N-(34-метилендиоксифенил) мочевины, 7,1 мл бензальдегида и 3 капель метансульфоновой кислоты в

250 мл толуола нагревают в течение 21 час с обратным холодильником и водоотделением.

Охлажденный раствор после этого промывают

200 мл воды, сушат и испаряют. Полученный таким образом порошкообразный продукт обесцвечивают в горячем пропаноле небольшим количеством активированного угля и перекристаллизовывают из пропанола. Получают соединение с т. пл. 169 — 172 С.

Пример 2. Аналогично прямеру 1, применяя соответствующие исходные продукты в необходимых количествах,,получают следующие соединения:

1-изопропил-4 - (м-фторфенил) -6,7-метилендиокси-3,4-дигидро-,2(1Н)-хиназолинон, т. пл.

165 †1 С;

1-изопропил-4-(м-метоксифенил) - 6,7-метилендиокси-3,4 - дигидро-2 (1Н) - хиназолинон, т.пл, 167 — 168 С;

1-изопропил-4 - (n-метилфенил) - 6,7-метилендиокси-3,4- дитидро-2(1Н) - хиназолинон, т. пл. 192 — 195 С;, 1-изопропил-4 - (о-нитрофенил)-6,7 -. метилендиокси-3,4- дигидро-2(1Н) - хиназолинон, т.,пл. 202 — 205 С;

1-:изопропил-4 - (5 -хлор-2-тиенил) - 6,7-метилендиокси-3,4-дигидро-2 (1Н) - хиназолинон, т. пл, 162 — 164 С;

1-изопропил-4 - (3,4 -метилендиоксифенил)6,7-метилендиокси-3,4-дигидро - 2 (1Н) -хиназолинон, т. пл. 145 — 147 С;

il-изопропил-4 - (n-фторфенил) -6,7 - метилендиокси-3,4 - дигидро-2(1Н) - хи назолинон, т пл. 163 — 166 С (перекристаллизация из изопропанола);

1-изопропил-4 - (3,4 -дихлор фенил) -6,7 - метилендиокси-3,4-дитидро - 2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 155 †1 С (перекристаллизация из метанола);

1-метил-4 - фенил-6,7- метилендиокси - 3,4дигидро-2 (il H) -жиназолинон, т. пл. 230 — 232 С (перекристаллизация из метанола/метиленхлорида (1: 1) .

В качестве исходных применяют следующие соединения формулы 4:

N-метил-N- (3,4 - метилендиоксифенил) мочевина, т. пл. 176 — 178 С;

1-изопропил-4 - (м-н ицрофенил) - 6,7-метилендиокси-3,4 -.дигидро-2 (1Н) - хиназолинон, т.:пл. 230 — 232 С;

1-изопропил-4 - (о-метилфенил)-6,7 - метилендиокси-3,4 - дигидро-2(1Н) - хиназолинон, т. пл. 155 — 157 С.

Получение целевых продуктов.

Пример 3. 1-Изопроп ил-4-фенил-6,7-метилендиокси-2 (1Н) -хиназолинон.

К раствору 8,5 .г l-изопропил-4-фенил-6,7метилендиокси-3,4- дигидро-2(1Н) - хиназолинона в 225 мл диоксана, охлажденному до

10 — 13 С, прибавляют по ка плям раствор 4,3 г перманганата калия в 185 мл воды. После этого приливают 2 мл раствора формалина, Осажденное твердое вещество отфильтровывают и фильтрат испаряют при уменьшенном давлении. Остаток обесцвечивают активным углем .в этилацетате,.после перекристаллизации из этилацетата получают указанное соединение, т. пл. 187 †1 С.

Пример 4. Аналогично примеру 3 при применении соответствующих исходных продуктов в определенных количествах получают следующие соединения:

1-изопропил-4 — (м-фторфенил) -6,7 - метилендиокси-,2 (1Н) -хиназолинон, т. пл. 183—

185 С (перекристаллизация из этилацетата);

1-изопропил-4 - (м-метоксифенил)-6,7 - метилендиокси-2(1Н)-хиназолинон, т. пл, 189—

191 С;

1-изопропил-4 - (и-метилфенил)-6,7 - метилендиокси-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 188—

190 С;

1-изопропил-4 - (о-нитрофенил)-6,7 - метилендиокси-2(1Н) -хиназолинон, т. пл. 148—

150 С;

1-изолропил-4 - (5 -хлор-2 -тиенил) - 6,7-метилендиокси-2(1Н)-хиназоли нон, т. пл. 182—

201 С;

1-изопропил-4 - (3,4- метилендиоксифенил)6,7-метилендиокси-2 (1Н) -хиназолинон, т. пл.

234 — 235 С;

1-изопропил-4 - (и-фторфенил) -6,7 - мети440839

8 лендиокси-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 238—

240 С (перекристаллизация из изопро|панола);

1-изопропил-4 - (3,4-дихлорфенил)-6,7 - метилендиокси-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 239—

242 С (перекристаллизация из изопропанола);

1-метил - 4 - фенил - 6,7 -,метилендиокси - 2 (1Н)-хиназолинон, т. пл. 257 †2 С (перекристаллизация из метанола/метиленхлорида (1:1);

10 1-изопропил-4 - (м-нитрофенил) -6,7 - метилендиокси-2 (1Н) -хиназолинон, т. пл. 218—

220 С;

1-изопропил-4 - (о-метилфенил) - 6,7 - метилендиохси-2 (1Н) -хиназолинон, т. пл. 172—

i5 174 С.

Предмет изобретения

Способ получения 1-алкил-4-фенил- или

1-алкил-4 - (2 -тиенил) - 6,7 -метилендиокси20 2(1 H) -хиназолинонов общей формулы

R, где R — алкил с 1 — 5 углвродными атома30 ми;

Ri — фенил общей формулы

35 тде Y и У< одинаковые или различные и являются водородом, фтором, хлором, алкнлом

40 или алкоксилом с 1 — 3 углеродными атомами, нитрогруппой или трифторметилом, при этом максимум один из заместителей Y и У< может означать трифторметил или нитрогруппу, или, есл и Y и У находятся у соседних атомов уг45 лерода, то они означают вместе метилендиоксигруппу, или R< — тиенил общей формулы (Я вЂ” Yg

50 в которой У2 означает водород, фтор, хлор или алкил с 1 — 3 углеродными атомами, отл и ч а ю щи и с я тем, что 1-алкил-4-фенил- или 1-алкил-4- (2 -тиенил) -6,7-метилендиокси-3,4-дигидро-2 (1Н) -хиназолинон общей формулы

60, 440839

Составитель С. Полякова

Техред 3. Тараненко

Корректор В. Кочкарева

Редактор О. Кузнецова

Заказ 393/10 Изд. Ко 185 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R и R1 имеют указанные значения, окисляют в инертном органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта известными приемами.