Способ получения 1-алкил-4-фенилили-4-(2"-тиенил)-2(1н)- хиназолинонов

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (и), 528032 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено06.07. 72 (21) 1808956/04 (23) Приоритет — (32) 08. 07. 71 (3!) 160960 (33) (43) Опубликовано 05. 09. 76.Бюллетень МЗЗ (51) М. Кл.в

С 073 239/80

Государственный номитет

Совета Министров СССР по делам изооретеиий и открытий

{53) УДЫ 547 856 1 .07(088.8 ) (45) Дата опубликования описания 14.06.77

Иностранцы

Уиллием Г. Самонд,(Великобритания) и Гетц Э. Хардтманн (США ) Иностранная фирма

"Сандос АГ" (Швейцария) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АЛКИЛ-4-ФЕНИЛ- ИЛИ

-4-(2 -ТИЕНИЛ)-2(1Н)-ХИНАЗОЛИНОНОВ

К2

НД

C=NH

3 у 5 иди у

i где 1 и /- одинаковые или разные, водо- 20 род, фтор, хлор, алкил или алкоксигруппа, содержащие 1-2 атома утлерода, или трифторметил, причем один из заместителей

У и У1 - водород, если другой — трифторметил;

Изобретение относится к способу получения 1-алкил-4-фенил- или -4-(2 гие/ нил)-2(1Н)-хиназолинонов общей формулы где R — С -С - алкил;

R тн Я вЂ” одинаковые или разные г

1 водород или С„ -С - алкил; я — остаток обшей формулы

У вЂ” водород, фтор, хлор или С -С

«алкил, которые обладают физиолот ической активностью.

Известен способ получения укаэанных а соединений взаимодействием о-алкиламиио,бензофенонимина с избытком фосгена в срь» де органического растворителя при 0-50 С.

Недостатком известного способа являеч.ся довольно низкий выход целевого продук11Î та.

Цель изобретения - увеличение выхода целевого прод Гкта - достигается тем, что соединение общей формулы где Й,— К, имеют вышеуказанные значения, или его соль со щелочным или щелочнозе25 мельным металлом общей формулы

Ы.В032 где 8 -- й4=-:8x указано выше, 4

- катион щелочного или щелочнозе= мельного металла, обрабатьiàààï фосгеном, или С.| =С,) — алкилхлоркарбонатом или

1,1 --карбонилдиимидазолом, причем для

Il6 получения целевых соединений, в которых

Я =тре|=-алкил, чретичный атом углерода котсрого непосредственно связан с атомом азо,а, наход..шп|мся в кольце, используют фосген и полученное соединение обшей фор=,, 2 м ль!

ЬО где к — Й имеют вышеуказанные значения, с эквимолярным количеством сильного основания щелочного или шелочноземельного металла в инертном растворителе и с бен-, зонитрилом или (2 -тиено)-ничрилок| общей формулы и -CN где к — как указано выше.

Для выделения свободных соединений

{@ полученный раствор соли обрабатывакт во| де 1:,-=- Б ...- как указано выше, дегидоиру1оч в органическом растворитехе

Взаш,|одействпе с фосгецом обычно rrpo.= о вопя с лрп (-.30)=. 60 С, предпочтительно при (==6 ) =- 30 C.,в среде инертно| о орга=

;нического растворитечя, Реакц|цо с C -С вЂ” алкилхлоркарбона=

-I том провод.;| предпочтительно при (=ЛО) =.

100 С, лучше при 0 — +30 С, в среде

|шертного органического расвторителя, иног да в избытке алкилхлоркарбоната, При обработке фосгеном или C C алкилхлоркарбонатом в качестве инертного орга|п|ческого раствооителя применяют бензол, ксилол, толуол и диоксвн.

В ходе реакции можно использовать акцептор кислоты, например неорганическое основание, такое, как карбонат натрия или калия, илп третичный амин, такой как три= алкпла| п|н или пиридин, предпочтительно триэтнламип. .|При llcrionreerI:Innn 1, 1 =карбопнлдипмпдд— зола, процесс проводят чаще всего при 0120 С, предпочтительно при 40-90 С о о г среде инертного органического растворителя, например толуола, ксилола, предпочтительно бензола.

В качестве дегидрирующих агентов можно использовать серу, селен, бензохинон, например 2,3,5,6-тетрахлор-1,4-бензохинон, тетрацианоэтилен или трифторметипперхпорат, а в качестве катализатора дегидрирования — палладий на активированном угле или никель.

Молярное соотношение между агентом дегидрирования и дегидрируемым соединением обычно равно 2-2,5:1.

|1егидрирование проводят при 60-220 С о в ксилоле, этиленгликоле или другом высококипящем растворителе. При использовании катализа гора деги дрир ова ния рекомендуется применение акцептора, водорода, например нитробензола, который одновременно может служить реакционной средой, При использовании агента дегидрирования получают главным образом целевые соединения. При применении катализатора дегидрировапия в присутствии акцептора во дорода обычно получают смесь целевых сое:динений и соответствующих 3,4-дигидро-2 (1 H ) -хиназолинонов. В отсутствие акцептооа водорода образуются главным.образом 3,4-дигидро-2 (1 H)-хиназолиноны.

1Лелевые соединения выделяют и очищают известным способом.

Исходные 2-алкиламино- 4-фенил-или — с(— (2 -тиенил)-циклогексен-1-метилен/ пмипы, их соли со щелочкыми или щелочноземельными металлами можно получить при взаимодействии -(циклогексилиден)-алкиламина общей формулы

52803 2 дой и непосредственно используют нли предварительно очищают.

В качестве сильных оснований щелочных

:,или щелочноземельных металлов применяют производные щелочных металлов, например лития, соли вторичных аминов, " àêèõ,,как диэтиламин, диметиламин или диизоппопч-: амин, а такие метилмагниййодид, предпочтительно диизопропиламид лития.

Реакцию проводят при 20-80 С в инерч- щ

О ном растворителе, таком, как бензол, в тес чение 10-60 мин. Бензонитрил или (2 - гиено)-нитрил используют в чистом виде или в в виде раствора в инертном органическом растворителе. И (И-Цикл огексили ден ) -алкиламины можно получить при обработке циклогексанона общей формулы где к" и В имеют вышеуказанные значения, алкиламином общей формулы

Я -NH

30 где к„- как указано выше.

Пример 1 . 7-Метил-1-изопропил4-феннл-2(4 H)-хиназолинон и его 3,4-дигидропроизводное.

В смесь 112 г 3-метилциклогексанона и 120 r изопропиламина добавляют 100 г молекулярного сита типа Линде ЗА, оставляют на ночь при комнатной температуре, отфильтровывают молекулярное сито, удаляют избыток изопропиламина в вакууме при комнатной температуре и выделяют маслянистый остаток 1-метил-) -(3-метило цнклогексилиден)-этиламина, т.кип. 36 C/

/05 мм, с колцчественным выходом, 2,0 моль н-бутиллптня (1,6 н,раствор . в гексане) добавляют к раствору 202 г диизопропиламина в 2 л бензола, через

15 мин при размешнвании добавляют ЗО6г

1-метил- Н -(3-метилциклогексилиден)-этял;амина, через 30 мин добавляк т 206 г M бензонитрила, размешивают 45 мин, суспендируют в воде, органические слои трижды промывают водой, высушивают, упарявают, перегоняют желтый остаток н получают 4-метил-2-изопропиламино- 4 -фе- 55 .нил-l-циклогексен-l-метнленимин, т.кип, о

155 С/0,7 мм, с выходом 50%.

Раствор 239 г 4-метил-2-изопропиламино-д- -фенин- 1-пиклогекс ел-1-м етиленимина и 172 г триэтнламнна B 1 л толуола б0

6 добавляют по каплям в течение 30 мин ь раствор 175 г фосгена в 2 л толуола при о

3 С, размешивают 1 час, добавляют воду и получают 7-метил-1-изопропил-4-4е. нил-5,6,7,8гетрагидро-2 (1H)-хиназолинон, т. пл. 150-153 С, из которого известным способом выделя р оптически активный изомер, т.пл. 155 С, с выходом 707.

К 14 г 7-метил-1-изопропил-4-фенил-5,6,7,8 гетрагидро-;2 (1 Н)-хиназолинона в

280 мл ксилола добавляют 0,70 г 10%-ного палладия на угле и 3,5 мл нитробензола, 24 час нагревают с обратным холодильником, отфильтровывают катализатор, упаривают фильтрат, кристаллизуют остаток из этилацетата и получают смесь 7-метил«1изопропил -вменил-2 (1H )-хиназолинона, т.пл. 137-138оС, и 7-метил-1-изопропил-3,4-:дигиодро-2 (1H )-хиназолинона, т. пл.

159-162 С,(2:1), с количественным выходом.

Пример 2. 7-Метил-1-изопропил-4-фе пы-2 (1 Н )-хиназ о ли пон.

50 л л кснлола, 1,35 г 7-метил-1-изопр опил-4-вменил-5,6, 7,8 гетрагн др о-2 (1 Н )-хиназолннона и 0,32 г серы кипятят в течение ночи (ж 16 час), упаривают в вакууме, перекристаллизовывают остаток из смеси эфир - петролейный эфир и получают целевой продукт, т.пл. 137 138 С, с количественным выходом.

П р» м е р 3. 1-Изопропил-4-фенил2 (1 H)-3-хиназолн он.

К 600 г циклогексана в 1 л изопропиламина прибавляют 500 г молекулярного сита типа Линде ЗА, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, удаляют избыток изопропиламина в вакууме при комнатной температуре и получают

l-метил-.g --(циклогексилиден)-этиламин в вице масла.

К 100 мл бензола прибавляют 0,1 моль н-бутиллнтия (15 о-ный раствор в гексане), добавляют при. перемешивании избыток диметиламина, пропускают насыщенный парами бензола сухой азот для удаления избытка амина, через 15 мин в течение 2 мин прибавляют 13,9 г l-метил- Я -(цнклогексилиден}- э нламнна и получают бледно-желтый раствор. Через 15 мин в течение 2 мнн прибавляют 10,3 бензонитрила, наблк дая образование темного красно-бурого раствора литиевой сопи 2-изопропиламино(,-фенил-1-циклогексен-1-метиленимина, Через 1 час охлаждают раствор до 0 С, о в течение 15 мин прибавляют по каплям

l0,8 г этнлхлорформната, через 1 час прибавляют воду, промывают органическую фазу, экстрагнруют ее 2 н.соляной кислотой, 52803 2 подшелачивают кислые экстракты, экстрагируют хлористым метиленом, высушивают, упаривают, перекристаллизовывают остаток иэ ацетона и получают 1-изопропил-4-фенил-5, 6,7,8 тетратудро-2(1Н)-хиназолинон, т.пл. 176-177 С.

К 5,05 г дииэопропиламина в 50 мл сухого бенэола прибавляют н-бутиллитий (31,5 мл 1,6 н.растора в гексане), через

15 мин в течение 2 мин прибавляют 7,65г щ

1-метил- Щ -(циклогексилиден)-этиламина, через 10 мин прибавляют 5,5 г бензонитрила, получая темно-красный раствор, через 10 мин прибавляют 5 мл воды, наблю дая образование смеси желтого цвета, не- р о реэ 30 мин при 0 С прибавляют по каплям 5 г фосгена в виде 12,5%-ного бензольного раствора, через 1 час перерабатывают, как в примере 3, и получают 1-изопропил-4 фенил-5,6,7,8-тетрагидро-2 (1H)- О хинаэолинон.

Аналогично примеру 2 из 1-изопропил-.4-вменил-5,6,7,8 тетрагидро-2(1H)-хиназолинона получают 1-изопропил-4-фенил-2о (1H)-хиназолинон, т. пл. 140 С. И

Пример 4. 6-Метил-l-изопропил-4-фенил-2 (1 Н )-хнназолинэн.

К смеси 600 г 4-метилциклогексанона в 1 л изопропиламина прибавляют 500 г молекулярного сита типа Линде ЗА, выдерживают в течение ночи при комнатной тем пературе, фильтруют, удаляют избыток изопропиламина в вакууме прн комнатной температуре и выделяют 1-метил- И -(4-метилциклогексилиден)-этиламин в виде масла.

К раствору 30,3 г диизопропиламина в

300 мл бензола прибавляют 0,3 моль н-бутиллития (l,6 н.раствор в гексане), через

15 мин в течение 2 мин прибавляют 30,9г бензонитрила, получая раствор литиевой соли 5-метил-2-иэопропиламино- 4 -фенил1ииклогексен-2-метиленимина,к которому через 30 мин прибавляют 500 мл воды, промывают органический слой несколько: раэ водой, высушивают, упаривают и получают 5-метил-2-иэопропиламино- с(-фенил-1 -циклогексен-1-метиленимин в виде желтого масла, которое растворяют вместе с 60,6 г триэтиламина в 400 мл толуола.

Полученный раствор прибавляют по каплям в течение 30 мин при переме пиванин и

0 С к раствору 60 г фосгена в 1 л толуо. ла, перемешивают 1 час при комнатной М температуре, прибавляют воду, поступают далее, как в примере 1, перекристаллиэовывают остаток из смеси ацетон -,эфир и получают 6-метил-1-иэопропил-4-фенил-5,6,7,8 -тетрагидро-2(1Н)-хиназолинон 60 т.пл. 175-177 С.

Аналогично примеру 2 из 6-метил-1-иэопропил-4-вменил-5,6, 7,8-тетрагидро-2(1H)-хинаэолинона получают 6 метил-1изопропил-4-фенил-2 (1Н)-хинаэолинон, т.пл. 170-171оС.

Пример 5. Аналогично примерам и 2 получают 1-иэопропил 4-фенил-З-метил, т.пл. l61 163 С, 1-изопропил-4о (м-фторфенил)-7-метил-, т, пл. 135,5138оС, 1-изопропил 4-(2 гиенил)-, т.пл. 148-150 С, 1-изопропил4-(п-фторфенил)-7-метил-, т. mr, 172-174 С, и

1-изопр опил-4-фенил-5, 7-диметил- 2 (1 Н )хиназолинон, т.пл. 145-147оС.

Формула изобретения

1. Способ получения 1алкил-4-фенилили -4-(2 -тиенил)-2(1Н)-хинаэолинонов ! общей формулы

31 й, где Я вЂ” С1 - С = алкил;

К ви1- одинаковые или разные, водород или С вЂ” C>- алкил;

- остаток общей формулы . или где У и У,- одинаковые или разные, водород, фтор, хлор, алкил или алкоксигруппа, содержащие 1-2 атома углерода, или трифторметил, причем один из заместителей У и У вЂ” водород, если другой — трифтоРметил; У вЂ” водород, фтор, хлор или С С = алкил, о т л и ч а ю,шийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, соединение общей формулы

Р1 ин

l

/ C=NH и в

4 где 3 — Я имеют указанные значения, или

его соль со щелочным или щелочноземель

528032 9

Составитель 3. Латыпова

Редактор Т. Шарганова Техред И. АсталошКорректор Н.

Заказ 711/39 Тираж 575 Подписное

LIHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

413035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ным металлом подвергают взаимодействию. с фосгеном или С} - С = алкилхлоркарй бонатом или 1,1 =карбонил,;иимидазолом, причем для получения нелевых соединений, в которых R трет-алкил, третичный атом углерода которого непосредственно связан, с атомом азота, находящимся в кольце, о6разующееся после взаимодействия с фосгеном соединение общей формулы

3„

И ч И где к - К вЂ” как указано выше

Ф

t дегидрируют в органическом растворителе.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что взаимодействие с фосгеном

10 проводят в среде инертного ооганического растворителя при (-30} 50 С.

3.Способпоп. 1, отлича ющийс я тем, что реакнию с С., - С вЂ” алкилхлоркарбоыатом ведут в среде инертного органического растворителя при (-30)100 С.

4. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что взаимодействие с 1,1 -карI бонилдиимидазолом осуществляют в среде инертного органического растворителя при

0-120 С.

5. Способ по п. 1, о т л и ч,а ю щ и йс я тем, что для дегидрирования исполь-" зуют агент дегидрирования, например серу.

6. Способ по п. l, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что дегидрирование проводят под действием катализатора дегидрирования, например палладия на угле.