Патент ссср 453840

 

Вое ою

1вВ e И I и Ф 1 Ф11 1 .Е. Е "

Ф - .. А

О Р Ф И Е

< > 453840

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 25.08.71 (21) 1692351/23-4 (51) М.Кл. С 07d 51 48 (32) Приоритет 27.08.70 (31) 75817/70

16.09.70 81593/70 (33) Япония

Государственный комитет

Совета Министров СССР

Ilo делам изабретений и открытий (53) УДК 547.856. .07 (088.8) Опубликовано 15.12.74. Бюллетень М 46

Дата опубликования описания 07.07.75

Иностранцы

Сигехо Инаба, Митихиро Ямамото, Кикуо Исицуми, Кацуо Мори, Масао Косибя и Хисао Ямамото (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед»

1 (Япония) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНОНА 2

I

Изобретение относится к способу получения новых производных хиназолинона, которьте обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных хиназолинона циклизацией о- (тригялоидяцстямидо) -фснилкетонов при взаимодействии с аммиаком.

Согласно предлагаемому .способу в указанной реакции вместо аммиака используют амины (например, этилендиамин, моноэтаноламин, о-фенилендиамин), получают ранее неизвестные гетероциклические производные хиназолинона.

Предлагается способ получения производных хиназо IHHolla общей формулы I где RI и R2 каждый обозначает атом водорода, низшую алкильную, низшую ялкоксильную группу, нитрогруппу, трифторметильную группу, низшую алкилтиогруппу, низшую алкилсульфонильную группу или атом галоида; Rq представляет собой циклоялкильную, пиридильную, тисш1льную груш!у или групп общей формулы в которой Р 4 представляст собой атом воIo1)01!I, k1II3IIlvI0 Ялкильн1 10, IIH31113 ю Я.1 ко ксильную группу или атом галоидя;

R представляет собой атом водорода, низшую алкильную, низшую алкенильную, аралкильн .ю, ннзп1чо циклоалкилалкпльш ю, низшую алкоксиалкильную, низшую галондал1э кильную, низшуlo тригалоидMETHëàëêHëüíólo, НИЗШ 10 ЯЛ KIIËTHOßËÊHËÜÍX!0, НИЗШУIО ЯЛI ОКСИкарбонилалкильную, низшую алканоилоксиялкильную группу или групп1 общей форм 20 лы

A — Сг Н2л > или-СлН2 CON+ В

25 где а представляет собой целое число от

1 до 3; А и В каждый является атомом водорода или низшей алкилbной группой, прн условии, что А и В могут образовывать совмест30 llo со смс21 ным IToMoibl азо 1 я незямещсннос

3840

3 или замещенное 5- или 6-членнос стероциклическое кольцо, которое, кроме то1о, мажег содержать атом азота, кислорода илп серы;

У является атомом кислорода или группой общей формулы >N — Rs, в которой Rp представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу или аралкильную группу, низшую циклоалкилалкильную группу или низшую оксиалкильную группу, Z представляет собой С вЂ” С„-алкенильную или алкинильную группу, которая может, кроме того, содержать в углеродной цепи один или два гетероатома, представляющих собой атомы кислорода или серы, или одну или две группы, общей формулы >N — Кб, в которой К6 представляет собой низшую алкильную, низшую алкенильную, аралкильную, ацильную, низшую алкоксикарбонильную, бензолсульфонильнуlо или толилсульфонильную группу, или может быть замещенной одной или двумя низшими алкильными группами, кроме того, две алкильные группы у смежных углеродных атомов алкенильноп или алкильной группы, могут быть соединены между собой с образованием циклогексаиового, бензольного или нафталинового кольца.

Способ получения соединений общей формулы I заключается в том, что производное тригалопдацетамидофспилкетана общей формулы 11 где R,— -Е, имеют указанные значения, Х1 — Х, представляют собой одинаковые или различные атомы галоида, вводят во взаимодействие с амином общей формулы 111

1-IУ вЂ” Z — ХН, где У и Z имеют значения, указанные выше, или с его солью, и получе11ые прн этом соединения общей формулы Iа

N О !

Н где Rl — К, У и Z имеют значения, указанные выше, обрабатывают реакционноспособпым слОжным эфиром соединения общей форMУЛ

R — ОН где К имеет указанные значения.

При получении производных хиназолинона формулы 1, согласно изобретению произволное тригалоидацетамидофенилке1она !1 вва дят в реакцию с амином 111 или с его солью обычно в присутствии растворителя или смеси растворителей.

К числу подходящих растворителей, атно сятся, например, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, целлозольв, пиридин, димеfp тилсульфоксид и диметилформамид. В качестве растворителя можно использовать избыток амина 111.

При применении соли амина III желатсль

»о вести реакцию в присутствии основания, неорганического — гидрата окиси натрия, гидрата окиси калия, карбоната натрия или карбоната калия, или органического — пиридина,,риэтиламина, три-и-пропиламина H;IH диметиланилина.

На стадии взаимодействия соединений общей формулы Iа с эфирами соединений общей формулы IA в качестве реакционноспособного эфира предпочтительно употреблять эфиры галоидводородной кислоты — хларид, бромид

95 и иодид; эсрнры c) ëьфокислоты — /2-талуо. !сульфат и трихлорметансульфат и эфиры серной кислоты — диметилсульфат и диэтилсульфат.

Реакцию осуществляют путем обработки производного хиназолина Ia реакционноспособным сложным эфиром 1Ъ в присутствии основания или в другом варианте, п1 гем обработки указанного производного хиназолина

Для указанной реакции в качестве оснований используют гидриды щелочных металлов — гидрид натрия или гидрид калия; амиды щелочных металлов — амид натрия илп амид калия; литийоргапические соединения — бутиллитиll или фениллитий; алкоголяты щелочных металлов — метилат натрия, метилат калия, этилат натрия, этилат калия и трет-бутилат калия.

Реакция может быть осуществлена в сре де органического растворителя или смеси раствори1елей. К числу подходящих растворителей агносятся, например, бензол, толуол, f

Реакцию обычно проводят при температуре от комнатной до точки кипения приме1гяемого растворителя.

Производные тригалоидацетамидофепилкетана II, которые применяют в качестве исходных продуктов, можно, например, получить контактированием соответствующего произгодного 2-аминофенилкетона, формулы V

453840 в которой R R> и R имеют указанные зна. чепия, с тригалоидуксусной кислотой или ее реакционноспособным производным.

Пример 1. К раствору 3,77 г 2-трихлоряцстамидо-5-хлорбензофенона в 70 мл этанола прибавляют 5 мл этилендиамина и Iloлученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения льдом полученные кристаллы выделяют путем фильтрования, промывают водой и сушат. Получают 2,12 г

9-хлор-1,2,3,10b-тетрагидро-10Ь вЂ” фенилимидазо- (1,2-с) -хипазолип-5- (6Н)-она. После перекристяллизации из смеси этанола и диметилформамида получают бесцветные игольчатые кристаллы с т. пл. 274 — 275 С.

П р и мер 2. К раствору 1,89 г 2-трихлорацетамидо-5-хлорбензофенона в 50 мл этанола прибавляют 2,22 г 1,3-диаминопропана и полученную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в 300 мл воды, осадок отделяют фильтрованием, промывают эфиром и сушат. Получают 1,25 г 10-хлор-1,2,3,4,7,11b — гсксагидро-11b-фенил- бН -пиримидо- (1,2-с) -хиназолин-6-она с т. пл.

275 †2 С.

Пример 3. Аналогично способу, описанному в примере 1, но употребляя вместо этилендиамина 1Ч-метилэтилендиамин, получают

9-хлор-1,2,3-10b-тетрагидро- 1 -метил-10о - фснплимидазо- (1,2-с)-хиназолин-5(бН)-он, т. пл.

270 †2 С.

Пр и мер 4. К раствору 1,89 г 2-трихлорацетамидо-5-хлорбензофенона в 40 мл диметилсульфоксида прибавляют 3,05 г моноэтанолямина и полученную смесь нагревают при температуре около 90 С в течение 3 ч. После охляждепи» рсакционную смесь выливают 13

300 мл воды и эктрагируют хлороформом. Экстракт промывают двумя порциями воды и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении.

Остаток «роматографируloT на силикягсле с использованием 13 качестве эл!оснтя «лороформя. Получают 1,0 г 9-«лор-2,3,6,10Ь-тстрягидро-10h-фепил-5Н-оксазоло- (3,2,-с) -хиназолин-5-она. После псрскристяллизяции из этяполя полу !я10 !. свс Ло-жслтыс пр изми! с т. и:1.

219 †2 С.

Пример 5. К раствору 3,77 г 2-три«лорацетамидо-5-хлорбензофснона в 100 мл этянола прибавляют 3,05 г моноэтаноламина El полученную смесь нагревают в течение 2 при температуре кипения с обратным холодильником. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток хрома5

33

6 тографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента хлорофор»а. Получают

2,25 г 9-хлор-2,3,6,10b-тетрагидро-10Ь-фенил-5Н-оксазоло- (3,2-с) -хиназолин-5-она с т. пл.

216 — 217 С.

П р» е р 6. При применении способа, сходного с описанным в примере 5, но с заменой 2-трихлор ацета мидо-5-хлор бензофено на 2- (N-метилтрихлорацетамидо) - 5-хлорбензофеноном, получают 9-«лор-2,3,6,10b-тетрагидро-б-метил-10b-фенил-5Н-оксазоло- (3,2,-с) -хиназолин-5-он, т. пл. 124 — 125 С.

Пример 7. К раствору 1,27 г 2-трихлорацетамидо-5-бромфенил-2-пиридилкетона в 20 мл диметилсульфоксида прибавляют 1,83 г моноэтаноламина и полученную смесь нагревают в масляной бане нри 100 C (температура бани) в течение 3 ч.

После охлаждения реакционную смесь выливают в 100 мл воды и полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Экстракт Ilpoмывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток «роматографпруют па силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюентя. Получа1от 0,6 г

9-бром-2,3,6,10b-тетрагидро-10h - (2-ппридил)-5Н-оксазоло- (3,-2-с) -«иназолпн-5-она, т. пл.

241 †2 С.

Пример 8. К раствору 3,77 г 2-три«лоряцетамидо-5-хлорбепзофсноня в 50 мл диметилсульфоксида прибавляют 5,26 г 2- (2-окспэтокси) -этиламина и смесь нагревают в течение 3 ч при температуре 105 С. После о«лаждения реакционную смесь выливают в 300 мл воды и получегп!ую смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промыва1от нодон и сушат над безводным сульфатом натрия. Раствори-! ель удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на спликагеле с использованием в качестве элюента этилацетата.

Получают 2,4 г бесцветного масла, которое после перекристаллизации из смеси бензина н э 1анола дает 12-«лор-2,3,5,6,9,13h-гексяп1дро13h-фенил-8Н - (1,6,3) - диоксазоциано - (3,2-c)-«иназолин-8-он, плявягцийся при температуре

212 †2 С.

П р и м с р 9. К раствору 1,89 r 2-трпхлорацстамидо-5-«лорбснзофсно!га в 40 мл димстилсульфоксндя прибавляют 3,25 г о-фснплсндиамина и полученную смесь нагрева;от в Тс ченис 13 ч при температуре 100 С. После о«;I

Получают бесцветные тонкие игольчатые кристаллы 11-«лор-1,12h-дип1дро-12h-фснилбснзимидазо- (1,2-с) -«инязолин-7(8Н) -опя, плявягцсгося при температуре выше 300 С.

Пример 10. К раствору 1,5 г 9-«лор2,3,6,10Ь-тетрагидро-1013-фенпл-5Н - оксазоло-(3,2,-с) -«иназолип-5-опя в 20 мл диметилфор453840 м %0 (К

7 мамида прибавляют 0,21 г 62,5%-ного гидрида натрия. Полученную смесь перемешивают при нагревании при температуре 50 — 55 С и течение 1 ч и при комнатной температуре прибавляют 1,42 г йодистого метила. После этого смесь нагревают при температуре 55 — 60 С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в 100 мл воды и полкисляют соляной кислотой.

Полученную смесь экстрагируют 50 мл хлороформа и хлороформовый слой последоьательно промывают разбавленной соляной кислотой и водой, после чего сушат над без«одным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента хлороформа. Получают 1,2 г 9-хлор-2,3,6,10Ь-тетрагидро-б-мстил-10b-фепил-5Н-оксазоло- (3,2-с) -хиназолин-5-она, плавящегося при температуре 124—

125 С, После перекристаллизации из этанола получают кристаллы в форме бесцветных призм с т. пл. 136 — 137 С.

Пример 11. К раствору 3,61 г 9-хлор-2,3,6,10b-тетрагидро-10b-фенил- 5Н -оксазоло-(3,2-с) -хиназолин-5-она в 80 мл диметилформамида прибавляют 0,50 r 64!о-ного гидридя натрия. Полученную смесь перемешивают при нагревании при температуре 100 С в течение

30 мин и при комнатной температуре прибавляют 2,3 r 90%-ного бромида циклопропилметила. После этого смесь нагревают в течение

5 ч при 100 С. После охлаждения реакционную с 1есь выливают в 400 мл воды. Полученttyto с1 есь экстрагируют хлороформом, хлороформный слой промывают двумя порциями разбавл.иной соляной кислоты и сушат нал безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этанола и получают 3,05 г бесцветны.; призм 9-хлор-2,3,6,101з-тетрагидро-6-циклопропилметил-1Îb-фепил - 5Н - оксазоло- (3,2-с) -хиназолин-5-опа, т. пл. 143- 144 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных хипязолинона общей формулы где Rt и 1 каждый является атомом водорода, низшей алкильной, низшей алкоксильной гру1шой, нитрогруппой, трифторметильной группой, низшей алкилтиогруппой, низшей алкилсульфонильной группой или атомом галоида.

Rs является циклоалкильной, пиридильной, тиенильной группой или группой общей форида;

5 где Н< является атомом водорода, низшеи алкильной, низшей алкоксильной группой илп атомом галоида;

R является атомом водорода, низшей ал10 кильной, низшей алкенильной, аралкильнои, низшей циклоалкилалкильной, низшей алкоксиалкильпой, низшей галоидалкильной, низшей тригалоидм0Tилалкильной, низшей ялкилтиоалкильной, низшей алкоксикарбонилал15 кильпой, низшей алка1юилоксиалкильной группой или группой общей формулы

А — CnH2n Х иЛи СпН д С05

20 Д Ц где л ягlttcTctt цезыAt чис юм от 1 IO 3 Л и

В каждый является атомом водорода или низ25 шей алкильной группой, при условии, что А и

В могут образовывать вместе с соселним ВТомом азота нсзамещенное или замешенное 5или 6-членнос гетероциклическое кольцо, которое, кроме того, може!. содержать атом азота, кислорода или серы;

Y является кислородом пли группой общей формулы N — R;, гле R„.- является атомом водорода, низшей алкильной, низшей алкенилььой, аралкильной, низшей циклоалкилалкильпой или низшей оксиалкильной группой;

Z — является С вЂ” С -алкенильной или алкинильпой группой, которая, кроме того, может содержать в углеролной цепи один или два гетероатома, представляющих собой атомы кислорода или серы, или олпу или лвс группы общей формулы \ — Rt;, где R6 являе1ся низшей алкильной, низшей алкенильной, аралкильной, ацильной, низшей алкоксикарбопильной, бензолсульфонильной или толилсульфонильной группой, или может быть замсщенной олнои или двумя низшими алкильными группами и, кроме того, две ялкпльные группы у смежных атомов углерода, алкенилыюй или алкинильной группы, могут быть связаны с образованием циклогексанового, бензольного или нафталинового кольца, отличаюи1ийся тем, что тригалоилацетямилофснилкстопроизводное общей формулы где Rt — R имеют указанные значения, Х1 — Х> явля1отся одинаковыми или различ1.ыми атомами галоила, подвергают взаимо55 действию с амином общей формулы

453840

5

15, Хт

НУ вЂ” Z — NHq где У и Z имеют указанные значения, или с его солью и полученное при этом соединение общей формулы где R1 — R, У и z имеют указанные значения, обрабатывают реакционноспособпым сложным эфиром соединения общей формулы

R — ОН

1де К имеет указанные значения.

2. Способ по п. 1, отлича1ощийся тем, что гроцесс ведут в присутствии растворителя или смеси растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, трет-бутапола, цоллозольва, пиридина, диметилсульфоксида и диметилформамида.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию ведут в присутствии основания, выбрагп1ого из группы, состоящей из гидрата окиси натрия, гидрата окиси калия, карбоната натрия, карбопата калия, пиридина, триэтиламина, три-н-пропиламина и диметиланилина.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакционноспособный сложный эфир прсдстаг,ляет собой эфир галоидводородной кислоты, эфир сульфокислоты или эфир серной кислоты.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вторую стадию процесса проводят в присутс1вии основания, выбранного из группы, сос1оящей из гидрида щелочного металла, амида щелочного металла, литийорганического соединения и алкоголята щелочного металла.

Приоритет по признакам:

27.08.70 при R — водород, низший алкил, низший алкенил, низший циклоалкилалкил;

R, и R2 — водород, низший алкил, низший алкоксил, нитрогруппа, трифторметил, низшая алкилтиогруппа, низший алкилсульфонил или галоид; R> — циклогексильная, пиридильная и тиенильная группы или группа общей формулы где R4 является атомом водорода, низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой или атомом галоида; Z является С2 — С5-алкенильной или алкинильной группой, которая, кроме того, может содержать в углеродной цепи один или два гетероатома, представ40

55 бО ляющих собой атомы кислорода или серы, или может быть замещенной низшим алкилом, или две алкильные группы у смежных атомов углерода, алкеHèëüíîé или алкильHîé группы, могут образовывать ароматическое кольцо;

У является кислородом или группой общей формулы N — Rs, где R5 является атомом водорода, низшей алкильной группой, низшей алкенильной группой, аралкильной группой, низшей циклоалкилалкильной группой или низшей оксиалкильной группой.

16.09.70 при R — аралкил, низший алкоксиалкил, низший галоидалкил, низший тригалоидметилалкил, низший алкилтиоалкил, низший алканоилоксиалкил или группа формулы

Л

"д H.,,— И. ил и-Сп H2 — СОМ; в которых и — целое число от 1 до 3, кал дьш из Л и В означает водород или низший алкил, или А и В вместе с соседним атомом азота образуют 5,6-членное гстероциклическое кольцо, которое может соде1)?кать др1 гие геТероатомы; 1 и К2 — годород, низший алкил, низший алкоксил. питрогруппа, трифторметпл, низшая алкилтиогру1ша. низший алкилсульфонил или галоид. К, яьляется цпклогексильной, пиридильной или тиепильной группами или гру1шой общей формулы где R4 является атомом водорода, низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой или атомом галоида; Z является С вЂ” С„--алкенильной или алкинильной группой, которая, кроме того, может содержать в 1 гlcpo lнои цепи один или два гетероатома, представляющих собой атомы кислорода пли серы, или может быть замещенной низшим à1килом или две алкильные группы у смежных атомов углерода, алкенильноп пли алкинильной группы, могут образовывать ароматическое кольцо; С вЂ” С5-алкенильной пли алкинильной гpl ïïoÉ, которая может содержать в глеродной цепи одну или две группы общей формулы N — R<, где R; является низшей алкильной группой, низшей алкенильной группой, аралкильной группой, ацильной группой, низшей алкоксикарбонильной группой, бензолсульфонильной гру14пой или толилсульфонильной группо"; У вЂ” является кислородом пли группои общей формулы N- — К5, где R; является атомом водорода, низшей алкильной группой, низшей алкенильной группой, аралкильной группой, низшей циклоалкилалкильной группой или низшей оксиалкильной группой.