Способ получения аминоспиртовых производных о-транс- оксикоричной кислоты

 

Iraq

ОП ИСА НИ Е

ИЗОЬГЕтЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Iii1 448639 союз Советскик

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 93/10 (22) Заявлено 07.04.72 (21) 1772371/23-4 (32) Приоритет 09.04.71 (31) 7112668 (33) Франция

Опубликовано 30.10.74. Бюллетень ¹ 40 (53) УДК 547.562.233.2. .07(088.8) Дата опубликования описания 02.09.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Луи Фонтэн, Эжен Боскетти и Дариус Моло (Франция) Иностранная фирма

«Лифа — Лионнэз Эндюстриель Фармасетик» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОСПИРТОВЪ|Х ПРОИЗВОДНЫХ

- О-ТРАНС-ОКСИКОРИЧНОЙ КИСЛОТЪ|

Изобретение касается получения новых не описанных в литературе производных аминоспиртов, в частности аминоспиртовых производных о-транс-оксикоричной кислоты, которые обладают фармакологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

Известен способ получения аминоспиртов формулы

ОН СН,.

1 1

Π— CH — CH — СН вЂ” NH — CH

0-CH CÍ= СН, Сн

1 заключающийся в том, что соединение общей формулы

\ I —

ΠCH,.— CH — CH

О 1-Н - СН=СН

20 где Y — гидроксил;

Х вЂ” сложноэфирная группировка, Х и Y вместе — эпоксидная группа, подвергают взаимодействию с изопропиламином в среде инертного растворителя, например спирта.

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Предлагаемый способ основан на известной реакции взаимодействия эпоксисоединения с амином. Этот способ получения аминоспиртовых производных о-транс-оксикоричной кисло5 ты

cH= cH — Cp8

Х

pCH.— СН вЂ” CH | и

1

ОН где R — алкоксил;

R — разветвленный алкил;

15 Х вЂ” водород или галоген, заключается в том, что эпоксид общей формулы

СИ= СИ вЂ” COB

Х

p — СН,— СН вЂ” СН г

0 где R и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

HqN — R> где R> имеет указанные значения.

448639

65

Конденсацию проводят при нагревании и предпочтительно в растворителе.

Целевой продукт выделяют известными методами.

Пример 1. Метил- (о- (изопропиламино-3окси-2-пропокси) ) -транс-циннамат.

А. Смешивают 178 r (1 моль) метил-(о-окси)-транс-циннамата с т. пл. 139 С (получен воздействием метилата натрия и кумарина) с

1 мл ацетона, 165,6 г безводного карбоната калия и 138,7 г (1,5 моль) эпихлоргидрина.

Полученную смесь выдерживают при температуре кипения в течение 14 час, Фильтруют ацетоновый раствор, отгоняют ацетон и перегоняют остаток. Получают 117 r (50 /о) метил(о- (эпокси-2,3 — пропокси) )-транс - циннамата; т. кип. 157 С (0,25 мм рт. ст.); т. пл. 57 С; мол. вес 234,24.

Найдено, : С 66,63; Н 6,00.

С13Н1404.

Вычислено, /о. .С 66,65; Н 6,02.

В. Нагревают 2 час при температуре кипения 234 г (1 моль) метил- (о- (эпокси-2,3пропокси) )-транс-циннамата и 236 г (4 моль) изопропиламина в виде раствора в 1600 мл изопропанола. Выпаривают досуха и получают кристаллическое соединение. После перекристаллизации из гексана продукт имеет т. пл. 93 С.

Соответствующий хлоргидрат получают пропусканием газообразного хлористого водорода в хлороформный раствор основания, добавляют один объем простого эфира и кристаллизуют в холодильнике. После перекристаллизации из изопропанола т. пл. хлоргидрата

161 С. Выход 270 r (82 /,); мол. вес 329,81.

Найдено, о/о. .С 58,23; Н 7,30; N 4,25.

С16Н23ИО4 HCl.

Вычислено, о/о . .С 58,26; Н 7,33; N 4,25.

По данным ЯМР-спектроскопии полученное соединение идентифицировано как транс-11роизводное.

Пример 2. Метиловый эфир (изопропиламино-3-окси - 2 - пропокси) -2 - бром-5-транскоричной кислоты.

А. 21,5 г (0,095 моль) бром-6-кумарина с т. пл. 164 С помещают в 190 мл безводного метанола в присутствии 6,5 г безводного метилата натрия. Нагревают 6 час при температуре кипения и выпаривают метанол на водяной бане под вакуумом. Остаток вновь помещают в горячую воду и подкисляют 0,5 н. соляной кислотой. Белый осадок отсасывают и промывают водой до нейтральной реакции.

Продукт высушивают и перекристаллизовывают из бензола. Получают белые кристаллы метилового эфира бром-5-окси-2-транс-коричной кислоты с т. пл. 164 С.

Б. Выдерживают 14 час при температуре кипения смесь 7,2 г (0,028 моль) метилового эфира бром-5-окси-2-транс-коричной кислоты с 3,9 r (0,042 моль) эпихлоргидрина, 4,7 г (0,0336 моль) безводного карбоната калия и

30 мл ацетона. Затем фильтруют и выпаривают ацетон под вакуумом. Остаток извлекают

311

55 смесью бензола с гексаном. Нерастворимый продукт удаляют и снова выпаривают растворители под вакуумом. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3,8 г белых кристаллов метилового эфира (эпокси-2,3 -пропокси) -бром-5-транс-коричной кислоты с т. пл. 55 С в приборе Кофлера.

В. 2,8 г (0,009 моль) полученного эпоксида помещают в 15 мл изопропанола в присутствии 2,1 г (0,036 моль) изопропиламина. Этот раствор выдерживают при температуре кипения в течение 2 час. Удаляют растворитель под вакуумом и остаток помещают в 50 мл

1 н. соляной кислоты. Солянокислый раствор промывают в 50 мл эфира и подщелачивают

10 /о-ным раствором едкого натра. Выпавший в виде белых кристаллов (т. пл. 110 С в приборе Кофлера) продукт извлекают хлороформом, раствор высушивают над сульфатом натрия и подкисляют газообразным хлористым водородом. Перекристаллизовывают и получают белые кристаллы хлоргидрата метилового эфира (изопропиламино-3 -окси-2 -пропокси)—

2-бром-5-транс-коричной кислоты; т. пл. 156 С; выход 5бо/о; мол. вес 408,72.

Найдено, о/о. С 47,00; Н 5,68; N 3,40.

С13Н22ВrNO4 НСl.

Вычислено, /о.. С 47,02; Н 5,67; N 3,43.

Пример 3. Метиловый эфир о-(трет-бутиламино-3 - окси-2-пропокси) -транс-коричной кислоты.

3,5 г (0,015 моль) метилового эфира о-(эпокси-2,3- пропокси)-транс - коричной кислоты, приготовленного по примеру 1, при температуре кипения на 2 час смешивают с 4,4 r (0,06 моль) трет-бутиламина в 25 мл изопропанола. Затем под вакуумом выпаривают избыток амина и изопропанола. Конечный продукт, перекристаллизованный из гексана, имеет т. пл. 106 С.

Пропускают газообразный хлористый водород в эфирный раствор полученного основания. После перекристаллизации из смеси метанола с эфиром получают 4,1 г (80 /о) хлоргидрата с т. пл. 162 С; мол. вес 345,84.

Найдено, /о. .С 59,43; Н 7,64; N 4,10.

С17Н25ИО4 Нсl.

Вычислено, /о. С 59,38; Н 7,62; N 4,08.

Пример 4. Этиловый эфир о-(изопропиламино-3-окси-2-пропокси) -транс-коричной кислоты.

А. 17,3 г (0,09 моль) этилового эфира о-окси-транс-коричной кислоты (т. пл. 85 — 87 С), 12,5 г (0,135 моль) эпихлоргидрина и 90 мл ацетона нагревают 14 час при температуре кипения в присутствии 15 г чистого и сухого карбоната калия. Выпаривают ацетон под вакуумом и перегоняют полученный этиловый эфир о-(эпокси-2,3-пропокси)-транс-коричной кис. лоты; т. кип. 140 С (0,14 мм рт. ст.); выход

49 о/о

Б. 8,4 г (0,034 моль) полученного эпоксида выдерживают при температуре кипения в течение 2 час с 8,02 г (0,136 моль) изопропиламина в присутствии 60 мл изопропанола. Вы448639

45

55

65 паривают досуха под l3àêóóìç.,t па водяной бапс. Извлекают 50 мл 1 и. соляной кислоты, промывают раствор эфиром и подщелачивают.

Продукт выделяется в виде масла и быстро кристаллизуется. Перекристаллизованный из гексана этиловый эфир о-(изопропиламино-3окси-2-пропокси) -транс — коричной кислоты с т. пл. 94 С растворяют в эфире. Хлоргидрат, полученный пропусканием газообразного хлористого водорода, после перекристаллизации из смеси этанола и эфира, имеет т. пл. 139 С.

Выход 7,4 r (63% ); мо 7. вес 343,84.

Найдено, %. С 59,23 Н 7 75 N 4 23.

С,-,Н,-,1 0, НСI.

Вычислено, %: С 5938; Н 762; N 408.

Пример 5. н-Пропиловый эфир о-(изопропиламино-3-окси-2-пропокси) -транс — коричной кислоты.

А. 27,3 г и-пропилового эфира о-окси-транскоричной кислоты (т. пл. 70 С) и 185 г (0,2 моль) эпихлоргидрина в 130 мл ацетона выдерживают 14 час при температуре кипения в присутствии 22,1 г чистого и сухого карбоната калия. Затем фильтруют, выпаривают под вакуумом растворители и перегоняют эпоксид. Получают 17,5 г (53 tp) и-пропилового эфира о- (эпокси-2,3-пропокси) -транс-коричной кислоты с т. кип. 153 С (0,28 мм рт. ст.).

Б. 18,34 г (0,07 моль) эпоксида выдерживают при температуре кипения в течение 3 час с 16,5 г (0,28 моль) изопропиламина в 100 мл изопропанола. Выпаривают избыток амина и растворителя и пер екристаллизовывают продукт из гексана. Получа1от белый кристаллический и-пропиловый эфир о-(изопропиламино-3-окси-2-пропокси) -транс-коричной кислоты с г. пл. 85 С, В основание, растворенное в смеси эфира и хлороформа, пропускают газообразный хлористый водород. После перекристаллизации из изопропанола получают соответствующий хлоргидрат; т. пл. 121 С; выход 14 г (50%); мол. вес 357,87.

Найдено, %: С 60,43; Н 7,86; N 3,93.

С18Н27ХО4 НСI.

Вычислено, %: С 60,41; Н 7,89; N 3,91.

Пример 6. Изопропиловый эфир о- (изопропиламино — 3-окси - 2- пропокси)-транс - коричной кислоты.

А, 27,3 г (0,13 моль) изопропилового эфира о-окси-транс-коричной кислоты (т. пл. 90 С по

Кофлеру) выдерживают при температуре кипения 14 час с 18,5 г (0,2 моль) эпихлоргидрина в 130 мл ацетона и с 22,1 г (0,48 моль) безводного карбоната калия. Затем удаляют ацетон и перегоняют изопропиловый эфир о(эпокси-2,3-пропокси) -коричной кислоты при

148 С (0,15 мм рт. ст.). Выход 20 r (59%).

Б. 20г (0,076 моль) эпоксида нагревают при температуре кипения в течение 3 час с 17,9 г (0,304 моль) изопропиламина в 110 мл изопропанола. Выпаривают растворители под вакуумом на водяной бане. Изопропиловый эфир о-(изопропиламино - 3-окси-2-пропокси)-корич5

16

З0

35 пой кислоты получают кристаллизацией из гсксапа; т. пл. 55 С.

Полученный продукт извлекают 100 мл эфира. и в этот раствор пропускают ток газообразного хлористого водорода. Выделившийся хлоргидрат отсасывают, промывают эфиром и псрекристаллизовывают из изопропанола. Получают 14 r (50%) продукта; т. пл. 129 С; мол. вес 357,87.

Найдено, %: С 60,45; Н 7,86; N 3,90.

C

Вычислено, %: С 60,41; Н 7,89; N 3,91.

П р и и е р 7. и-Бутиловый эфир о- (изопропиламино-3-окси-2-пропокси) -транс - коричной кислоты.

А. 8,4 г (0,038 моль) и-бутил-о-кумарата (т. пл. 90 С по Кофлеру) нагревают при темпсратуре кипения 14 час с 5,3 r (0,057 моль) эпихлоргидрина в присутствии 6,3 г (0,045 моль) карбоната калия в 40 мл ацетона. Фильтруют раствор и выпаривают ацетон на водяной бане. Эпоксид перегоняют. Получают 6,4 г (73%) и-бутилового эфира о-(эпокси-2,3-пропокси)-транс-коричной кислоты с т. пл. 140 С (0,18 мм рт. ст.) ..

В. 6,4 г (0,023 моль) эпоксида выдерживают в течение 3 час при температуре кипения с 5,5 г (0,092 моль) изопропиламина в 40 мл изопропанола. Отгоняют избыток изопропиламина и изопропанола. В перекристаллизованный из гексана и-бутиловый эфир о-(изопропиламино-3 - окси-2-пропокси) -транс-коричной кислоты с т. пл. 82 С (по Кофлеру), растворенный в хлороформе и эфире, пропускают газообразный хлористый водород. Полученный хлоргидрат после перекристаллизации из изогропанола имеет т. пл. 113 С; выход 63 %; мол. вес 371,89.

Найдено, %: С 61,35; Н 8,15; N 3,70.

С 9 IggNOg. НСI.

Вычислено, %: С 61,36; Н 8,13; N 3,77.

Предмет изобретения

Способ получения аминоспиртовых производных о-транс-оксикоричной кислоты общей формулы

CH= C?i — C0R

0СН СН вЂ” СН вЂ” N — 3

ОН Н где R — алкоксил;

R — разветвленный алкил;

Х вЂ” водород или галоген, о тл и ч а ю шийся тем, что эпоксид общей формулы

CH=-С? — СОВ

Х

0 — СН,— СН вЂ” CH

0 где R и Х имеют указанные значения, 448639

Составитель Т. Власова

Редактор К. Вейсбейи

Техред Т. Курилко Корректор И. Позняковская

Заказ 1872/6 Изд. № 1220 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 подвергают взаимодействию с амином общей формулы

H N — R где R имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта известным способом.