Способ получения производных хиноксалина или их солей

 

®ев ооюзнаее

Ютеитно-;, „

ОП ИСДЪФЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (11) 45898!

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 05.07.7! (21) !682550,23-4 с присоединением заявки ¹â€” (5 l ) М. Кл. С 07d 5 /78

Государственный комитет

Совета Министров СССР ве делам изобретений и открытий (32) Приоритет 06.07.70 (31) 10159/70 (33) Швейцария

Опубликовано 30.0!.75. Бюллетень X 4 (53) УДК 547.863.1 05 07 (088.8) Дата опубликования описания 30.05.75 (72) Автор изобретения

Иностранец

Христиан Згли (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОКСАЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где R> ji R2 независимо друг от друга означают атомы водорода, алкпльные илп алкок- где Х вЂ” реакцпонноспособпая, этерпфпцпросиостаткн, атомы галогена, трпфторметпл- зо ванная в сложный эфир оксигруппа илп атом

Изобретение касается способа получения новых гетероцпклпческпх соединений — S-содер>кащн v хпноксалпнов, которые обладают новыми для данного ряда соединений фармакологическими свойствамн и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Способ получения таких соединений не известен. Описано только получение близких по строен и ю сер усодерж ащих vt,N-дпокпсей хиноксалина, например 1,4-ди-М-окиси-2,3-бис(ацетплтпометил) -хиноксал пна, полученного взаимодействием 1,4-ди-Х-окиси-2,3-ди- (бромметил) -хпноксалина с натрпевой солью тиоуксусной кислоты.

Предло>кен основанный на известных реакциях способ получения новых гетероцпклическпх соединений общей формулы 1 группы нли нптрогруппы илп вместе алкплендиокспостатки;

Ra и R4 — каждый — ацильный остаток, производный от угольной кислоты или одного нз ее производных, замещенный в соответствующем случае низший алкпльный, низший алкенильный, циклоалкильный, циклоалкилнизший алкнльный, арилнпзший алкпльный, арилцпклоалкильный нли арильный остаток, пли вместе разделяющий атомы серы не более чем 4 атомами углерода, в соответствующем случае замещенный алкилен- пли 1,2-цпклоалкпленостатки;

Rs u Re независимо друг от друга означают атомы водорода или низшие алкпльные остатки, п»x солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы II

458981 галопда, преимущественно хлор или брэм, н

R! — R имеют вышеуказанные значения, или его изомер, или оптический антипод, или его соль подвергают взаимодействию с соединениями формул

R3SH илп R4SH, !(ли kIS (Ез+КФ) SH, или пх таутомерами.

Полученные прп этом смеси пзомеров (рацематов) прп необходимости разделяют на чистые пзомеры (рацематы), или чистые рацематы па оптические антиподы, или свободные соединения переводят в их соли, или соли в свободные соединения.

Реакци!о взаимодействия соединений общей формулы 11 с соединениями формулы

ЯЗSH, или R SH, ил!! Н$ (Rд+Я4) SH осуществляют обычным способом, например, в присутствии кислотосвязывающих средств, например гидроокпсей нли карбонатэв щелочных металлов, илп третичных аминов, например пирпдпна или триметиламина, преимущественно в растворителе, например воде, метаноле или этаноле, при нагревании.

В полученные соединения можно вводить заместители, модифицировать соединения или отщеплять нх.

В зависимости от условий и от исходных веществ конечные вещества получают в свободном виде илп же в виде их солей. Свободные соединения с к ислымп группами, такие, как карбоновые кислоты, можно перевести обычным способом, например взаимодействием с соответствующими основными средствами, в солп с основаниями, в первую очередь в терапевтпческп применимые соли с основаниями, например соли с органическими аминами, или металлические соли. В качестве солей металлов в первую очередь имеются ввиду соли щелочных и щелочноземельных металлов, как натрия, калия, магния пли кальция, нли соли ал!омннпя. Из солей свободные соединения освобождают обычным путем, например взаимодействием с кислымп средствами. Полученные соли с кпслотамп можно обще!!звестным путем, например с помощью щелочей или понообменнпков, перевести в свободные соединения. Из них получают введением в реакцию с органическими плп неорганическими кислотамп, в частности с пригодными для терапевтического использования, кислотно-аддитивные соли. В качестве таких кислот служат: галогенводородные, серные, фосфорные, азотная, хлорная, карбоновые плп сульфоновые кислоты алифатнческого, алициклического, ароматического илп гетероциклического ряда — муравьиная, уксусная, пропноновая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималепновая пли пировиноградная; фенилуксусная, бензойная, п-аминобензойная, антранпловая, п-оксибензойная, салпциловая илп п-аминосалнциловая, эмбоновая, метансульфоповая, этансульфоновая, окскэтансульфоновая, этиленсульфоновая; галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая или сульфанильная кислота; метиоHHJ!, триптофан, лизин пли аргинин.

Эти или другие соли можно также использовать для очистки новых соединений, например, переводом свободных соединений в их соли, изолированием, обратным переводов! в свободные соединения. Из-за тесных связей между новыми соединениями в свободном виде и в виде их солей под свободными соединениями целесообразно понимать соответствующие соли.

Новые соединения, в зависимости от выбора

15 исходных веществ, методов работы и количества несимметричных атомов С, могут иметь форму оптических антиподов, рацематов или пзомерных смесей (рацематных смесей).

Полученные изомерные (рацематные) смеси

20 можно на основании физико-химических различий составных частей общеизвестным способом разделить на оба ствреоизомерных (диастереомерных) чистых рацемата, например путем хроматографии и (или) фракцпони25 рованной кристаллизации.

Полученные рацематы можно общеизвестными способами, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов, пли введением в реакцию к образующей соли с рацеминеским соединением оптически активной кислотой или таким же основанием и разделением полученных таким образом солей, например на основании их газовой растворимости, разделить на диастереоизмеры. Из них путем воздействия соответствующих средств можно освободить антиподы. Особенно целесообразными оптически активными являются, например D u Lформы винной кислоты, ди-о-толуилвинная кислота, яблочная, миндальная, камфаросульфоновая или хинная. Преимущественно применяемыми оптически активными основаниями являются, налример, бруцил, стрихнпн, морфин, метиламин, а-фенплэтиламин или их четвертичные аммонпевые основания. Целесообразно изолировать более активный, менее токсичный из антиподов.

Можно получать чистые изомеры рацематов или оптических антиподов, исходя из соответв0 ствующих исходных веществ в виде их чистых нзомеров, рацематов илн оптических антиподов.

Исходные вещества известны или их можно получить общеизвестным методом.

55 Пример 1. Смесь 6,3 г 2,3-бис- (бромметпл)-хиноксалина и 3,04 г тиомочевины в

150 мл этанола кипятят 3 час с обратным x0" лодильником, получая однородный раствор.

По охлаждении выделяют кристаллы, которые

60 отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Образуется 2,3-бис-(пзотиуронийметил) -хиноксалиндибромпд; т. пл. 214 — 215 С (с разложением) .

Пример 2. 6,3 г 2,3-бпс-(бромметил) -хп05 ноксалпна, 4,5 г (5,35 я,г) и-бутплмеркаптана

458981

-и 2,0 г гидроокиси натрия растворяют в смеси ..30 мл воды и 30 мл метанола. Реакционную смесь 3 час размешивают ири комнатной температуре, после чего еще 15 мик разогревают с обратным холодильником. По охлаждении выделяется 2,3-бис- (к-бутилмеркаптометил)хиноксалин; т. пл. 53 — 54 С (после перекри,сталлизации из метанола).

Пример 3. 6,3 г 2,3-бпс- (бромметил) -x»ноксалина, 2,4 г (2,2 мл) этаидитиола и 2,0 г п1дроокиси натрия растворя1от в смеси 30 л1л воды и 50 мл метанола. Реакционную смесь

30 мик размешивают при комиатнои температуре, после чего еще 1 час разогревают с обратным холодильником. Горячий раствор ,фильтруют, фильтр ат охлаждают. При этом выделяется 1,3,4,6-тетрагидро-2,5-дитиоцино.-(6,7-b)-хпноксалпи; т. пл. после перекристаллизации из метанола 200 †2 С.

Пример 4. 7,48 г 2,3-бис- (бромметил)7,8-дигидро-п-диоксино- (2,3-p) -хиноксалина и .3,1 г тиомочевины растворяют в 200 мл этанола. Раствор 3 час разогревают с обратным холодильником, Затем в водоструйиом вакууме концентрируют почти досуха. Полученный 2,3-бис- (H3OTllуронийметил) -7,8-дигидрои-диоксино- (2,3-g) -хиноксалиидпбромид имеет т. разл. 188 — 189 С (после перекрпсталлизации из воды) .

Используемый в качестве исходного материала 2,3-бис- (бромметил) -7,8-дип1дро-п-диоксиио-(2,3-g)-хиноксалии можно получить следу1ощим образом.

28 г 6,7-диамино-1,4-беизодиоксана растворяют в 1 л метанола, затем добавляют при комнатной температуре 52 г днбромдпацети.ла. Очень быстро выделяется кристаллический

:осадок. Реакционную смесь еще 1 час отстаивают, изредка взбалтывая, 2,3-Бис-(бромметил) -7,8-дигидро-п-д1юксино- (2,3-а) - хиноксалии отфильтровывают. После перекристаллизации из хлористого метилена — метанола т. пл. 209 — 210 С.

Пример 5. Смесь 17,5 г 2,3-бис-(бромметил) -6-хлорхиноксалнна и 7,5 г гиомочевины в 140 мл этанола кипятят 3 час с обратным холодильником. По охлахкдении выделяется 2,3-бис-(изотиуронийметил) - 6- iëoðÿlíoêñàлиндибром11д в в иде кристаллов; т. пл. 197—

202 С (с разложение).

Используемый в качестве исходного материала 2,3-бис- (бром метил) -6-хлорхиноксалин можно получить аналогично примеру 4 с т. пл.

146 †1 С.

Пример 6. Лналогпчио предыдущим примерам получают 1,5-днгидро-3,3-днметил-ЗН2,4-дитнепино-(5,6-b)-хиноксалнн; т. пл. 192—

;1 94,С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных хиноксалина общей формулы

10 где Rl и Кз, независимо друг от друга, означают атомы водорода, алкильные или алкоксиостатки, атомы галогена, трифторметилгруппы или нитрогруппы илп вместе алкилендиоксиостатки;

Кз и R4 каждый — ац 1льный остаток, производный от угольной кислоты или одного из ее производных, замещеш1ый в соответствующем случае низший алкильиый, низший алкенильный, циклоалкпльный, циклоалкилнизший алкильный, арилнизший алкильный, арилциклоалкильный или арильный остатки или вместе

25 разделяющий атомы серы не оолее чем 4 атомами углерода в соответствующем случае замещенный алкилен- или 1,2-циклоалкиленостатки;

R; и К6 независимо друг or друга означают атомы водорода или низшие алкильные остат1<п, или их солей, от1ича ощийся тем, что соединение общей формулы з5

R1 гдс Х вЂ” реакционноспособная, этсрифицированная в сложный эфир оксигруппа (например, атом галогена или сульфоиилоксигруппа) и

RI — R6 име1от вышеуказанные значения, или

его чистый изомер, пли оптический антипод, или его соль подвергают взаимодействшо с

50 меркапта1юм общей формулы

КзЬН, или R4SH, или HS (Кз+К4) SH, где Кз и R, имеют вышеуказанные значения, пли их таутомерами, и полученные при этом смеси изомеров разделяют íà чистые изомеры, 55 или IIIcTble рацематы разделяют на оптические антиподы, 11ли переводят свободные соединения в со 111 или соли в свободные соединения известными приемами.

2. Способ ио и. 1, оглиualoII1Iicic;I тем, что

50 процесс ве.1ут в присутствии основания.