Способ получения замещенных пенициллинов
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К flAYEHlV (11) 58478-6
Союз Советсиик
Социалистических
Республик (61) Дополнительный к патенту9 (51) М. Кл.
С 07 Э 499/46
С 07 9 499/04//
//A 61 К 31/43 (22) ЗаЯвлено 01.11.72(21) 1673668/1843439/
/04 (2З) Приоритет 150671 (32) 16.06. 70
1еердаретееннын наитат бенета Мннаетрое COCA иа делая аеебретеана н открытей (З1) 29157/70 (33) CUR (43) Опубликовано 151277. Бюллетень №46 (45) Дата опубликования описания 090178 (53) УДК
547.789.6.07 (088.8) Иностранцы
Бертон Грант Кристенсен (CCIR) и Ловки Дади Кама (Индия) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма Мерк энд Ко, ИНК (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ б-ЗАМЕЩЕННЫХ
ПЕНИЦИЛЛИНОВ ямн т) %i69ll g
Изобретение относится к способу получения производных пенициллановой кислоты., которые могут. найти ттрименение в медицине.
Известен. спфсаб каталитического восстановления авиагруппы до амино-. групны, например способ. ттолучения. ампициллина через: азид©троизводаеые;, вос,становленнем нк эсаородом над.:нике.-. лем при. повьиаеннем. давлении $Q f2 (. -10
Целью изобретения -является. Разработка способа получения новых антибиотиков пенициллинового. ряда, обладающих улучшенной антимикробной активностью. Цель достигается способом но- 15 лучения б-замещенных пенициллинов общей формулы 1 где 1т - ацетил, фенилацетил, фе-. ноксиацетил, аС, -аминофеннлацетил, Я - алкоксит предпочтительно метокси группы, 9>- водород или бенэил.
Способ заключается в том, что соединение формулы И где Р, % имеют указанные значения, подвергают восстановлению водородом в органическом растворителе, таком как уксусный ангидрид, диоксан, этилацетат, в присутствии катализатора — окиси платины илн 10В-ного палладия на угле при атмосферном или повышенном давлении водорода с последующим ацнлнроЭаннем в хлорированном органнческсй. растворителе, таком как ме тилеихЛорнд,. соответствующим ангидридом илн хлорайгидридом кислоты при
10-25 С и полученный прн этом продукт о выделяют в свободном виде или в виде бензилового эфира.
Пример 1.
A. Бензил - 6P-ацетамидо-б-метоксняеницилланат.
К раствору 0,065 r бензил-6-азидо-6-метокснпеницилланата в 20 мл уксусного ангицрида добавляют 0,065 г оки-си платины и смесь гндрируют, при ат584?86 мосферном давлении 18 ч. Получаемый раствор концентрируют под уменьшенным давлением при температуре ниже 40 С для удаления уксусного ангидрида. К полученному остатку добавляют смесь равных объемов метиленхлорида и этилового эфира и профильтровывают через кизельгур для удаления катализатора.
Фильтрат и промывку выпаривают при пониженном давлении для получения
0,066 г бенэил-6>8-ацетамидо-б-метокси1
-пеницилланата. Сырой продукт очищают с помощью тонкослойной хроматографии.
Получают 0,03 r чистого продукта. Rk= 0 52 (2% СН ОН/СнСРэ) р
ИК-спектр: 5, 59 /М (j3-пактам) и
Э
5,71 /Н (эфир) °, Б. 6 р -Ацетамидо-б-метоксипени"циллановая кислота и ее натриевая соль
Раствор бензин бф-ацетамидо-б-метоксипеницилланата (0,03 r) в смеси
2 мл диоксана, 4 мл метанола и 2 мл воды гидрируют при использовании 10Ъ- ного палладия, нанесенного на 0,03 г древесного угля при давлении 40 фунтов/дюйм в течение 1 ч. Удаляют ка-. тализатор, а затем в вакууме при комнатной температуре удаляют растворитель. К остатку б -ацетамидо-Ь-метоксипенициллановой кислоты добавляют 30 раствор 0,03 r бикарбоната натрия в
10 мл воды. Бикарбонатный раствор промывают метиленхлоридом, водный слой сушат при температуре ниже 0 С для получения бф-ацетамидо-6-метоксипени- 35 цилланата натрия.
Пример 2. Бензил-.б,р-ацетамидо-б»метоксипеницилланат. - .
Бензил-б-метокси-б-"аминопеницилланат обрабатывают 2,:.О мл:уксусного ан- 40 гидрида -в течение 1:ч-при комнатной температуре.-..Затем уксусный ангидрид испаряют при .fIGHHReHHoM давлении, остаток очищают с помощью..препаративной тонкослойной хроматографии для полу-:,ц; чения продукта-, .имеющего P -лактам, эфир и амидкарбонил в инфракрасных спектрах поглощения и-.:на тонкослойных; хроматограммах по существу. такой же,:: как и определенный для .бенэил-бр-аце». р тамидо-б-метоксипеницилланата; полу- . ченного в примере 1А..
Пример 3.. 6-P-ФенилацЕтамидо
-б-метоксипенициллановая,кислота и ее натриевая.-соль (@
A. Бензил-б-Р-.ôåíèäeöåòàìèäî-б-ме+. токсипеницилланат.
К раствору 0,5 г бензин-:б-азндо-.б-метоксипеницилланата,. 2,5 г Фенилуксусного ангидрида в 20 мл диоксана до-, бавляют 0,25 г окиси платины,: получен-® иую смесь гидрируют при атмосферном давлении 20 ч. Диоксан удаляют при по ниженном давлении, а остаток .хроматографируют íà 30 г силикагеля. Колонку промывают бенэолом для уцаления непро-я
: реа гировавшего фенилуксусного ангидрида и непрореагировавшего азида. Колонку элюируют хлороформом, пять Фракций элюата по 50 мл выпаривают для получения сырого продукта, смешанного с
Фенилуксусной кислотой. Сырой продукт растворяют в 30 мл метиленхлорида, проьывают одной порцией 5%-ного раствора бикарбоната натрия, высушйва1от над суль-. фатом магния и выпаривают для получения 0,175 г бенэилового эфира 6-метоксибенэилпенициллина. Этот продукт хроматографируют на силикагеле при использовании градиента хлорида этилацетата для получения 0,06 r чистого б-P-фенилацетамидо-б-метоксипеницилланата.Этот пРодУкт имеет %f 0,434 {2% СН ОН/
/СНСP )
HK-спектр: 5,59 /О (p-лактам);
5,71/ц (эфир); 5,95/О (амид 1) и 6,58/М (амид 11 ) .
В. б-ф-Фенилацетамидо-б-метоксипенициллановая кислота и натриевая соль
К раствору 0,317 г бензил-б-р-фенилацетамидо-б-метоксипеницилланата в смеси 90 мл диоксана, 5,0 мл метанола, и 10 мл воды добавляют 0,317 г
10%-ного палладия, нанесенного на древесный уголь, и 0,063 г бикарбоната натрия. Смесь гидрируют при дав лении 40 Фунтов/дюйм 2 ч. Катализа« тор отфильтровывают, рН фильтрата доводят до 7,3 и большую часть диокса« на и метанола удаляют при пониженном давлении при температуре ниже комнатной. Получившийся .водный.,раствор дважды промывают:метиленхлоридом и. водную фазу сушат.- при .температуре ниже.0 С.
Высушейиое.;так щ..образам.эеЩЕство перемешиваюЖ . с .. 20. Ил безводйого метанола .й: нерастворимый .неоргани .еский" продунт отФильтровывают. Фильтрат испаряют при температуре. ниже комнатной
: и получают 0,208. r натрий-б-P-фениляй тамиво-бметоксиценицилланата.
ИК-спектр"..5, 65pl(3-лактам)у
5,95ф (амид- 1) у.. 6,19ф.(СОО- ) .
П p И м. е р 4., Натриевая соль б-Р-Фенок си ац етамидо-б -меток сипенициллановой кислоты.. .А. Бенэил-б-р-феноксиацетамидо-б. -.. мет окс ипе н ицилла нат .
К раствору 0 075 г бензил-б-.)3-азидо б-метаксипеницилланата в 4,0 мл диоксана,. содержащем 0,403 r. Феиоксиуксусного ангидрида, добавляют
0 075
1 ,075: г окиси платины и смесь гидрируют 18 ч .с перемешиванием нод -gaanp» .ннем водорода, равным 34 фунта/дюйм.
Нолучающуюся смесь концецтрируют в вакууме при комнатной температуре и остаток абсорбируют на колонке, наполненной .20. г:силйкагеля, беизолом..
Продукт злюируют as абсорбата хлороформом вместе с фенолуксусной кислотой. Объединенные фракции, содержа584786 щие О, 377 r, растворяют в хлороформе и 3 раза промывают 5%"ныя раствором бикарбоната натрия. Затем хлороформный раствор концентрируют, и остаток вновь хроматографируют.на 5 r силикагеля и элюируют смесью 2-3%-ного этилацетата в метиленхлориде, элюат выпаривают для получения бензил-6-/3-феноксиаретамидо-б-метоксипеницилланата.
ИК-спектр: 3,00 t 5,63рю 1 5,74 0 > 5,91ф .
В. 6+Феноксиацетамидо-6-метоксипенициллановая кислота и ее натриевая соль.
Раствор 0,028 r бензил-6- /3 -феноксиацетамидо-6-метоксипеницилланата в
lS
8 MJI растворителя (диоксан:метанол:вода, в соотношении ls2:1), содержащий
0,028 г .10% -ной,.платины на древесной угле,, гкдрогеиизируют l ч при давлении 40 фунтов/дюйм . Катализатор удаляют фильтрованйем,:а:органические растворители испаряют в вакууме при комнатной температуре до получения
6-метокси-6-феноксиацетамидопенициллановой кислоты, к которой добавляют водный раствор 0,06 r бикарбоната натрия в 10 мп воды. Водный раствор затем зкстрагируют малым количеством метиленхлорида и после лиофильной перегонки получают натрий-6-р -феноксиацетамидо-б-метоксипеницилланат.
ИК-спектР: 5,66Р; 5 91 ц; 6,0я(.
Тем же самым способом получают натриевую соль 6-фенилацетамидо-6-метил- 88 пенициллановой кислоты при замещении
6-амино-6-метилпенициллановой кисло« ты на 6-метокси-6-Р -феноксиацетамидопенициллановую кислоту, а в остальном следуя методике, описанной в при- 40 мере 4В.
В. Бензил-6-р -метокси-6-фенилацетамидопеницилланат
Смесb 150 r бензил-6-C -аэидо-6-метоксипеницилланата, 0,1 мл дииэопропилэтиламина и 75 мг 10%-ного палладия иа древесном угле (катализатор) в сухом этилацетате (1,5 мп)гидрируют при атмосферном давлении и комнатной .температуре 3 "ч, . .К полученному раст вору бенэил-6--oC -амико-.б-мето ссипени.-.. цилланата добавляют. раствор .200. мг. фенилуксусного ангидрида е 5 мп мети ленхлорида, Смесь перемешивают..при комнатной температуре 20 мин, затем катализатор.-удаляют фильтрацией, а. растворителя. отгоняют.: Остаток..хроматографируют:на 20 г;.сйликагрля-. Метиленхлорид пропускают.:через:.колонку до тех пор, пока .элюат содержит. свободную фенилуксусную кислоту, а затем элюируют продукт смесью 2%-ного этил-. ацетата в метиленхлориде. Получают
75 мг бензил-6-р -метокси-6-фенилаце тамидопеницилланата. бб
HK-сi(ектр 5,65 jt4 (p-лактам) I
5,75 )ы (эфир) и широкая связь, 5,925,02 )Ц (амид) (пленка) .
Пример 6. 6- fb-(0 -оС-Амино»
Ренилацетамидо) -6» метоксипенициллановая кислота.
1,0 г бензил-6-j3-азидо-6-метоксипеницилланата растворяют в 80 мл cyxorq этилацетата, 4 мл H, H.--диизопропилэтиламина и добавляют к раствору
10%-ный палладий на угле (1,0 r) . Реакционную смесь перемешивают 10«15 ч под водородом при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют. Остаток растворяют в 100 мп метиленхлорида и помещают на ледяную баню при 10 С.Добавляляют 20 мл пиридина, а затем одной порцией добавляют 1,45 r (-) -азидофенилацетилхлорида.После 45 мин перемешивания смесь выливают на лед, содержащий 1,0 .г бикарбоната натрия.
Два слоя разделяют и водный слой последовательно промывают тремя порциями метиленхлорида. Объединенные слои метиленхлорида промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают для получения темно-красного масла. Эта реакция повторяется более двух раз, продукты собирают и пропускают через колонку, заполненную 60 г силикагеля в бензоле. При злюировании бензолом отбирают фракции по 200 мл.
Фракции 11-23 содержат 0,981 r продукта,который растворяют в 100 мл метано.ла и 100 мл воды, добавляют 1,96 r 10%ного палладия на угле,и смесь оставляют на Var> Sscxker на 2 ч. Катализатор удаляют фильтрованием. Органические растворители удаляют перегонкой. Оставшийся водный раствор .промывают 2 порциями метиленхлорида, собранные растворы метиленхлорида еще раз промывают водой. Объединенные водные слои высушивают при температуре ниже
0 С. Получают 0,5 г 6Р- (О-рС-аминофенилацетамидо) -6-меток сипенициллановой кислоты.
Т.С.X.: мf 0,65 в бутаноле, уксусной кислоте и воде в соотношении 3>lil.
ИК-спектр! Я „ ин,)оР 1765 (/3 -лактам), 1700 (амид, 1600 (СОО-). П .р.и м е р 7. Бензил-6- Р -азидо -6-метоксипеницилланат
A. Эпимеризация бензил-6-р -бром-б-метоксипеницнлланата.
Раствор 200 мг бензил-6-р-бромметоксипеницилланата и 0,2 г бромида лития в 1,5 мл диметилформамида перемешивают 10-15 ч при комнатной температуре. Диметилформамид удаляют в вакууме, остаток извлекают хлороформом и проьывают водой. Раствор хлороформа выпаривают, оставляя иэомериую смесь, содержащую по данным ЯИР 23%
j3 -бромизомера и 77% о6 -бромизомера.
Хроматография на силикагеле с градиеи
584786.том элюирснания при возрастании концегтрации метиленхлорида н гексане давало 90 мг кристаллического б-оС -бром-б-метоксипенипилланата, имеющего т.пл. 41-43 С.
ИК-спектр: 5, 59 pt (/3 -лак там); 5, 75/гг (эфир) (ггцj oР гпг.гИ) .
В. Бензил-бр -азидо-6-метоксипеницилланат
Раствор 90 мг. бензил б- сС-бром-6-метокси пеницилланата (т.пл. 43-41 С) е 10 в 1,5 мл Ц -литййазида в диметилформамиде оставляют при комнатной температуре на 3 ч. Диметилформамид откачивают н вакууме, остаток извлекают четыреххлористым углеродом. и водой. Смесьгб центрифугируют и верхний водный слой удаляют. Органический слой промывают водой трижды, затем высушивают и выпаривают.. Получают 50 мг бензилового эфира 6 fh-азидо-б-метоксипенициллина, © а) Бензил-6-этскси-б-фенилацетамидопеницилланат
Смесь 3,6 г бензил 6-азидо-6-эток сипеницилланата, 2,8 мл диизопропилэтиламина и 3,6 r 10Ъ-ного палладия на угле н 40 мл этилацетата неремеши вают в атмосфере водорода при комнатной температуре и атмосферном давлении 18 ч. Раствор 4 r фенилуксусыого ангидрида в 50 мл метиленхлорида до- 30 бавляют к этой смеси и оставляют при комнатной,:температуре на 0,5 ч. Смесь отфильтронывают, и фильтрат разгоняют под пониженным давлением. К остатку приливают эфир, промывают фосфатным, 35 буфером, имеющим рН 7, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают.
Остаток хроматографируют на 500 г силикагеля. Элюирование 2Ъ-ным этилацетатом в метиленхлориде дает 1,5 г бен 40 зил-б-этокси-б-фенилацетамидопеницилланата.
Элементный анализ
Вычислено, Ъг С 64,08; Н 6,02;
И 14,88. 45
Найдено, Ъ: С 64,43; H 6,15;
М 15,03. б) Натрий-б-этокси-б-фенилацетами; допеницилланат
Раствор 1 r бензил б-этокси-6-фе- яО нилацетамидопеницилланата и 180 r би карбоната натрия в 34 мл воды, 16 мл метанола и 30 мл диоксана гидрируют при. давлении 40 Фунтон/дюйм н при2 сутствии 10Ъ-ного палладия на угле н 55 качестве катализатора и течение 3 ч.
Свежий катализатор (1 r) добавляют и продолжают гидриронание:еще 2 ч. Катализатор затем отфильтровывают, фильтрат ныпаринают до минимального объема, разбавляют водой и нысушивают прн температуре ниже 0 С. Получают проО дукт натрий-6-этокси-б-фенилацетамидопеницилланат.
Т.С.Х. в смеси бутанол:этанол:вода
4г1:5, и 0,66. 65
Пример 9. б- Гиенилацетамипо-б-аминопенициллановая кислота.
10 ммолей бензил б-тиенилацетамидо
-б-нитропеницилланат восстанавливают в 50 мл г.етанола, используя в качест ве катализатора 1 г палладия на угле при давлении 40 Фунтов/дюйм GPH KQN натной температуре 1 ч. Растворитель удаляют вынаринанием для получения б-тиенилацетамидо-б-аминопенициллановой кислоты;
Пример 10.
A. Бензил-б-ос -оксиметил-6-/3 -феноксиацетамидопеницилланат.
Бейзил б.аС-оксиметил-б Р-аминопени цилланат, полученный из 1,2 r соответствующей тозилатной соли, охлаждают дг)
0 С в среде 5 мл метиленхлорида и интенсивно перемешивают с 820 мл К НРО4„ растворенного в 15 мл воды, одновременно прибавляют по каплям на протяжес нии 1 мин к реакционной смеси раствор
440 мг Феноксиацетилхлорида в 10 мл метиленхлорида. После энергичного пео ремешинания при температуре 0 С в тече ние следующих 15 мин фазы разделяют и водный слой повторно экстрагируют метиленхлоридом и после высушивания объединенных органических фаз сульфатом магния упаринают в вакууме для удаления растворителя, получая 1,16 г сырого продукта, который очищают хроматографией на колонке, заполненной
35 r силикагеля (причем набивка колонки сорбентом производится в хлороформе). для элюиронания первых 12 фракций используют хлороформ. Фракции 13 и 14 элюируют 30 мл 1Ъ-ного этилацетата в хлороформе, тогда как для элюирования фракций 15-21 используют
50 мл .2,5Ъ-ного этилацетата в хлороформе. Собранные фракции анализируют на присутствие целевого продукта с Помощью тонкослойной хроматографии. По результатам этого анализа объединяют фракции с 5 по 17, получают 676 мг бензил»бс -оксиметил б /3 -феноксиацетамидопеницилланата. На ИК-спектре продукта (СИСЯ } присУтствуют полосы поглощения, характерные для Я Н-QH (2,8-3,1 мкм), полоса р -лактама (5,62 мкм), полоса поглощения сложно эфирной группы (5,73 мкм) и амида (5,96 мкм) . Для спектра протонного магнитного резонанса (ПИР) выделенного вещества (н дейтерированном хлороформе) характерно наличие пиков в области 452-408 (комплект 11Н» основные пики при 442 и 421), 338 (1Н);
312 (2Н), 272 (2Н) t 268 (1Н), 253 (2Н) „
86 (ЗН) и 82 (ЗН) Гц °
Исследование полученного вещества методом масс-спектрометрии также показало наличие целевого молекулярного иона c tìîëÿðíûì весом (М/е) 470, 584786
Б. Натриевая соль бо -оксиметил"б/Ъ-феноксиацетамидопенициллановой кислоты
Бензиловый эфир бо -оксиметил-б P-феноксиацетамидопенициллановой кислоты гидрируют в водном метаноле в присутствии равного по весу количест-
)ва 10%-ного pd /С (по Больхоферу) и 1. эквивалента бикарбоната натрия в течение 1 ч под давлением 40 фунтов/
/дюйм . После завершения гидроанализа катализатор отфильтровывают, а фильтрат лиофилизуют. В результате лиофилизации с почти количественным выходом выделяют натриевую соль б eC, †оксиметил-6 P -феноксиацетамидопенициллановой кислоты, на ИК-спектре которой (в вазелиновом масле) обнаруживаются полосы поглощения, характерные для 5Н-ОН-группы (2,8-3,1 мкм), р -лактама (5,68 мкм), амида (5,96 мкм) и карбоксилата (6,26 мкм). На ПМР-спектре продукта имеются пики в области 452410 Гц (комплекс 5Н; главнЫй пик—
422 Гц), 330 Гц (1H), 279 (Н О); saтемняет пик (ОСН СО), 252 Гц (1Н), 242 (2Н), И 84 Гц (6Н)..
Тозилатнуй соль бензилового эфира, б -оксиметил-6/3 -аминопенициллановой кислоты, используемую в качестве исходного вещества в разделе А, получа- 30 ют следующим образом.
1,53 r бензилового эфира б-аминопенициллановой кислоты, полученного этерификацией исходной 6-аминопенициллановой кислоты фенилдиазометаном, кипятят 1 ч с 50 мл бензола и 0,75 г паранитробензальдегида, используя прибор для азеотропной отгонки воды. После этого растворитель отгоняют в вакууме, получая 2,2 r бензил-б-(паранит- р робензилиденамидо)-пеницилланата. Этот продукт (200 мг) растворяют в 0,5 мл
Я,I4 -диметилформамида. Через. полученный таким образом раствор изумрудно зеленого цвета пропускают короткое 45 время азот ° к которому подмешивают затем газообразный формальдегид, получен« ный нагреванием 50 мг параформальдегида в потоке. азота. Эту газообразную смесь азота и формальдегида.пропуска-.е ют через раствор Шиффова основания.
Зеленый цвет раствора при этом быстро исчезает, сменяясь сначала оранжевым, а затем желтым цветом. Конечный реакционный раствор упаривают в высоком вакууме до-образования смолистой массы, которую дважды растворяют в нескольких капйях хлороформа и снова упаривают в вакуума, получая бензил-6 р(4-нитробензилиденамиио) 6- о -оксиме- Е тилпеницилланат в виде смолйстого вещества. Сырой бензил б 4-(4-нитробензилиденамино)-ба -оксиметилпеницилланата, полученный из 2,4 r бензил-6-(4-нитробензилиденами з) пеницилланата, растворяют в 10 мл абсолютного 65 этанола и 1 мл метиленхлорида, полученный раствор прибавляют к смеси
1,04 г моногидрата паратолуолсульфокислоты и 1,08 r тонко измельченного
2,4-динитрофенилгидразона, которую перемешивают в 10 мл абсолютного этанола. Прибавление упомянутого раствора осуществляют в течение 30 мин, после чего реакционную смесь перемешивают еще 30 мин, причем "-a 15 мин до конца этого периода к рг аукционной смеси добавляют еще 10 мл абсолютного этанола. Оранжевого цвета суспензию фильтруют и осадок на фильтре несколько раз промывают небольшими порциями абсолютного этанола. Объединенный фильтрат упаривают в вакууме при температуре ниже комнатной. Полученное в ос»» татке твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире, содержащем несколько капель метиленхлорида; суспензии дают отстояться, жидкость декантируют и после упаривания в вакууме получают
2,4 г тоэилатной соли, пригодной для дальнейших химических превращений.
Перекристаллизация из этанола и ди- этилового эфира дает чистую тозилатную соль бензил-бос -оксиметил-6 /Ъ—
-аминопеницилланата с т.пл. 168-169 С.
Элементный анализ:
Вычислено, %: С 54,31; Н 5,55;
М 5,61; S 12,61.
С Н gq Я О Й
Найдено, Ъ: С 54,01; Н 5,59;
К 5,42; 5 12,54.
На ИК-спектре (в вазелиновом мас ле) имеются полосы поглощения, соответствующие КН-ОН (2,85 мкм, 2,99
3,7-4,3 мкм), Р -лактаму (5,63 мкм) и сложно-эфирному карбонилу (5,77 мкм).
На спектре протонного магнитного резонанса, снятом в ДМСО- О, имеются пики в области 454, 446, 431, 422 (4Н), 445 (5Н), 330 (1Н), 314 (2Н), 274 (1Н), 233 (2Н), 138 (ЗН), 97 (ЗН), и 83 (ЗН)
Гц, считая от пика тетраметилсилана.
Пример 11. Синтез натриевой соли бос -оксиметил-6/3 -ацетамидопенициллановой кислоты
A. Бензил-бо(-оксиметил-6 P -àöåòамидопеницилланат
При длительном выдерживании бензил-бас -ацетоксиметил-б/5-аминопеницилланата при комнатной температуре происходит медленная 0 - .К ацильная миграция, в результате чего исходный бензил боС-ацетоксиметил-6 Р -аминопеницилланат трансформируется в бензил-6 -оксиметил-6 Р-ацетамидопеницилланат ° Этот процесс можно проследить с помощью тонкослойной хроматографии. Сначала на тонкослойной хроматограмме имеется всего одно пятно, свидетельствующее об однородности исходного бензил бо(-ацетоксиметил-б Р
-аминопеницилланата. Однако по прошествии определенного промежутка вре\
584786
12 мени на хроматограмме появляется вто рое, более полярное пятно c F1 0,15
{50%-ый этилацетат в бензоле). Когда реакция изомеризации достигает в своем развитии,цостаточно глубоких степеней превращения, упомянутое, бо лее полярное вещество выделяют,с помощью препаративной тонкослойной хро матографии. Полученный таким образом бензил-6 05 оксиметил-бj3 -ацетамидопеницилланат (выход 50В) обнаруживает на ИК-спектре полосы поглощения,,характерны< для И Н-ОН-группы (2,83,2 мкм), ф -лактама, бензилового .сложного эфира (5,6-5,8 мкм) и амидного карбонила (5,99 мкм). На спектре ПМР (.СХ)СЯ> ) имеются следующие пики (положение пиков указывается в
Гц от тетраметилсилана: 446 (5Н), 365 (широкий; 18), 339 (18),j 314 (2Н)
268 (1Н), 250 (2Н), 125 (ЗН), 96 (ÇH) и 84 (ЗН) Гц.
Б. Натрий-б Ы-оксиметил-б fb-ацет- амидопеницилланат
Натриевая соль бс4-оксиметил-б P -ацетамидопенициллановой кислоты полу. чается в результате гидрирования бензил-6Ж -окснметил-б/3-ацетамидопеницилланата над палладиевым катализато» ром по методике, описанной в примере
18.
Исходное вещество, бензил-б аа-ацеток симетил-б/3-аминопеницилланат получают в соответствии со следующей методикой.
Смесь 270 мг бензил-боС -оксиметил"
-6 ф-(4-нитробензилиденамино)-.пеницилланата и 0,1 мл эквимолярной смеси (1,.1) уксусного ан идрида и пиридина оставляют стоять.в течение.lб ч при комнатной температуре, после чего реакционный раствор .концентрируют в
:вйсоком вакууме до образования смолистой массы, которую дважды растворяют . в небольшом количестве хлороформа и снова упаривают досуха при пониженном остаточком давлении. Полученный и остатке продукт очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с размером частиц 1000 мкм, содержащем флоуресцентный индикатор. Желаемая Фракция вещества обнаруживается в виде полосы сЯХ= 0;41, местоположение которой на хроматографической пластинке распознается .после элюирования 4%-ным
Этилацетатом в хлороформе, облучением коротковолновым или Йлинноволновым ультрафиолетовым светом в виде темной полосы. Бензил-б/Ь-(4-нитробензилиденамино)-боб-ацетоксиметилпеницилланат (104 мг) удаляют и элюируют этилацетатом. Спектр ПМР (CDCg
Показывает, пики в области 531 (1Н), 3
504, 495, 483, 474, (AB-квартет; 2H), 265 (lH), 124 (ЗН), 1 2 (ЗН) и 86 (ЗН) Гц (положение пиков на спектре указывается в герцах по отношению к пику-тетраметилсилана).
На ИК-спектре (CHCF ) присутствует я . ожидаемая пара полос поглощения карбональных групп в области 5,64 и
5,72 мкм. Выход по этой методике составляет 160 мг.
Смесь 62 мг растертого в порошок
2,4-динитрофенилгидразина и 59 мг моногидрата паратолуолсульфокислоты перемешивают в 1,0 мл абсолютного этанола в течение 20 мин, после чего к этой смеси прибавляют раствор 160 мг бензил.-б ф-(4-нитробензилиденамино)-бо(,-ацетоксиметилпеницилланата в l мл абсолютного этанола и 0,1 мл метиленхлорида. После перемешивания реакционной массы в течение 30 мин смесь отфильтровывают и осадок на фильтре 45 раэ промывают абсолютным этанолом. фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении и температуре ниже комнатной или равной ей. Полученное твер26 дое вещество несколько раз промывают эфиром. Инфракрасный спектр синтезированной таким образом тозилатной соли бензил-б-оС -ацетоксиметил-б Р -пе- ницилланата отличается наличием двух полос поглощения в карбональной облас30 ти (5,60 и 5,72 мкм в вазелиновом масле) . СпектР ПМР (ДМСО-Р ) характеРизуется пРисутствием следующих пи.кoB 2 458 ф 450 „4 3 3, 425 (В-квартет °
4Н) У 447 (5Н), 332 (1H) 315 (2H)
85 278 (lH) 271 (широкий; 2Н), 138 (ЗН
122 (ЗН), 97 (ЗН1 и 83 (ЗН) Гц (положение каждого пика дается в герцах по
Отношению к пику внутренней метки— тетраметилсилана) . !
40 -Готовят смесь 75 мг дикалийгидрофосфата, 2 мл воды 3 5 мл эфир
0 5 мл этилацетата. К этой смеси прибавляют 1 яют 120 мг тозилатной соли бензиЛбаб-ацетоксиметил-бfb -аминопенициллад ната, после чего смесь энергично встрх ивают. После .Разделения фаз и втострярой экстракции водной фазы 2 мл эфира органические фазы объединяют и сушат безводным сульфатом магния. После
@1 фильтрования и упаривания фильтрата при пониженном давлении полученное смолистое вещество дважды растворяют ва в небольшом объеме хлороформа и ив с оупаривают досуха при пониженном давлении-, получаа вещество напомиН
I ающее камедь, Этот, продукт .подвергают очистке с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с размером частиц,.1000,мкм, об69 работанном Флуоресцент и инд катором. Элюирование производят этилаце-. татом. Желаемая полоса,.содержащая бензил-6 -ацетоксиметил-б:р-аминопеницилланат, обнаруженная облучением пластинки коротковолновым и длинно65 в олновым ультрафиолетовым,светом, уда584786
13
14 ляется с пластинки и экстрагируется этилацетатом. На ИК-спектре имеются полосы поглощения, соответствующие
ИЙ -группе (2, 95-3, 05 мкм), Р -лактаму (5,61 мкм) и сложному эфиру (5,72 мкм) ° Для спектра ПМР этого продукта (CDCP>) характерно наличие пиков в области 446 (5Н), 324 (5H), 314 (2Н), 269 (1Н), 264 (широкий; 2Н), 124 (ЗН), 122 (очень широкий) 2Н), 96 (ЗН) и 86 (ЗН) Гц. Тонкослойная хроматография выделенного продукта на силикагеле со средним размером частиц порядка 250 мкм при элюировании в системе 50%-ного этилацетата в бензоле дает практически одно пятно с 371 0,45.
Удаление этого пятна и элюирование этилацетатом дает вещество, которое проявляет сильный молекулярный ион с
3иlP = 378 °
Пример 12. Синтез натрий-6с6-аминометил-б /Ь -феноксиацетаминопеницилланата
А. Бензил-б оС-аэидометил-б /Ь-феноксиацетамидопеницилланат
Смесь 132 мг моногидрата паратолу- 5 олсульфокислоты и 137 мг тонко растертого 2,4-динитрофенилгидразина перемешивают в течение 0,5 ч в 3 мл абсолютного этанола. К полученной суспензии прибавляют 340 мг бензил-бм -ази- 80 дометил-6/3 †(4-нитробензилиденамино) пеницилланата в 3 мл абсолютного эта» иола и 2 мл метиленхлорида, смывают все это еще 3 мл абсолютного этаиала и полученную смесь перемешивают в 35 течение 0,8 ч. Фильтрование и упаривание в вакууме при температуре, близкой к комнатной, дает после промывки эфиром твердый кристаллический продукт, желтого цвета, представляющий собой 40 тозилатную соль бенэил-баб-азидометил-бр -аминопеницилланата. К этому продукту прибавляют при перемешивании и охлаждении на ледяной бане
132 мг феноксиацетилхлорида в 3 мл 45 метиленхлорида и 335 мл К НРО;) в
3 mr воды, смывая каждый раствор соответственно 2 мл метиленхлорида и
2 мл воды. После энергичного встряхивания реакционной смеси в течение р)
20 мин при 0 С смесь обрабатывают
62 мкл пиридина, перемешивают в течение 5 мин и оставляют отстаиваться.
После этого фазы разделяют, водный слой экстрагируют 2 мл метиленхлорида и 2 мл эфира. Органические фазы объединяют, сушат сульфатом магния и концентрируют в вакууме до образования смолообразной массы. 347 мг по-. лученного таким образом сырого продукта очищают препаративной тонкослойной хроматографией на четырех пластинках размером 8 8 дюйма с силикагелем, имеющим размеры частиц порядка 1000 мкм.
:,,Для элюирования используют 5Ъ-ный раствор этилацетата в хлороформе. Этим @ способом выделяют 282 мг бензил-бо -азидометил-бф -феноксиацетамидопеницилланата. На ИК-спектре (СНС1 ) приЭ сутствуют полосы поглощения, характерные для И Н-группы (2,9-3,1 мкм), азидной группы (4, 74 мкм), лактама (5,60 мкм), сложного эфира (5,72 мкм) и амида (5,92 мкм) . На спектре ПМР (СП CR ) имеются пики в области 444303 Гц(комплекс llH; основные пики при 436 и 415 Гц), 327 (1Н), 308 (2Н), 269 (2Н), 266 (1Н), 241 (2Н), . 84 (ЗН) и 81 (ЗН) Гц.
Б. Натрий-баб -аминометил-6 3-феноксиацетамидопеницилланат
Гидрогенолиз бензил-ба -азидометил-бф -феноксиацетамидопеницилланата в присутствии палладия на активированном угле приводит к сопутствующему восстановлению азидометильной группы до аминометильной группы. Полученный при этом с практически количественным выходом продукт дает на спектре ПМР (вЭ О i следующие пики: 448-207 (комплект 1ОН
2 главный пик при 420 Гц), 332 (1Н), 283 (2Н), 279 (сильный пик Н20), 254 (1Н) . 224 (2Н), 92 (ЗН) и 86 (ЗН) . Положение пиков на спектре ПИР выражено в герцах, причем отсчет ведется от пика тетраметилсилана, используемого в качестве внутренней метки. В положении пиков при 254 и 224 Гц наблюдается некоторая зависимость от рН среды.
Бензил-бОс,-азидометил-б p †(4-нитробензилиденамино)-пеницилланат, используемый в качестве исходного вещества в разделе A описываемой мето дики, был получен следующим образом.
Смесь 2,94 г бензнл-6 P †(4-нитро- бензилиденамино)-6 -оксиметилпеницил ланата и 1,57 г паранитробензолсульфонилхлорида в 20 мл сухого метиленхлорида обрабатывают при перемешивании
915 мг диизопропилэтиламина, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Перемешивание реакционной смеси продолжают в течение 4,5 ч, после чего расТаор промывают последователь" но водой, раствором 1,24 r K2HPO4 а воде и снова водой. Затем органическую фазу сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме до образования вспененной массы весом 4,1 г. Этот продукт очищают на 120 г силикагеля, который загружают в колонку в бензольной среде. Элюирование производят бензолом.
После того, как объем элюата составит
1,7-1,8 л, пробу элюата анализируют методом тoHKослойной хроматографии и обнаруживают пятно целевого продукта, который целиком был получен в следующих 300-400 мл элюата, упаривание которых дает 1,3 r бензил-бoC †(4-нитробензолсульфонилоксиметил)-б )э-(4-нитробензилиденамино) пеницилланата, на ИК-спектре которого практически от15
584786 сутствует лолоса поглощения OH-rpypma, но r рисутствуют полосы поглощения Р.«лактама (5,62 мкм) и сложного эфира
{5,71 мкм). На спектре IIMP (в дейтерохлороформе). имеются пики: 518 (1H)
50-465 (комплекс из двух квартетов, 8Н), 442 (5Н), 327 (1Н), 312 (2Н), 277 (2Н), 260 (2Н), 89 (ЗН) и 82 (ЗН), которые выражаются в герцах по отношению к тетраметилсилану.
Смесь 575 мг хлористого лития и
883 мг азида натрия перемешивают в течение 10-13 ч с 13,6 мл диметилсульфоксида, высушенного молекулярными ситами; Суспензию отфильтровывают и ,растворяют в 8,2 мл фильтрата, 500 мг Н ,бензил-бa(i»(4-йитробензолсульфонилокси,метил)-бp -(4-нитробензилиденамино)—
-пеницилланата.После выдерживания при комнатной температуре в течение 2,8 ч смесь выливают в делительную воронку {@ с 30 мп ледяной воды и 30 мп этилацетата. После встряхивания .и последующего разделения фаз водный слой снова экстрагируют этилацетатом. Объединейные органические фазы сушат сульфатом 3i магния, отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме, получают 397 мг вязкого масла ° После очистки этого продукта препаративной тонкослойной хроматографией на пяти пластинках (8< 30
«8 дюйма) с силикагелем, имеющим раз мер частиц порядка 1000 мкм, при ис-. пользовании в качестве элюэнта 5%-но» го раствора этилацетата в хлороформе, получают 340 мг продукта. На ИК-спектре85 (в СНСР ) имеются полосы поглощения азидной группы (4,76 мкм), р -лактама (5.,66 мкм) и сложного эфира (5,71 мкм).;Для спектра протонного магнитного резонанса (ПМР) этого про- 40 дукта в дейтерохлороформе характерно присутствие следующих пиков: 517 (I,Н) 492, 483 472, 464 (4Н) 435 (5Н) 325 (1Н), 308 (2Н), 261 (1Н), 229 (2H) .89 (ЗН) и 83 (ЗН), положе- щ ние которых выражается в герцах от пика тетраметилсилана, взятого в качестве внутренней метки.
Исходный бензил 6 p †(4-нитробензилиденамино)-боб-оксиметилпеницилла-, 60 нат получают очисткой сырого продукта по следующей методике: сырой бензил-бф -(4-нитробензилиденамино)-6 о -оксиметилпеницилланат подвергают очист ке с помощью препаративной тонкослойной хроматографии.на силикагеле с флу оресцентным индикатором,: используя в качестве элюента.20В-ный раствор этилацетата в бензоле. Желтая в видимом свете полоса целевого продукта, которая выглядит темной на светлом фоне при облучении хроматографической пластинки длинноволновым или коротковолновыщ ультрафиолетовым светом и кото-рой предшествует интенсивно желтая (в видимом свете) пс лоса, удаляется с пластинки и экстрагируется этилацетатом. После упаривания этилацетатного раствора получают бензил-бф -(4-нитробензилиденамино) боС -оксиметилпеницилланат. На ИК-спектре этого продукта в хлороформе присутствуют полосы поглощения ОН-группы (2,8-3,1 мкм)
Р. -лактама (5,65 мкм) и . сложного эфира (5,72 мкм). Для ПИР-спектра с СДСР характерно наличие пиков, соответствующих бензилиденовым и Супротонам, которые выражаются острыми синглетами, при 532 и 388 ррт (внутренняя метка тетраметилсилан) .
П р и м ер 13. Натрий-ба -метил-6/6-феноксиацетамидопеницилланат
А. Бензил-6 -йодометил-6 /Ъ-феноксиацетамидопеницилланат
Используя методику, соответствующую описанной в примере 12А, 83 мг бензил-бqC -йодметил-6 р -(4-нитробензилиденамино) пеницилланата превращают в бензил-бй -йодметил-бф †.феноКсиацетамидопеницилланат, выход которого составляет, 54 мг. На спектре ° ПИР полученного продукта (в дейтерохлороформе) имеются пики в области 443-401 Рц {комплекс
11Н, главные пики в области. 435 и
414 Гц, 322 (1Н), 307 (2Й), 268 (2М)у
265 (1П), 258, 248, 229, 218 (2Н), и 82 (6Н) Гц.
Б. Натрий-бос-метил-6/Ь -феноксиацетамидопеницилланат
Восстановление бензил-бра -йодметил-6/5 -феноксиацетамидопенициллана
:та водородом в присутствии палладия на активированном угле приводит к сопутствующему восстановлению йодметильной. группы в метильную группу. Поэто му гидрогенолиз проводят в присутствии двух эквивалентов бикарбоната натрия, который используется для нейтрализации кислот, образующихся в результате восстановления. Удаление йодистого натрия из лиофилизата осуществляют путем превращения натровой соли соответствующей пенициллановой кислоты в свободную кислоту. Для этого лиофилизат обрабатывают в концентрированном водном растворе при 0 С разбавленной фосфорной кислотой и быстро экстрагируют свободнуй пенициллановую кислоту .холодным этилацетатом. Выход свободной кислоты составляет по этой методике 6080%. Свободная пенициллановая кислота дает на спектре GNP (в дейтерохлороформе). пики в области
448-404 Гц" (комплекс 10-11Н с главным пиком.в области 419 Гц), 321 Гц (1H), 278 Гц (интенсивный пик нуО затемняющий Э. ОСНуСО); 251 (1H), 104 (ЗНЦ и 86 Гц (бн) . положение пиков на спектре выражается в герцах от пика тетраметилсилана. . Обработка свободной пенициллановой кислоты одним эквивалентам водного раствора бикарбоната натрия и последу584786
17
18 ющая лиофилизация дает с количественным выходом соответствующую натровую .соль пенициллановой кислоты, которая обнаруживает на спектре ПМР (вD Бензил-бы -йодметил-6fb -(4-нитробензилиденамино)пеницилланат, используемый в качестве исходного соединения в разделе A описываемой, методики, получают следующим образом. 1б К раствору 591 мг йодистого лития в 4, 3 мл диметилсульфоксида, высушенного над молекулярными ситами, прибавляют при перемешивании 300 мг бен золового эфира бсср- (4-нитробензолсуль- х0 фонилоксиметил) -6 j5- (4-нитробензилиден:амино)-пенициллановой .кислоты. Реакционный раствор перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре и после соответствующей обработки и очист- 2б ки, обычной для азидометильных производных этого ряда, получают 189 мг бензилового эфира бс -йодметил-б/3 " ,-(4-нитробензилиденамидо)-пенициллановой кислоты в виде вспененной массы 30 желтого цвета. Цля ИК-спектра полученного соединения характерно наличие полос поглощения р -лактама (в области 5,64 мкм) и сложного эфира (5,71 мкм) . На спектре ПМР указанного продукта 35 (в дейтерохлороформе) имеются пики в области 523 Гц (1Н), 502 Гц, 493, 473, 464 (4Н), 444 (5H), 329 (1H), 264 (1Н), 226 (2Н), 91 (ÇH) и 85 Гц (ÇH) . Положение пиков На спектре ПМР выражается 40 в герцах от пика тетраметилсилана. Пример 14. Получение натриевой соли 6-ос-хлорметил-6-Р -феноксиацетамидопенициллановой кислоты A. Бензиловый эфир 6Ы.-хлорметил-6Р -феноксиацетамидопенициллановой кислоты. По методике, описанной в при- веденном выше примере 12А, бензил-бс4-хлорметил-6j3-(4-нитробензилиденамино)-пеницилланат (58 мг) превращают в бензил-ЬоС-хлорметил-6/3 -фенокси-ацетамидопеницилланат, выход которого составляет 85 мг. Йа спектре ПМР полученного продукта (в дейтерохлороформе) имеются пики: 437-397 Гц (комп- бб лекс llH главные пики в области 430 и 408 Гц), 326 (1Н)i 303 (2Н), 265 (2Н), 262 (1Н), 250, 243, 231 (2Н), 82 (ÇH) и 80 (ÇH) . Положение пиков на спектре ПМР выражаются в герцах от пика тетраметилсилана. В. Натриевая соль 6Ы,-хлорметил-б fb-феноксиацетамидопенициллановой кислоты Восстановление бензилового эфира 4оС-хлррметил-6Р-феноксиацетамидопе- 66 нициллановой кислоты водородом в присутствии палладия на активированном угле, осуществляемое в соответствии с методикой, описанной в примере 10Б приводит к получению желаемой натриевой соли 6ос -хлорметил-6Р -феноксиацетамидопенициллановой кислоты с почти количественным выходом. На спектре ПМР полученного соединения, снятом в 13>0 в присутствии тетраметилсилана В качестве внутренней метки, имеются пики в области 448-406 Гц (комплекс 1ОН; главный пик соответствует 419 Гц), 328 Гц (1Н), 280, 252 (1Н), 249 (2Н), 87 (ÇH) и 85 Гц (ЗН). Бензиловый эфир бы,-хлорметил-б р» -(4-нитробенэилиденамино)-пенициллановой кислоты, используемый в качестве исхддного соединения в разделе A описываемой в данном примере методики, получают следующим образом. К свежеприготовленному 1М раствору хлористого лития в диметилсульфоксиле, высушенном с помощью молекулярных сит, прибавляют бензил-6 ос-(4-йитробенэолсульфанилоксиметил)-6 /б-(4-нитробензилиденамино)пеницилланат из расчета 50 мг бенэилпеницилланата на 0,5 мл раствора. После выдержки реакционной смеси при комнатной температуре в течение 17 ч, ее обработки с целью выделения продукта реакции (процедура выделения аналогична описанным в предыдущих примерах) получают 25 мг бензил-6о -хлорметил-6/3-(4-нитробенэилиденамино)-пеницилланата. Для спектра IINP (CD CO ) характерно наличие сле3 дующих пиков:,513 Гц (1Н), 488, 480, 469, 461 (4Н), 433 (5H), 325 (1Н), 306 (2Н), 259 (1Н), 238 (2Н), 89 (ÇH) и 83 (ÇH) . Положение пиков на спектре выражается в герцах от пика тетраметилсилана. Пример 15. Натриевая соль 6 а .-фторметил-6 Д -феноксиацетамидопенициллановой кислоты A. Бензил-бoc -фторметил-6 р-феноксиацетамидопеницилланат В соответствии с только что описанной методикой исходный бензиловый эфир бсср -фторметил-6 ф-(4-ннтробензилиденамино)пенициллановой кислоты превращают в соединение, название которого указано в подзаголовке. На ИК-спектре этого соединения (в хлороформе) присутствуют пики в области 5,60 мкм (P-лактам)„ 5,72 мкм (сложноэфирный карбонил) и 5,91 мкм (амидный карбонил). ,Цля спектра ПМР этого продукта (в дейтерохлороформе) характерно присутствие ряда пиков, соответствующих 448-392 Гц (комплекс llH;. главные пики в области 439 и 418 Гц), 337 Гц (1Н), 318 316 (1Н), 310 (2Н), 270 (4Н), 86 (ЗН) и 82 Гц (ЗН), причем отсчет при определении положения пикц на спектре производится от пика тет584786 \ раметилсилана, используемого в качест ае внутренней метки. H. Натриевая соль бас -фторметил;б-/ф -феноксиацетамидайенициллановой кислоты Восстановление бензилового эфира бс -фторметил-б Р-феноксиацетамидопенициллановой кислоты водородом в присутствии палладия на активированном угле, осуществляемое в соответствии с обычной методикой гидрирования, описанной в предыдущих примерах, приводит к получению целевого соединения с практически количественным выходом. Для спектра ПМР этого соединенияП О характерно наличие следующих пиков: 440-396 (комплекс lOHI главный пик соответствует 412 Гц), 326 (1H), 309 (1Н) р 275 (НОЮ -пик1 затемняет ОСН2СО), 264 (1Н), .250 (1Н) и 88 (5H), положение которых на спектре выражается в З) герцах от пика тетраметилсилана. Бензил-бoC,— фторметил-6 P - (4-нитробензилиденамино)-пеницилланат, используемый в качестве исходного вещества в разделе А данного примера,,получают 26 следующим образом. Раствор 444 мг высушенного фтористого тетраэтиламмония (Ct< .К Р ) в 5 мл сухого ацетонитрола прибавляют к 855 мг бензилового эфира бо -трифторметансуль-30 фонилоксиметил-б р - (4-нитробензилиденамино)-пенициллановой кислоты. Через 2-3 ч эту смесь подвергают обработке с целью выделения продукта реакции, причем методика выделения не отличает- 35 ся от аналогичных процедур, описанных в предыдущих примерах. Выход продукта составляет 134 мг. На ИК-спектре (в СНСРЭ) имеются полосы поглощения р-лактама (5,65 мкм) и сложного эфира 40 (5,72 мкм) . Спектр ПМР (в дейтерохлороформе) состоит из пиков, соответствующихс 524 Гц (1H), 496, 488, 477, 468 (4Н), 439 (5H), 331 (1Н), 264 (1Н), 90 (ЭН) и 84 (ЭН) Гц, причем отсчет 45 производится от пика тетраметилсилана, вводимого в анализируемый раствор в качестве внутренней метки. Бензиловый эфир бос — (трифторметансульфонилоксиметил) -б P - (4-нитробен- . зилиденамино)-пенициллановой кислоты получают путем взаимодействия бензил 6P - (4-нитробензилиденамино) -б рС, ок- .. симетилпеницилланата с трифторметан- 6 сульфониевым ангидридом. На ИК-спектре продукта этой реакции (в СНСР8) присутствуют полосы поглощения ф -лактама (5,61 мкм) и сложноэфирной группы (5,71 мкм) .. Спектр.НМР (в СОСИ ) включает. пики::. 525 Гц (1Н), 500, 482, 480, 471 (4Н), 441 (5EI); 331 (1Н), 311 (2Н), 295 (2Н), 265 (1H), 90 (ЭН) и 84 (ЭН), .причем отсчет положения пиков в герцах пройзводится от пика тетраметилсилана. 6б Пример 16. Натриевая соль 6et,-метил-6/3 - (2-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты А. Бензил-60(-ìåòèë-6 Р»(2-фенилацетамидо)пеницилланат Бенэиловый эфир боС -метил-6(Э-аминопенициллановой кислоты (3 г) растворяют в 80 мл метиленхлорида и полученный раствор обрабатывают сначала 3 мл пиридина, а затем раствором 1,16 г фенилацетилхлорида в 20 мл метиленхлорида, который перемешивают в течение 3 мин. Еще через 3 мин растворитель упаривают в вакууме и остаток разбавляют 100 мл бензола, после чего раствор последовательно промывают водой, водным раствором фосфатного буфера с рН 2, снова водой и водным раствором Фосфатного буфера.с рН 8. Органический слой сушат.-сульфатом магния, отфильтровывают и фйльтрат упаривают. В остатке получают Э:г сырого продукта (выход 74% от- теории). Хроматография на 120 r силикагеля с использованием в качестве элюента хлороформа дает 1,0 r кристаллического бензил-бои -метил-б-/5 -(2»фенилацетамидо) пеницилланата, который перекристаллизовывают из смеси бенэола с циклогексаном. Т.пл. 143-145 С. Спектр ПМРФ 1,25; 1, 30 о (гем.диметил); 1, 7 о (бо(,-метил); 3 5 8 @СНА-0) 4 3 о (3-Н) 5, 1 S (ОСН к) ); 5, Э о (5ос -H); 6, 0 8 ()(Н); 7, 1; 7,2 о (2Ф S) . ИК-спектр: Н (2,9 мкм), ф -лактам (5,61 мкм), сложноэфирный карбонил (5,71 мкм), амидный карбонил (5,95 мкм) . Масс-спектр: " 8, 250, 248, 189,174. Б. баС -Метил-6 fb-(2)-фенилацетамидо)пеницилланат натрия Бензил-боа-метил-.б /Ь.-(2-фенилацетамидо)пеницилланат,(500-мг) гидрируют под давлением 40 фунтов/дюйм в течение 1 ч .в 50 мл метанола и 12 мл воды в присутстВии 500.мг 103-ного Pd(C и 96 мг бикарбоната натрия. Смесь фильт руют и лиофилизуют, получая 404 мг I .бас -метил-6-/3- {2-фенилацетамидо)пени цилланата натрия. Бензил-6 оа-метил-бф -аминопеницилланат, используемый,в качестве исходного .соединения в.разделе Л данного примера,: получают следующим образом. 1-10 мг бензилового эфира б-(паранитробензилиденамино) пенициллановой кислоты растворяют в 4 мл-сухого тет .рагидрофурана. К этому раствору при (-78) С прибавляют. в атмосфере азота 0,109 мл 2,3: М раствора Финиллития, в результате чего образуется бензил бс -литий-б р-(паранитробенэилиденамйно)пеницилланат. К этому соединению прибавляют при -78 С в атмосфере азо" о та раствор 0,2. мл. йодистого метила в 5 мл сухого диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 5 мин при )(-78) С, а затем оставляют нагрева (ь584786 21 22 ся до комнатной температуры на 20-. 30 мин, После этого к реакционной сме- -оксиэтил)-б/3 -аминопеницилланата си прибавляют 50 мл бензола и раст- (тозилатной его соли) в 12 мл метивор проыюают 6 раэ водой, причем вто- ленхлорида прибавляют 1 45 К НР0 рую ромывку осуществляют водой, под- в 12 мл воды. Полученную реакционную п кисленной до рН =2, а для пятой про- смесь перемешивают при комнатной теммывки используют водный фосфатный ературе в течение 15 мин, а затем буфер, имеющий РП 8. Далее раствор добавляют раствор 725 мг дикалийгидсушат сульфатом магния, затем отфильт- рофосфата в 4 мл воды и реакционную рбвывают и фильтрат упаривают в ваку- смесь охлаждают до 5 C. K охлажденноуме, получая в итоге 130 мг бензил- (му раствору прибавляют 0,3 мл фенок-6 -метил-б /Э -(паранитробензилиден- сиацетилхлорида в 4 мл метиленхлориамино)пеницилланата. да и смесь оставляют перемешиваться Ик-спектр: Р -лактамный и сложно- при 5 С на 15 мин. Затем реакцию преэфирный карбонилы в области 5,4 и 5,71 рывают путем введения в реакционную мкм соответственно. смесь 0,3 мл пиридина. Далее реаквыделенное соединение (130 мг) об- ционную смесь нагревают до комнатной рабатывают 50 мг тонко Растертого температуры. Органическую фазу отде2,4-динитрофенилгидразина и 48 мг мо- ляют, сушат и упаривают, получая в нсгидрата паратолуолсульфокислоты в остатке красное маслообразное вещестмл этанола;в течение 30 мин. Затем Ю во, представляющее собой сырой бенреакционную смесь отфильтровывают, зил-б W — (1-оксизтил) -6 }Ü-феноксиацетосадок на фильтре промывают несколько амидопеницияланат. Этот продукт хрораз абсолютным этанолом, фильтрат упа- матографируют на колонке с силикагеривают в вакууме досуха и остаток !лем, заполненной в среде бензола. Пробыстро промывают небольшим количеством 25 дукт элюируют в системе этилацетатдиэтилового эфира. После этого оста-, бензол, постепенно увеличивая содерток обрабатывают водным раствором жание этилацетата в элюенте. Целевой KgHPO4 и дважды экстрагируют диэтило- продукт элюируют S0%-ным раствором вым эфиром. Эфирный экстракт высуши- этилацетата в бензоле. Элюат упаривавают сульфатом магния, отфильтровыва- 30 ют и получают 738 мг бензил-бо -(2ют и фильтрат упаривают,.получая 75 мг -оксиэтил)-б/3 -феноксиацетамидопенисырого продукта. Препаративная хрома" цилланата в виде смолообразного ветография в тонком слое силикагеля, щества желтого цвета. Спектр ПМР выпри элюировании смесью хлороформ-этил- деленного соединения соответствует ацетат (4:1) дает чистый бензил 6 (- 85 его строению. -метил-б fb аминопеницилланат .(19,5 мг). Пример 19 . ИК-спеКтр: j3 -лактамный и сложноэфир-, Ь. Бензил-боБ -бензилоксикарбонилный карбонилы в области 5,61 и 5,71 мкМ "-6p-ôåíîêñèàöåòàìèäî-пеницилланат соответственно. Масс-спектр:: сильный .: -:: . :К суспензии 600 мг бензил-бс(-бен" 320, 292, 250, 130.- : .,: :: - 4О . .зилоксикарбонил-б р-тозиламинопениП р и.м е р 17.: Натриевая .соль . цилланата в 4,5 мл метиленхлорида бо -тридейтерометил-7/ †(2-фенилацета-. прибавляют раствор 350 мг дикалийфосмида) пенициллановой кислоты : . фата в 4,5 мл воды и полученную реЦелевое соединение получают путем - :акционную смесь энергично перемешивзаимодействия бензил-бс -литий-бф - .. вают в течение 15 мин. Затем к этой -(паранитробензилиденамино).пеницилла- .::. Реакционной смеси прибавляют раствор 45. ната .с тридейтерометилйодидом с целью .174 мг дикалийфосфата в 2 мл воды образования бензил-б (,-тридейтероме- и смесь охлаждают до 5 С. К охлаж- о тил-6 p - (паранитробензилиденамино) пе- денному раствору прибавляют раствор иицилланата. Последующие стадии пре- .,159 мкл феноксиацетилхлорида в 2 мл вращения этого бензилового эфира в . - метиленхлорида. Смесь перемешивают целевой продукт осуществляют в осот+ при 5ОС в течение 15 мин, после чего ветствии с методикой, ощ санной в прибавляют к ней 150 мкл пиридина и примере 16 .. .. - :.оставляют нагреваться до комнатной физические характеристики получен-- .температуры. Органическую фазу отденых продуктов совпадают с характерис- @ ляют, сушат и после упаривания полутиками"аналОгичньп"..б-метильных соеди- чают 563 мг бензил-.бос-бензилоксикар иений из примера 6 за исключением то- бонил-6 р -феноксиацетамидопенициллаго что группу CXl не .видно на спект-. ната в виде оранжевого масла. Полу1 Э ре ПИР, а для масс спектров получен- ченный таким образом сырой продукт иых дейтеропроизводных характерно уве- 60 .очищают хроматографией на силикагеле личение массы соответствующих молеку- с использованием в качестве элюента лярных дионов на 3 единицы. системы этилацетат-бензол с 10%-иым П Р и м е р 18. Бензил-б д(,-(l-ок- содержанием этилацетата. В результасиэтил)"6/5-феноксиацетамидопеницил- те выделяют 173 мг чистого продукта, ланат @) чистота которого помимо данных тон« гз 584786 ют в метиленхлариде и обрабатывают водным раствором бикарбаната натрия, содержащим 133 мг ЯаНСО . Водный слой отделяют, подкисляют кислым фосфатом калия и разбавленной: соляной кислотой до рН З,а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и упаривают досуха, В остатке получают 53 мг свободной пенициллановой кис10 лоты в виде желтого вспененного вещества. Исследование этого продукта методом тонкослойной хроматографии,а также спектр ПМР указывают на то, что полученный продукт имеет приписываемое ему строение. И Пример 21. Натрий-6 -диметиламинометил-б/Ь -феноксиацетамидопеницилланат A. Бензнловый эфир-бс6 -диметиламинометил-б-феноксиацетамндапеницилланоной 90 кислоты 210 мг бензил-боб -диметиламинометил-6- (4-нитробензилиденамино)пеницилланата превращают в соответствующий тазнлат (258 мг) по методике, опих5 сЬнной выше. К полученной тозилатной соли прибавляют при интенсивном перемешивании и охлаждении до О С 96 мг Феноксиацетилхлорида в 3,5 мл метиленхлорида и 220 мг дикалийгидрофосфата в 3,5 ип воды. Реакционную смесь перемешивают при О С н течение 20 мин, после чего добавляют .5,5 мкм пиридина и переманивание продолжают еще в течение 5 мин ° Затем фазы разделяют и экстрагируют воднйй слой метиленхлоридом и эфиром. Объединенные органические фазы промыв-. г водой, сушат сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. В остатке получают 250 мг сырого бензил-бр -диметиламинометил- 6/3 -феноксиацетамидопенниилла- ната, который очищают препаративной танкаслойной хроматографией на трех пластинках размером 8 8 дюйма, .с силикагелем, имеющим размер частиц порядка 1000 мкм. В качестве эдюеита.используют систему зтилацетат-бензол. В итоге выделяют 45 мг хроматографически чистого продукта, на.,ИК спектре которого (в cHCpь},вмеютсл полосы поглощения ЯН,(2,,92 Мкм),, f5 -za8:TaMa (5,61 мкм), сложназфирнога карбонила (5,71 мкм) и амидной группы (5: 92 мкм). Спектр IINP этого соединения (в дейтер4эхлороформе) характеризуется наличием пиков н области 449-406 Рц (комплекс 11HI главные, пики соответствуют, 440 и .418 Хцю 328 Хц.()Н) л 311 (2Н)ф 260 (3Н), 192 (2Н), 138 (6Н), 91 (ЗН) и 84 Гц (ЗН), причем положение пикон ® указывается в герцах от пика. тетраметилсилана. кослойной хроматографии, была подтверждена результатами ЙК- н ПМР=спект раскопии. Б. Динатриевал "îëü 6рС карбокси-6Р -Феноксиацетамидапеницилланавой кислоты К раствору 150 мг бензил боб-бензилоксикарбанил-б /3 -Феноксиацетамидопеницилланата в 2 мл метилавого спир та прибавляют 150 мг палладня на активированном угле и 45 мг бикарбоната натрия в 1 мл воды. Полученную реакционную смесь встряхивают при комнат,ной температуре в кечение 3-4,ч при давлении водорода;40 фунтов/дюйм".Реакционный раствор отфильтровывают и упаривают досуха,получая:10,8,мг динат рий-ба -карбакси-б р -Феноксиацетамидапеницилланата. IT р и м е р 20. Натрий-бс(-(метоксикарбонил)-б/ .-феноксиацетамидопеницилланат A. Бенэил-бо -(метоксикарбонил)-6 /3 -Феноксиацетамидопеницилланат К раствору 5,2 г бензил-б об-(метоксикарбонил)»бф -тозиламинопеницилланата в 45 мл метиленхларида прибавляют раствор 3,86 г К HPQ4 в 45 мл води. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной ":.åìèåðaòóðå в течение 15 мин, затем охлаждают до 5 С и добавляют еще 1,92 г дикалийфосфата в 22,4 мл воды. Паоле этого к реакционной смеси в течение 14 мин прибавляют по каплям раствор, 1,74 мл феноксиацетилхлорида в 22 мл метиленхлорида. К .образовавшейся реакционной смеси добавляют затем 1,5 мл пиридина, органический слой отделяют, сушат и упаривают, получая н остатке 5,0 г целевого бензил-бЖ -(метаксикарбонил)-б/Ь -фенаксиацетамидопеницилланата в виде оранжевого вязкого масла. 4,0 г этого продукта храматаграфируют на силикагеле, используя в качестве элюента 20%-ный раствор этилацетата в бенэоле, получал 362 мл чистого вещества. В. Натрий-6оС -(метоксикарбонил)-б/5— -феноксиацетамидапеницилланат К раствору 360 мг бензил-бк6 -(метоксикарбонил) -бф -фенаксиацетамндопеницилланата в 4 мл:метанола прибавляют 360 мг палладия на актинирбванном угле, 61 мг бикарбаната:.натрия.и 2 мл воды. Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре и .давлении водорода 40 Фунтон/дюйм в течение 1,5 ч. Восстановленный продукт,отФильтровынают и промывают водой. Фильт рат упаривают досуха, получал 160 мг натрий-бсср- (метоксикарбонил) -б/3-феноксиацетамидопеницилланата в виде вспененной массы оранжевого цвета. Этот продукт экстрагируют этилацетатом и прамыват водой. Водную фазу упа рнвают.досуха. Остаток после упариванин весам 133 мг повторна растваря- 65 В. Натриевая соль боС -диметиламино-.. метил-6Р -фенаксиацетамидопеницилланавай кислоты 584786 26 но производя экстракцию водной системы этилацетатом. После многократной Зя промывки водной фазы этилацетатом экстракты объединяют, сушат и упаривают в вакууме до образования смолообразной массы весом 2,3 мг. Этот продукт растворяют в небольшом количестве хлороформа на спектрометре 100 МГц, .характеризуется наличием пиков в области 742, 734, 726, 725 (5Н), 562 (1Н), 457 (2Н), 446 (1Н), 229 {ЗН), 152 (6Н) Гц.(отсчет положения пиков в герцах производится от пика тетраметилсилана). Пример 23. Натрий-бсср-метил-6 †(2-фенилацетамидо)пеницилланат A. Бензил-бос -метил-6/Ь -(2-фенилацетамидо)пеницилланат К раствору 3 r бензилового эфира 6с6-метил-6 j3 -аминопенициллановой кислоты в .80.мл метиленхлорида прибавляют сначала 3 мл,пиридина, а затем на протяжении - 3. мин 1,.16 Г фенилацетилхлорида,в 20 ип метыленхлорида. После ,этого растворитель отгоняют:B вакууме, остаток разбавляют 100 мл бензола и бензольный раствор промывают после-: ,довательно водой, водным раствором ® фосфатного буфера с рН 2, водой, водным раствором фосфатного буфера с рН 8 и снова водой. После высушивания сульфатом магния раствор упаривают и получают 3 r сырого бензил-бе4 65 метил-6/3-{2-фенилацетамидо)пеницил1 Бензиловый эфир расщепляют гидроге нолизом в воднометанольном растворе, содержащем один эквивалент бикарбоиана натрия, путем встряхивания этого раствора в сосуде для гидрирования с равник по весу количеством палладиевого катализатора 10%-ного палладия на активированном угле при комнатноф температуре. и давлении водорода 40 фунтов/дюйм . -Гидрирование продолжают в течение .1:а, посла чего катализатор. отФильтрснр@ва от,: а фильтрат ,лиофилизуют. Б резул6матр с:почти количественным вихсщом:псдиучщщ целевой продукт — натрневая- а щь 6Ы,-диметиламинометил-6/b-Ôåíîêñèàöåòàìûäî" пенициллановой кислоты.- Строейие продукта подтверждается данными ИК- и ПМР-спектрами. Пример 22. 6-Р-феноксиацета,мидо-6а4 -метилтиопенициллановая кис лота A. Бензил-6Ы -метилтио-6 /3-феноксиацетамидопеницилланат Сырой бензил-6цС-метилтио-6-(4-нитробензилиденамино) пеницилланат, полученный из 500 мг бенэил-6-(4-нитробенэилиденамино)пеиицилланата, прибавляют, предварительно растворив в 1-2 мл хлороформа, к смеси тонко измельченного 2,4-динитрофенилгидраэина (232 мг) и 223 мг моногидрата паратолуоЛсульфокислоты, которую перемешивают в течение 30 мин в 2 мл этанола. После перемешивания реакционной смеси еще в течение 30 мин твердый продукт отфильтровывают, осадок на фильтре промывают несколько раз небольшими порциями этанола, и объединенный фильтрат концентрируют при пониженном остаточном давлении, поддерживая температуру в процессе упаривания на уровне комнатной или несколько ниже. Полученное масло размешивают. в 5 мл метиленхлорида, добавляют 5 мп воды,,606 мг дккалийгидрофосфата и при эиергичнсм перемешивании и охлажде нии до 0 С прибавляют в течение 30 мин 280 мг феноканацетипхЛоРида. После этого .к реакционной.:смеси добавляют две капли аиридина,.и.неремршивание продолжают:; Еще.:М,:теченне. 10 мии. После разделения:.,фаз -оргаиическую фазу .несколько раз:прознают:,водой., сушат сульфатом:магния к:упаривжот. Полученный продукт очищают:. Ырепаративной тонкослойной хроматографией;на силикагеле, используя в качестве элюента 5%.ный раствор этилацетата в хлороФорме. Очищенный продукт (79 мг) обнаружи- . .вает иа спектре ПИР (a .дейтерохлоро-; форме).ряд .пиков в области 443-405 Гц(108 мультиплет с главными пиками в области 437 и 416 Гц); 333 (1Н)., 309 (2H)ю 270 (2Н)с 265 (2H)к 134 (ЗН)q 85 (ЗН) и 80 Гц (ЗН), причем отсчет положения пиков в герцах производитзя от пика тетраметилсилана. На ИКспектре полученного соединения, снятом для пленки вещества, приготовленной упариванием хлороформенного раствора, присутствуют полосы поглощения КН (3,01 мкм), р -лактамного карбонила (5,60 мкм), сложнозфирного кар. бонила (5,71 мкм) и карбонила амидной группы (5,90 мкм) Б. 6 Р-феноксиацетамидо-6а(-метил 0. тиопеиициляановая кислота Раствор 34, 9 МГ бензилового эфира 64 -метилтио-:.б ф -: феиоксиацетамидопе нициллановой кислоты в 1 мя метанола обрабатывают водой до помутнения, за« 1а тем прибавляют 5,9 мг бикарбоната натрия и 100 мг 10%-ного палладия íà ахтивированном угле, после чего реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в атмосфере водорода под 31 давлением 40 фунтов дюйм в течение 1 ч. Затем смесь отфильтровывают, а фильтрат упаривавт при пониженном остаточном давлении. Остаток обрабатывают смесью метиленхлорида и воды (для Щ извлечения 80-90% непрореагировавше. го исходного эфира) и водную фазу лиофилизуют. Остаток растворяют примерно в 0,8 мл воды и после охлаждения оаствора до О С прибавляют к нему небольшое количество хлористого натрия и тут же обрабатывают раствор разбавлейЪой фосфорной кислотой, немедлен584786 . 28 описанной в примере 23. Продукт выделяют аналогичным образом. Выход желаемой .натриевой соли 6о< -этил»6 /Э-(2-фенилацетамидо)пеннциллановой кислоты соответствует выходу продукта в при.мере 23. Спектр ПМР полученной соли . (вО 0 с НО 9 в области 4,45.8 ) 0,856,+ ) 1,98,) у3 7Н, (6еа этил) 1,28) 1, 32 6 (гем.диметил) г )0 3 45 б (ф СН С=О) 4 0 S (3-Н) g 5, 1 8 (5cac -H) 7, l.Ú (ароматические протоны). ИК-спектрг 5,67 мкм (/Ь -лактам), 5,98 мкм амидный карбонил), 6,26,3 мкм (СООйа) . Формула иэ обретения Заказ 4625/721 Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва, Ж-35, Рамаская наб.. д. 4/5 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ланата. Хроматография этого продукта в колонке со 120 r силикагеля при использовании для элюирования хлороформом дает 1,0 r кристаллического продукта, т.пл. которого после перекристаллизации из смеси бензол-циклогексан соответствует 143-145 С. о В. Натриевая соль 6 р -метил-6 р-(2-фенилацетамидо) -пенициллановой кислоты Полученный бензиловый эфир 6ц -ме- тил-6/ф -(2-фенилацетамидо)пеницнллановой кислоты (500 мг) гирэируют под давлением 40 фунтов/дюйм . в течение 1 ч в среде 50 мг метанола и 12 мл воды в-присутствии.500 мг 10%-ного палладиевого катализатара :(палладий на активированном, угле):;м:. 9ф мг биварбоната ИатРия.:Позде .. Отделения ка-, тализатора реакционный раствор снача- щ ла концентрируют в вакууме (для удаления метанола), а затем лиофилизуют. В остатке получают 4,4 мг натриевой соли 6о(-метил 6Р (2-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты. ПМР-спектр. (вХ) 0 с НО)) в области 4,4 6 )у 1,18у 1, 20Ъ (гем.диметил) 1, 45 О (6 оС -метил) у 3,3 8 (y СИ С:О) ) 3,98 (з-н), 5,0 б (5, -Н) у 7 0 о (ф ) . ИК-спектрз 5„67 мкм (p -лактам), 5,98 мкм (амид), 6, 2-6 3 (СОО)(р) ° Пример 24. Натрий-бои -этил-6 j5"(2-фенилацетамидо)пеницилланат A Бензил-6о -этил-6/Ь "(2-фенилацетамидо)пеницилланат 35 Используя методику, описанную в примере 23 и заменяя эквивалентным количеством бензил-6 сС-зтил-бф -аминопеницилланата соответствующее баб -ме-, тильное соединение, получают с тем же 40 выходом бензил-6 аС -этил-6 p - (2-фенилацетамидо) пеницилланат. Спектр ПМР: 0,92 о,т; 2,05 б,с ) Х 7H (6ос-этил) f 130;135о (гем.диметил) у 354 (ФСН С-О) д 4,3 S (3-Н); 6,058 (OCH Ф ); 5,28 6, 4я (5 »H) у 6,58 .(g H) g 7,11у 7,18 д (ароматические протоны),. ИК спектр: 3,0 мкм (я -Н) 5,63, 5;.:72 и 6;0 мкм (P-лактамный, сложноэфцрйий н: амидный карбонилы соответстэекйа) »:. Масс-спектр: молекулярный кои с т/е= 452. В. Натриевая соль 6 a.-.ýòìë-6 р-(2-фенилацетамидо) пенициллановай кислоты Бензил-6 оС -зтил-6 р-(2-фенилацета-. + мидо)пеницилланат гидрируют водородом в присутствии палладиевого,катализатора в. полном соответствии с методикой, Составител Редактор Т. Девятко Техред М.К Способ получения 6"замещенныс пенициллинов формулы 1 где Я вЂ” ацетил, фенилацетил, феноксиацетил или са -аминофенилацетил, % — алкоксигруппа, предпочтительно метокси, н — водород или бензил, отличающийся тем, что соеЪ динение формулы 1I где 0< н R> имеют указанные выше значения, подвергают восстановлению водородом в органическом растворителе, таком, как уксусный ангидрид, диоксан, этилацетат, в присутствии катализатора — окиси платины или 10% палладия на угле при атмосферном или повышен-, ном давлении водорода с последунхцим ацилированием в..хлорированном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, соответствующим ангидридом или хлорайгйщ>ий)((ом кислоты при 10-25 с и::получЖщ й.при этом продукт выделякф:Э фМ6адном: виде или в виде бензилонбго .ЭФйра". Источнйки:информации, принятые во внимание при экспертизе: .1. Патент США Р 3228930, кл. 260239.1:11 01.66, ° 2. Патент СЦВ. У 3478018, кл. 260239 ° 1с 11 ° 11 69 ь Е. Зинченко елемеш Корректор С.Шекмар
