Способ получения этиловых эфиров индол-2-карбоновых кислот

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

< п 463667

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 12.07.73 (21) 1848842/23-4 с присоединением заявки № (51) М. Кл. С 07d 27/56

ГосУдаРственный комитет (23) Приоритет

Совета Министров СССР лв делам изобретений и открытий (53) УДК 547 751 07 (088.8) Опубликовано 15.03.75. Бюллетень № 10

Дата опубликования описания 26.08.75 (72) Авторы изобретения

Н. Н. Суворов, Е. Н. Гордеев и В. С. Вележева (71) Заявитель Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологический институт им. Д. И. Менделеева (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВЫХ ЭФИРОВ

И НДОЛ-2-КАРБО НОВЫХ КИСЛОТ

Изобретение относится к области получения производных индола, в частности эфиров индол-2-карбоновой кислоты, служащих сырьем для синтеза физиологически активных соединений, например гетероауксина, триптофана, триптаминов.

Известен способ получения этиловых эфиров индол-2-карбоновой кислоты по реакции

Джеппа-Клингемана. Способ заключается в получении фенилгидразона этилового эфира пировиноградной кислоты взаимодействием этилового эфира а-ацетилпропионовой кислоты с солью диазония и превращения фенилгидразона путем циклизации в этиловый эфир за м ещенной индол-2-ка р о о новой кислоты. В ыход этиловых эфиров индол-2-карбоновой кислоты в зависимости от природы фенилгидразона и циклизующего агента колеблется при этом в интервале 11 — 60%, в том числе выход этилового эфира 5-бензилоксииндол-2-карбоновой кислоты составляет 49%.

При использовании технического этилового эфира а-ацетилпропионовой кислоты эфиры индол-2-карбоновой кислоты получаются низкого качества вследствие загрязненности трудноотделяемыми примесями, выход значительно ниже теоретического.

Согласно известному способу на стадии взаимодействия соли диазония с этиловым эфиром а-ацетилпропионовой кислоты наряду с фенилгидразоном этилового эфира пировиноградной кислоты образуется побочный продукт — формазан — из-за наличия примеси этилового эфира ацетилуксусной кислоты в

5 этиловом эфире а-ацетилпропионовой кислоты. Образовавшийся формазан загрязняет продукт циклизации фенилгидразона, затрудняет выделение целевого продукта, снижает его выход и резко ухудшает качество.

1о Получение эфиров индол-2-карбоновой кислоты взаимодействием солей диазония с этиловым эфиром а-ацетилпропионовой кислоты связано с необходимостью синтеза исходного эфира а-ацетилпропионовой кислоты из эти15 лового эфира ацетилуксусной кислоты и последующей его трудоемкой очисткой.

Приготовление чистого этилового эфира а-ацетилпропионовой кислоты возможно путем двухстадийного синтеза из этилового эфира а-ацетилпропионовой кислоты через стадию получения диметиламинокротонового эфира. Способ очень трудоемок, необходимо использовать такие вредные вещества, как диметиламин и диметилсульфат.

Предлагается вместо этилового эфира а-ацетилпропионовой кислоты в реакции взаимодействия с солью диазония использовать этиловый эфир а-пропионилпропионовой кислоты и процесс проводить известным способом.

30 При этом получают свободный от трудноот463667

Составитель С. Дашкевич

Техред О. Гуменюк Корректор H. Учакина

Редактор Е. Хорина

Заказ 1517/13 Изд. № 1256 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Сапунова, 2

Типография, пр, деляемых примесей фенилгидразон этилового эфира пировиноградной кислоты, который далее используют для циклизации без дополнительной очистки.

Исходный этиловый эфир а-пропионилпропионовой кислоты получается одностадийным синтезом из этилового эфира пропионовой кислоты и может быть использован без дополнительной очистки для реакции сочетания с солями диазония.

Этиловый эфир индол-2-карбоновой кислоты получается в результате циклизации в хроматографически чистом виде.

Выходы этиловых эфиров индол-2-карбоновой кислоты составляют 49 — 55 /о.

Диазотирование ароматического амина проводят при 0 — 5 С в солянокислой среде нитритом натрия. Сочетание соли диазония с этиловым эфиром а-пропионилпропионовой кислоты проводят в водно-метанольном растворе при рН 5 и температуре 5 — 10 С.

Для получения замещенных и незамещенных в бензольном кольце индолов можно использовать известные методы гидролиза и декарбоксилирования полученных этиловых эфиров индол-2-карбоновой кислоты.

Пример 1. Получение этилового эфира

5-метоксииндол-2-карбоновой кислоты.

А. Приготовление и-метоксифенилгидразона этилового эфира пировиноградной кислоты.

К раствору 12,3 г (0,1 моль) и-анизидина в

26 мл концентрированной соляной кислоты и

100 мл воды, охлажденному до 0 С, прибавляют 7,2 г (0,1 моль нитрита натрия в 32 мл воды в течение 30 мин и затем перемешивают при 0 С 30 мин.

К диазораствору добавляют 10,9 г (0,16 моль) трохводного ацррата натрия и его целиком вливают в раствор этилового эфира а-пропионилпропионовой кислоты, приготовленный следующим образом. Раствор

7,2 г (0,11 моль) едкого кали в 100 мл воды и 100 мл метанола охлаждают до температуры от — 5 до — 10 С, добавляют 100 г льда и перед самым сочетанием добавляют 16,5 г (0,11 моль) этилового эфира а-пропионилпропионовой кислоты. После прибавления диазораствора реакционную массу перемешивают при 0 С 2 ч и оставляют при комнатной температуре на 12 ч. Выпавшее масло отделяют, а водный слой трижды экстрагируют 1 л бензола; отделенное масло объединяют с бензольным раствором, профильтровывают, отгоняют бензол в вакууме и получают 25 r и-метоксифенилгидразона этилового эфира

40 пировиноградной кислоты в виде красного масла, которое используют без предварительной очистки на следующей стадии.

Б. Циклизация n — метоксифенилгидразона этилового эфира пировиноградной кислоты.

К 50 мл 16%-ного спиртового раствора хлористого водорода, нагретого до 60 — 70 С, прибавляют раствор и-метоксифенилгидразона этилового эфира пировиноградной кислоты в

20 мл абсолютного спирта.

Реакционную массу перемешивают при кипении 2 ч, охлаждают и оставляют кристаллизоваться на 12 ч.

Выпавший осадок отфильтровывают, тщательно отжимают на фильтре, промывают

30 мл смеси метанола и воды, затем 10 мл метанола, сушат и получают 12 г (55%) этилового эфира 5-метоксииндол-2-карбоновой кислоты с т. пл. 152 †1 С, Rf 0,33 (силуфол UV 254, бензол — ацетон 9: 1); по литературным данным т. пл. 152 — 153 С.

Пример 2. Получение этилового эфира

5-бензилоксииндол-2-карбоновой кислоты.

А. Приготовление и-бензилоксифенилгидразона этилового эфира пировиноградной кислоты.

Получают из 19,9 г (0,1 моль) и-бензилоксианилина, 16,5 r (0,11 моль) этилового эфира а-пропионилпропионовой кислоты в условиях, описанных в примере 1. Образуется

28 — 29 r и-бензилоксифенилгидразона этилового эфира пировиноградной кислоты в виде красного масла, которое используют без предварительной очистки на следующей стадии.

Б. Циклизация этилового эфира и-бензилоксифенилгидразона пировиноградной кислоты.

Проводят в условиях, описанных в примере 1. Получают 14,5 г (49%) этилового эфира 5-бензилоксииндол-2-карбоновой кислоты с т. пл. 160 — 162 С, К1 0,375 (силуфол UV

254, бензол — ацетон 9: 1); по литературным данным т. пл. 162 — 164 С.

Предмет изобретения

Способ получения этиловых эфиров индол2-карбоновых кислот путем взаимодействия солей диазония с этиловым эфиром а-замещенной пропионовой кислоты с последующей циклизацией образовавшегося при этом соединения и выделением целевого продукта известными приемами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве исходного продукта используют этиловый эфир а-пропионилпропионовой кислоты.