Способ получения производных бензодиазепина

 

<(() 466660

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 22.12.71 (21) 17283;О, "3-4 (32) Приоритет 23.12.70 (31) 1011! 7

133) США

Опубликовано 05,04.75. Бюллетень ¹ 13

Дата опубликования описания 24.11.75 (51) ("1, Кл. С 07d 53, 06

Государственный комитет Совета Министров СССР ае делам изобретений (53) УДК 5" 7.892 (088.8) и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Роберт Йе-Фонг Нинг (КНР) и Лео Хенрик Ытернбах (CIliA) Иностранная фирма

«Ф. Хоффманн Ля Рош и Ко. АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОДИАЗЕПИНА

1 2

Изобретение относится к способу получения производных бензодиазепина общей формулы

0 ! 1!

0 - 1 — С

R,-C " С NA

II l Н-д

R где 1(.(— Кз — водород или низший С(— С4алкил;

R4 — водород или галоид, которые обладают физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения указанных соединений заключается в том, что вещества общей формулы

R1 0

I fI

N-С

?t3 i сн 11з с с=ж

0 0

I 0»

3 (-в где R(— R, имеют вышеуказанные значения;

Кв u R(; — низший С(— С4-алкил или вместе образуют группу СНв — СНв — СН, или СНе—

5 СН>, гидролизуют водной кислотой при — 10—

100 С, предпочтительно при 10 — 30 С, лучше при комнатной температуре.

Гидролиз обычно ведут в присутствии инертного органического растворителя, напри10 мер диметилформамида (ДМФА), низшего алканола, такого, как метанол, диметилсульфоксида, простого эфира, такого, как тетрагидрофурана (ТГФ) или диоксан.

Для растворения исходных веществ можно

15 использовать водную минеральную кислоту, водную низшую алканкарбоновую кислоту или водный низший алканол, такой, как водный метанол или этанол.

Для проведения гидролиза можно приме20 нять минеральную или органическую кислоту, например азотную, соляную, бромистоводородную, серную, толуолсульфоновую, метансульфоновую, трифторуксусную или щавелевую.

25 Пример 1. К раствору 330 г (2 моль) и-нитроацетофенона в 2,5 л бензола добавляют 160 г (2,5 моль) этиле нгликоля и 5,0 г итолуолсульфоновой кислоты,,кипятят 3 час с ловушкой Дина-Старка до прекращения выЗ0 деления воды, охлаждают, декантируют мут466660 ный бензольный раствор от небольшого спиртового слоя и сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрируют до 1 л, выливают в4л гексана,,бесцветные хлопья

2-метил-2- (4-нитрофенил) -1,3-диоксолана отделяют, промывают гексаном и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан, Т. нл. 73 — 74 С.

К раствору 100 г (2,5 моль) едкого патра в 500 мл метанола при комнатной температуре добавляют 58,6 г (0,5 моль) фенилацетонитрила и 104 г (0,5 люль) теплого 2-метил-2(4-нитрофенил) -1,3-диоксолана, наолюдая в,течение первого получаса повышение температуры до -55 С. После интенсивного перемешивания .в течение 16 час отфильтровывают бледно-желтый порошок 5-(2-метил-1,3-диоксолан2-ил) -З-фенил-2,1-бензоксазола и промывают его небольшими порциями холодного метанола. T. пл. 137 — 138 С.

Раствор 2,81 г (10 ммоль) 5- (2-метил-1,3диоксолан-2-ил)-3-фенил-2,1 - бензоксазола в

35 мл ТГФ гидрируют в присутствии 200 мг палладия на угле в течение 2 час при давлении 1 атм и комнатной температуре.

Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, полученное масло кристаллизуют из смеси бепзолгексан и получают 2амико-5- (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) - бензо фенон, бледно-желтые иголки, т. пл,97 — 99 С, который хроматографируют на 50 г окиси алюминия (нейтральная, I степень активности), элюируя 20%-ным раствором эфира в метиленхлориде и кристаллизуя вещество из смеси метиленхлорид-гексан. Полученные желтые призмы плавятся при 112 — 114 С, Смесь 14,2 г (50 млюль) 2-амино-5-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) -бензофенона и 10,4 г (50 ммоль) ангидрида хлоруксусной кислоты в

150 мл бензола выдерживают в течение ночи

:.при 5 С, промывают бензольный раствор насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают, упаривают досуха, кристаллизуют остаток из этанола и получают

2 -бензоил-2-хлор-4 - (2-метил-1,3-диоксолан-2ил) -ацетанилид, бесцветные иголки, т. пл.

131 — 133 С.

Аналогично из 2-амино-5- (2-метил-1,3.-диоксолан-2-ил)-бензофенона и мезил- или тозилоксиацетилхлорида получают 2 -бензоил2-мезилокси- или 2 -бензоил-2-тозилокси-4 (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) - ацетанилид соответственно.

Смесь 14 г (39 ммоль) 2 -бензоил-2-хлор4 - (2-метил-1,3-диоксолан-:2-ил) -ацетанилида и

11,6 г (78 ммоль) йодистого натрия в 500 л.л ацетона нагревают 0,5 час до кипения, охлаждают, фильтруют, удаляют ацетон в вакууме, растворяют остаток, состоящий из сырого 2 бензоил-2-йод-4 - (2-метил -1,3-,диоксолан-2-ил)ацетанилида, в 150 мл ТГФ и добавляют к

400 мл жидкого аммиака..Смесь перемешивают 5 час с обратным холодильником, избыток аммиака испаряют в течение ночи, неорганические соли отфильтровывают, удаляют

1О

ТГФ,в вакууме и:получают 2 -бензоил-2-амино4 - (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) - ацетанилид в виде масла, которое растворяют в 200 мл этанола, нагревают 2 час до кипения, охлаждают и кристаллизуют 1,3-дигидро-7- (2-метил-1,3диоксолан-2-ил)-5-фенил-2Н 1,4 - бензодиазе пин-2-он, бесцветные призмы, т.: пл. 250—

252 С. После повторной кристаллизации из этанола точка плавления не изменяется.

Смесь 2 г (5,6 ммоль) 2 -бензоил-2-хлор-4 (2-метил-1,,3-дио ксол а н-2-ил) -ацета пил ид а и

1,68 г (11,2 ммоль) йодистого натрия в 100 мл ацетона нагревают 0,5 час до кипения, охлаждают, фильтруют, упаривают фильтрат досуха, встряхивают остаток с метиленхлоридом и водой, высушивают органический слой, упаривают его досуха, кристаллизуют остаток из метанола и получают 2 -бензоил-2-йод-4 - (2метил-1,3-диоксолан-2-ил) -ацетанилид, бес цветные призмы, т. пл. 117 — 119 С, которые растворяют в 150 мл ТГФ, добавляют к 400 мл жидкого аммиака и проводят вышеуказанные операции, получая после перекристаллизации из этанола бесцветные призмы 1,3-дигидро-7(2-метил-1,3-циоксолан-2-ил) -5-фенил-2Н - 1,4бензодиазепин-2-она, т. пл, 250 — 252 С.

К раствору 8,4 ммоль 2 -бензоил-2-хлор-4 (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) - ацетанилида в

120 мл метанола добавляют 16,8 ммоль азида натрия, нагревают 15 мин на паровой бане, упаривают досуха, встряхивают остаток с метиленхлоридом и водой, промывают органический слой водой, высушивают, упаривают, кристаллизуют остаток из этанола и выделяют 2-аэидо-,2 -бензоил-4 - (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) -ацетанилид.

Подобным образом при обработке,2 -бензоил-2-мезилокси- или 2 -бензоил-2-тозилокси4 - (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) - ацетанилида азидом натр ия лолучают 2-азидо-2 -бензоил4 -(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-ацетанилид.

К раствору 6,2 ммоль 2-азидо-2 -бензоил4 -(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-ацетанилида в

125 мл ТГФ добавляют 350 мг 10%-ного палладия на угле, гидрируют 2 час при давлении

1 атм и получают 2-амино-2 -бензоил-4 -(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) -ацетанилид.

Катализатор отфильтровывают, упаривают раствор досуха, бледно-желтый остаток растворяют в 150 мл этанола, нагревают 2 час до кипения, концентрируют и выделяют 1,3дигидр о.-7- (2-метил-1,3-дио ксол ан- 2-ил) -5-фе нил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - он, бесцветные призмы, т. пл. 250 — 252 С.

Раствор 161 мг (0,50 ммоль) 1,3-дигидро-7(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) -5-фенил-2Н-1,4 бензодиазепин-2-она в 1,5 мл 6 н. соляной кислоты выдерживают 3 ман при комнатной температуре, разбавляют 10 мл воды, подщелачивают едким кали до рН 7 — 8; экстрагируют метиленхлоридом, кристаллизуют из эфира и получают 7-ацетил-1,3-дигидра-5-фенил - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он, бесцветные призмы, т. пл. 192 — 193 С.

Аналогично получают 1,3-дигидро-5-фенил466660

7-пропионил-,2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, бледно-желтые призмы, т. пл. 172 — 174,5 С (эфир), из 1,3-дигидро-7- (2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)

5-фенил-:,2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; 7-бутирил - 1,З-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазе— пин-2-он из 1,3-дигидро-7- (2-пропил-1,3-диоксолан-2-ил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 она; 1,3-дигидро-7-пентаноил-5-фенил-ЗН-1,4 бензодиазепин-2-он, бледно-желтые призмы, т, пл. 111 — 112,5 С (эфир — пентан), из 1,3-дигидро-7- (2-бутил-1,3-диоксол ан-2-ил) -5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. !

Н р и м е р 2. K перемешиваемой взвеси

1,61 г (5,0 ммоль) 1,3-дигидро-7-(2-метил-1,3диоксолан-2-ил) -5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин 2-она в 10 мл сухого ДМФА в атмосфере азота в течение 1 мин добавляют маленькими порциями 288 мг (6 ммоль) гидрида натрия в виде 50%-ной дисперсии в масле, наблюдая сразу же выделение водорода и образование твердой желатинообразной массы через

10 мин.

Через 15 мин добавляют 0,50 мл (8 ммоль) метилйодида. В течение 10 мин затвердевшая масса становится жидкой. По истечении

30 мин смесь выливают в 100 мл ледяной воды, экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют до небольшого объема, охлаждают и выделяют 1,3-дигидро-1-метил-7- (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) -5 - фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 122 — 124 С.

После перекристаллизации из смеси ацетон — гексан получают бесцветные призмы, т. пл. 122 — 124 С.

Аналогично получают 7-ацетил-5-(2-фторфенил) - 1,3-дигидро 2Н-1,4-бепзодиазепин-2он, желтоватые призмы, т. пл. 211 — 213 С (эфир — петролейный эфир), из 5- (2-фторфенил) -1,3-дигидро-7- (2-метил-1,3-диоксолан - 2ил)-2Н-1,4- бензодиазепин-2-она и 7-ацетил-5(2-фторфенил) - 1,3-дигидро-1-метил-2Н-1,4 бензодиазепин-2-он, желтые призмы, т. пл.

117 — 119,5 С (метиленхлорид — петролейный эфир), из 5- (2-фторфенил) -1,3-дигидро-1-ме таил-7-(2-метил - 1,3-диоксолан-2-пл) - 2Н-1,4бензодпазепин-2-она.

Раствор .200 мг (0,60 ммоль) 1,3-дигидро-1метил - 7-(2-метил-1,3-диоксолап-2-ил)-5-фе— нил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 1,5 мл 3 н. соляной кислоты выдерживают 10 мин при комнатной температуре, разбавляют водой, 61сйтра 13)noT c znAI натром Jo I .)H 7, экcтрягируют метиленх Iopnoì, промывают экстракт водой, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают досуха, добавляют петролсйпый эфир и получают 110 мг аморфного

7-ацетил-1,3-дигпдро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4 бепзодиазепин-2-опа, которьш кристаллизуют из смеси мстилепхлорид — эфир — гексан в виде бесцветных и: зм, т. пл. 120 — 122 С.

Пример 3. В раствор 44,0 г (1,10 моль) едкого патра в 200 мл метанола добавляют

26,0 г (0,22 моль) бензилцианида и 43,0 г

1О

55 (0,22 моль) -n-нитрофенпл-1,3-диоксолана, интенсивно размешивают 0,5 час, выделяющиеся из темно-пурпурного раствора шелковистые желтые иглы отфильтровывают, промывают водой и метанолом, перекрпсталлизовывают из метанола и получают бесцвегные иголки

5-(1,3-диоксолан-2-ил) - 3-фенил — 2,1 - бензизоксазола, т. пл. 134 — 135 С.

Раствор 26,7 г (0,10 моль) полученного бензизоксазола в 350 мл ТГФ, содержащего

2,0 г 10 /о-ного палладия на угле, гидрируют

1,5 час при атмосферном давлении и комнатной температуре, отделяют катализатор, упаривают фильтрат досуха, остаток перекристаллизовывают из смеси бензол — гексан и получают 2-амино-5- (1,3-диоксолан-2-пл) -бензофенон, бледно-желтые хлопья, т. пл. 95—

97 С.

Раствор 2,69 г (10 моль) выделенного бснзофенона и 2,08 г (10 ммоль) ангидрида хлоруксусной кислоты в 30 мл бензола выдерживают в течение ночи при 5 С, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают досуха, кристаллнзуют остаток из этанола и получают 2 -бензоил-2хлор-(1,3-диоксолан-2-ил) - ацетанилид, бесцветные иголки, т. пл. 152 — 1 53 С.

Смесь 5,2 г (15,0 ммоль) синтезированного ацетанилида и 4,45 г (30 ммоль) йодистого натрия в 250 мл ацетона нагревают

0,5 час до кипения, нерастворимые неорганические соли отфильтровывают, упаривают фильтрат досуха, кристаллизуют остаток из этанола и получают 2 -бензоил-4 - (1,3-диоксолан-2-ил) -2-йодацетанилид, бесцветные иголки, т. пл. 110 —,112 С.

Раствор 5,0 г (11,4 ммоль) полученного йодацетанилида в 50 мл ТГФ дооанляют к

250 мл аммиака, размешивают 5 час при температуре кипения аммиака, избыток аммиака упаривают в течение ночи и получают 2-амнно-2 -бензонл-4 - (1,3-диоксолап-2 - ил) — яцетяни чид

После удаления ТГФ в вакууме взбалтывают остаток с метилепхлорпдом и водой, высушивают органический слой, упаривгнот его досуха, растворяют остаток в 25 мл эганоля, нагревают 15 мин ня паровой оанс д» появления слабого обратного потока, охлаждают и получают 1,3-дигидро-7-(1,3-диоксолан-2ил) -5-фенил-2Н-1,4-бепзодиязепин-2-он, бледно-желтые призмы, т. пл. 153 — 154 С.

В раствор 308 мг (1 л моль) полученного соединения в 5,0 мл ТГФ добавля1от 30 мл

6 п. соляной кислоты. размешивают 15 лпн. и ри комнатной температуре, нейтралнзу1от

10 М едким кали до рН 6 — 7, разбавляют водой до Ооъел1а 15 мл н экстрагнру1от мет11ленхлоридом. Эк "тракт высушивают, упарнВают досуха, кр1!сталлизуют остато! из смеси бецзол — гексап и выделяют 1,3-дигидро-7-формнл-5-фепил-2Н-1,4-бснзодиязспип-2-оп, желтые призмы, т. пл. 159 — 160 С.

466660

З5

45

60

Пример 4. Смесь 1,24 г (4,0 ммоль) 1,3дигидро - 7 - (1,3-диоксолаи-2-ил) -5-фенил-2Н1,4-бензодиазеиин-2-опа, 240 мг (5,0 ммоль) гидрида натрия в виде 50% -иой дисперсии в масле и 10 мл ДМФЛ размешивают 5 мин в ледяной бане, добавляют 660 мг (5,28 ммо гь) диметилсульфата, перемешивают 15 мин при

0 С, выливают в .100 мл ледяной воды, экстрагируют эфиром, высушивают, упаривают в вакууме досуха и кристаллизуют из смеси

1О эфир — пеитан, получая 1,3-дигидро-7- (1,3-диоксол ан-2-ил) -1-метил-5-фенил-2Н-1,4 — беизодиазепин-2-ои, желтые призмы, т. пл. 138—

139 С.

350 мг (1,08 ммоль) полученного соединения, 3,0 мл 6 и. соляной кислоты и 5,0 мл ТГФ размешивают 15 мин при комнатной температуре, подщелачивают 10 М едким кали до рН

7 — 8, разбавляют 10 мл воды, экстрагируют эфиром, высушивают и упаривают досуха. Резинообразный остаток хроматографируют на силикагелевых пластинах 20 смХ20 смХ2 мм с этилацетатом в качестве проявителя и элюируют 10% -ным раствором метанола в этилацетате.

При упаривании элюата получают желтое масло, после обработки которого смесью эфир — пентан выделяют 1,3-дигидро-7-формил-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2он, желтый аморфный порошок, т. inл. 123 — ЗО

125 С.

Пример 5. 2,09 г (10 ммоль) 4-(2-метил1,3-диоксолан-2-ил)-нитробензола, 1,67 г (11,0 ммоль) о-хлорбензилцианида (приготовлен из о-хлорбензилхлорида и цианистого натрия в метаноле) и 10 мл 5,0 М метанольного раствора едкого натра смешивают при комнатной температуре в закрытой колбе.

Смесь быстро становится темпо-коричневой, через четыре дня темно-коричневую смесь обрабатывают 75 мл воды и беизола, экстрагируют водный слой второй порцией бензола, объединенные бензольные слои промывают водой, высушивают и упаривают.

Резинообразиый остаток хроматографпруют иа силикаиле, элюируя бензолом, содержащим 10% эфира, и получают 3-(2-хлорфенил) -5- (2-метил-1,3-диоксолап-2-ил) -2,1 - бензоксазол, после перекристаллизации которого из метанола образуются бесцветные пластинки, т. пл. 72 — 74 С.

Раствор 10 ммоль 5- (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) -3- (2-хлорфенил) -2,1-бензоксазола в

35 мл ТГФ, содержащего 200 мг 10%-ного палладия на угле и 2,5 мл триэтиламина, гидрируют при давлении 1 атм и комнатной температуре в течение 2 «ас.

Катализатор отделяют, фильтрат упаривают досуха, остающееся масло кристаллизуют из смеси бензол- гексан и получают 2амиио-2 -хлор-5-(2-метил-1,3-диоксолан-2- ил)бензофенои, который хроматографируют иа

50 г окиси алюминия (нейтральиая, 1 степень активности), элюируя 20% -ным раствором эфира в метиленхлориде, и получают 2-амино2 -хлор-5- (2-метил-1,3-диоксол ан-2-ил) - бензофепон.

Смесь 15,9 г (50 ммо гь) 2-амино-2 -хлор5- (2-метил-1,3-диок=олан-2-ил) - бензофенона, 10,3 г (60 млголь) ангидрида хлоруксусной кислоты и 150 мл бензола выдерживают в течение почи при 5 С, промывают бензольный раствор насыщенным раствором оикарбоната натрия и водой, cyøàò, упаривают досуха и кристаллизуют остаток из этанола, получая

2 - (2-хлорбензоил) - 2-хлор-4 - (2-метил-1,3-дио ксол а н-2- ил) - а цета н ил ид.

39,0 ммоль, 2 - (2-хлорбензоил) -2-хлор-4 (2-метил-1,3-диоксолаи - 2-ил) - ацетанилида„

78,0 ммоль йодистого натрия и 800 мл ацетона нагревают 0,5 час с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют, удаляют ацетон в вакууме, остающийся 2 -(2-хлорбеизоил)-2йод - 4 - (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) -ацетанилид растворяют в 500 мл ТГФ и добавляют к

400 мл жидкого аммиака, Смесь перемешивают 5 час с обратным холодильником, избыток аммиака выпаривают в течение ночи, неорганические соли отфильтровывают, удаляют ТГФ в вакууме, остающееся масло, содержащее сырой 2 -(2-хлорбензоил) -2-амино-4 - (2-метил-1,3-диоксолан- 2ил) -ацетанилид, растворяют в 200 мл метиленхлорида, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха.

Резинообразный остаток растворяют в минимальном количестве этанола, нагревают

5 мин с обратным холодильником, охлаждают и выделяют 1,3-дигидро-7- (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) -5- (2-хлорфенил) -2Н-1,4-беизодиазепин-2-он.

Раствор 161 мг (0,50 ммоль) 1,3-дигидро7- (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) -5- (2 - хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепии 2-она в 1,5 мл 6 н. соляной кислоты выдерживают 3 мин при комнатной температуре, разбавляют 10 мл воды, добавляют едкий кали до рН 7 — 8, экстрагируют метилеихлоридом, кристаллизуют из смеси ацетон — гексан Ii получают 7-ацетил1,3-дигидро-5- (2-хлорфенил) -2Н-1,4- бензодиазепии-2-ои, бесцветные призмы, т. пл. 200 С.

Аналогично получают 7-ацетил-1,3-дигидро-5- (2-фторфенил-3-метил) -2Н-1,4 - беизодиаеепип-2-ои.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных бензодиазепина общей, формулы

466660

Составитель P. Караханов

Техред Л. Казачкова Корректор И. Симкина

Редактор Т. Шарганова

Заказ 900/1294 Изд. Ы 663 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк, фил. пред. «Патент» где R> — R3 — водород или низший C> — С4-алкил;

R4 — водород или галоид, отличающийся тем, что соединение общей формулы

R О

1 II

Х вЂ” С ÑH-Е, 0

1 I 4

1 5 1 6 где R — R4 имеют вышеуказанные значения;

14 — R6 — низший .С,— С4-алкил или вместе образуют группу СН2 — СН,— СН2 или

СНа — СН2, гидролизуют .воднои,кислотои при (— 10) — 100 С.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят при 10 — 30 С, например при комнатной температуре.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде инертного органического растворителя.