Способ получения производных 6 -фтор-16 ,18-диметил-1, 4прегнадиен-3,20-диона

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия (») 468469

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено28.12.71 (21) 1731630/

1 945 86.7/2.3-4 (51) М. Кл.

С 07с 169/30 (32) Приоритет30. 12. 70(31 ) P -2064859. 3 (33) ФРГ

Государственный комитет

Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий (43) Опубликойано25.04.75 Бюллетень № 15 (45) Дата. опубликования описания20. 11.75 (53) УДК 547.689.6..07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ульрих,Керб, Рудольф Вихерт Карл Петцольдт, Клаус

Кизлих и Kàðë Хайнц. Колб (ФРГ) Все г.с -;ютете

Вйтент:: с :-ИВзе бмблно it. л ивы

Ино странная фирма

"Шеринг АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6g -ФТОР-16тт, 1 8-ДИМ ЕТИЛ-1, 4-ПРЕГНА ДИ ЕН-3, 2 0-ДИОНА

rCH203

С

Х вЂ” атом фтора или хлора, Изобретение относится к способу полу- чения 9,11-дигалоидных производных 6с(.фтор-16ст, 1 8-днметил-1, 4-прегнадиен-3,20-диона, обладаюших высокой физиологической активностью.

Известен способ получения производных

96, 11 Р -дихлор-16-метилен-17-оксипрогестерона, заключаюшийся в том, что соответствуюший 16-метилен-4, 9 (1 1 )-прег- 10 надиен-3, 20-дион подвергают воздействию

Я -хлорсукцинимида, хлористого водоро да и хлористого лития и получают 90

11 р -дихлорпроизводное.

Применив известный способ к соответствуюшим производным 66 -фтор-16с(, 1 8-диметил-1, 4, 9 (1 1 )-прегнатриен-3,2 0-. диона, получают новые 9, 11-дигалоидные производные 66-фтор-16ф,18-диметить-1,4- gp прегнадиен-3,20-диона, обладаюших весьма пенными свойствами.

Описывается способ получения производных 6с(-фтор-16т1, 18-диметил-1,4.— ! -прет надиен-3,20-диона обшей формулы

1 где К вЂ” атом водорода или ацильная группа; заключаюшийся в том, что производное:

6ст -фтор-16та,18 — диметил-1,4,9(11)прегнатриен-3,20-диона общей формулы 2

468409

СН2ОВ

С=О

l0 ф

О где Я имеет указанное значение, подвергают действию Одновременно реагента, выделяюшего катион хлора, и реаг ента, выделяюшего а»ион хлора или фтора, и этерифицированную 2 1-оксигруппу в случае необходимости Омыляют и затем при желании вновь этерифицируют.

В качестве реагентов, которые содержат, положительный хлор, используют, например, хлорсукцинимид, хлоряцетамид или сам хлор; в качестве реагентов, которые выделяют а»ион фтора или хлора, испoльзуют, например, фтористый или хлористый водород и соответствуюшие галогениды шелочных металлов, в особенности хло тид лития.

ПРИСОЕДИНЕНИЕ ГЯЛОГЕНОВ К

» двойпой связи стероида происходит всегда так, что положительно заряженный хлор присоединяется в положении 9 и отрицательно заряженный фтор или хлор присоединяется в положе»ии 1. 1 молекулы.

ЛтОЛГНЫЙ ВЕС Гс»ЛОГЕПЯ В ПОЛОЖЕНИИ 9 вследс Гвие разик»ной э»ек Гроотрицательности гял и «»Ои никогда не может быть

Л1ЕНЬ»(Е, IE .М атОМНЫИ BE .C Гся пот Е»а В ПОЛО »

9(11) же»»и 11. !!рисоед»пение галогена к Ь

-двой» >й связи Осушествляют !тредпочтительпо нри температуре в интервале от

-75 до > 5 )ОС.

Этерификяцию свободной 2 1-окси, груп»ы Осу»(ествляюг известным способом, IIdIlpH!.!Bð путем воздействия анг идридов или галоидапгидридов кислот на 21-оксистероиды в присутствии Основных катализаторов, Гаких KQK циридпн, лутндин, Boffный раствор бикарбоната натрия и т.д.!! р и ..; е р l. Исходные соединения формулы 2 могут быть получены, например, следуюшим образом: 17 8 -окси1Я-л.етить-5(1.0}- эстрен -3-Он восстанавливают в тетрагидрофуране при комнатной температуре с помошью водорода и свежеприготовленного никеля Ренея при (давлении 200 атм и получают 18-метин-

4 (10) .эстрен.-3p,l7 р -дпол с т.пл.

165-166 ОС.

Последний обрабатывают в смеси диме-О токсиэтана и диэтилового эфира при 50 С с помошью Йодистого метила в присут.— ствии сплава цинк-медь и получают 18-метил-5, 1 0-метилец:эс f рон -3 р, 1 7 -

-диол с т.пл..116-117,5 "С, который окисляют в ацетоне водной хромовой смесью до 18-метил-5, 1013 -метиленэстран-3,17-диона с т.пл. 142-143,5ОС.

Лион нагревают в ледяной уксусной кислоте с концентрированной соляной !

5 кислотой до 80 С и получают 18-метин 1, о-.

4-андросте»-3,17-дион с т.пл.141-142 С, который путем обработки трет.-бутилатом калия в тетрагидрофуране при 0 С изоо меризуется до 18-метил-5-андростен20 -3, 17-диона.

ПоследниИ восстанавливают в тетрагидрофуране при комнатной температуре литий-три-трет.-бутоксигидридом до 3 Р-гидрокси-1 8-метил-5-апдростен- 1. 725 она с т.пл. 166-168 C.!

1олученный 3 -Оксистероид этинилируют с помошью ацетилепида лития в эти- . лендиамине и затем ацетилируют с помошью смеси ацетангидрид-пиридин. Получают

ЗО

3 р -ацетокси-1. Я-метил-.1 7 (! -этинил-,эГ, о. эндростен-17р -Ол с т.пл.60-62 (, кот( рый путем нагревания с оксихлоридом фосО, фора в лутидине до 100 С переводят в

3-ацетокси-1 Я-метил-5, 16-прегиадиен35.; о

20-и с т.пл. 86,5-87,5 С. ! !ðBãнадиен взаимодействует в метаноле при ООС с ацетатол двухвялонтной ртути и эфиратоы I }Гехфторис Гого боря, В ре Зушэ тате получаитг 3 ф -ацетокси-1 Я-метил- 5, 16-прегнадиен-20-он с т. пл

129,5-130,5ОС.

Последний метилируют в смеси тетрагидрофураи-эфир(простой) при г!О(.. с поМОПП Ю М« ГШЛ11са»ИИЙЙОДИДа B ИРИСУт C f ВИИ

4;> хлор»да од»овалентной меди и получают

:Зф-Окси- 1. (@f;1 8-диметил-5-прel »ен-20Он с т.пл. 67-170 (.

16-Метилсоединение взаимодействует

@ в хлористом л етилене с диэтиловым эфиром шаве евой кислоты и метилатом натО,. рия при г 0 продукт проBpB!ffeff»ff выде.ляют ь внде сырого продукта, и это соеди-. нение вз ..имодействует при -20О(.. с метянольным раствором йода и затем обрабаоо тывается метилатом натрия. Получают

2 1-йод-3р -Окси-1 6 d, 1 8-диметил-5-прегнен-20-сн, который путем нагревания с обратным холодильником с ацетатом калии

6О в ацетон«превраща1от в Зф-Окси-21. лцс468409 токси-16тт, 18-диметил-5-прегнен-20-он с т.пл, 137,5-138,5 С, Зр -окси-21ацетокси-1 64, 18-диметил-5-прегнеп-20-он, растворенный в хлористом метилене, вносят в охлажденный до -10оС раствор 5 фтористого водорода и g -бромсукцинимида в диметилформамиде и получают

6 -фтор-50 -бром-3 Р -окси-2 1-ацетокси-160, 18-диметилпрегнан-20-он с т.пл.

139-140 С. 10

Последний окисляют в ацетоне с помоanю водной хромовой смеси, продукт реакции изолируют в виде сырого продукта и затем обр батывшот в ледяной уксусной кислоте ацетатом натрия. Получают 66 — 15 фтор-21-ацетокси-16@ 18-диметил-4прегнен-3,20-дион с т,пл. "38,5-140 С„

6о(-Фторсоедицение гидрохсилируют в условиях ферментяцттп с помощью культуры Л3(191 - т,(.(, 1я ()cc 4ggg e g g и получают 6Q -фтор-116,2 1-дигидрокси1 6 4, 1 8-диметил-4-прегнен-3,2 0-дион с т.пл. 232-235оС.

Последний дегидрируют с помощью

В ст("ц-8 (ЮЛАЕВ и почучают 6ф-фтор-114 5

2 l- дигидрокси- 1 6Q, 1 8 — ди метил-l, 4-прет надиен 3,20 дион с .пл. 2 8 230оС

Получетгный прегнядиен подвергают взаимодействию в диметилформямиде с ацетянгидридом и яцетатом двухвалент ного свинца и получают 6Q -фтора-118гидрокси-21 тцетокси-166, 18-диметил-l, 4-прегнядиен3,20-дион.

Последний в виде сырого продукта растворяют в пиридине, обрабатывают хлорянт идридол. метансульфокислоты и получают 66- (>тор-1 18-мезилокси-2 1-яце-токси- 1 6Я, Г 8-.nèì етил-1, 4-прегпадиен-.

-3,20-дион, который ця ревяют с обратным холодилтптиком B ледяной уксусной 40 кислоте с ацетятом натрия. Получают таким образом 6g-фтор-16т(, 18-диметил-1,4,9(11 )-прегнятриен-3,20-дион.. .(I/ри нриготовлепии соедине тил обитей форл улы

2, которые в положении 21 имеют друт ие 45 ацильные остатки, помимо апетильпого остатка, для ацилирования 21-окси-группы вместо ацетангидрида применяют соответствуклций хлорянгидрид cBcJIDTbl или ангид рид кислоты „

БО

Пример 2. 500 мг 64-фтор-21-ацетокси-16т(, 18-диметил-1,4, 9 (.1 1)прегнатриен-3,20-диона растворятот в

20 мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с 2 г хлористого лития и охлаждают 55 о до 0 С. Затем смесь смешивают с раствором 198 мг М -хлорсукттинилпща и

52 мг хлористого водорода в 0,5 мл тетрагидрофураня, перемешивают ее в течение 1,5 час при комнатной темттеря- g{) туре и выливают в ледяную воду, Осаж даютцийся продукт отсасывают растворяют в хлористом метйлене м иленхлоридн и ряствор промывают водой и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси эфир-пентан и получают 6Q— фтор-9 0 „1 1 P -дихлор-2 1 öåòîêñè-16Я, 1 8-диметил-l, 4-прегнадиен-3, 20-дион с т.пл. 212-213 С, Предмет изобретения ! .1. Способ получения производных 6Ифтор-164, 18-диметил-1,4-прегнадиен-3,20-диона общей форлтулы 1 — — CH !

Ъ где g — атом водорода или ацильная группа;

Х - атом фтора или хлора, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что производное 6g -фтор-168, 18-диметил-1,4,9 (1 1 )-прегнатриен-3,20-диона обшей формулы 2 (.н (;)К !

С=О где R ил:еет укаэанное значение, подвергают действито одновременно реагента, выделяютцего катион хлора, и реагента, выделношего анион фтора или хлора, и полученные соединения или выделятот,или этерйфицированную 21-окси группу омы-" ляют и зятем при желании вновь этерифици руто т, 468409

Составитель В. .;астухона

КоРРектоР 1О. 1 юрина

Редактор 1 .3. тгре аеньттотт е" ред И Ханаева

3/ / и . и ф.Л Trtpa>r

Поднисное

1111 11111111 1 осударственного комитета Совет а Министров СССР но делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

111 гдириятиг «Г!агент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

2. Способ по п.1„4 т л и ч а ю ш и йс я тем, что в качестве реагента, выделяю,.-. щего хлор-катионы, применяют свободный хлор, К -хпораципамиды, предпочтитепьно

К -хпорацетамид, ипи Я -хлорацилимидьт, предпочтительно g -хпорсукцинимид., Э. Способ по п.1, о т и и ч а ю ш и й,с я тем, что в качеСтве реагента, выд ляюшего анион фтора или хлора, применяют фтористый ипи хпористый водород или гало

I гениды шелочных металлов, предпочтитель но галогениды лития.