Способ получения 16 -гетерозамещенных эстратриенов

 

- — % всксоюзклЯ

ИАТЕНТ О-:, ., Ч СИА% бнблкотеак МЬА (и1 474530

Е ОП И Су ЕТЕ Н И Я гоюв Советски«

Социалистичес«и«

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (6l) Зависимое от авт. свидетельства (22) Заявлено 26.10.72 (21) 1841250/23-4 с присоединением заявки № (32) Приоритет

Опубликовано 25.06.75. Бюллетень ¹ 23

Дата опубликования описания 16.04.76 (51) М. Кл. С 07с 169/02.Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547 689 6 07 (088.8) по делам иэобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Бруно Шенэкер и Курт Понзольд (ГДР) Иностранное предприятие

«Феб Йенафарм» (ГДР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16а-ГЕТЕРОЗАМЕЩЕН Н ЫХ

ЭСТРАТРИЕНОВ

fl

R = или =-0; гН

ОН

Изобретение относится к способу получения новых соединений эстратриенового ряда, а именно lба-гетерозамещенных эстратриенов с функциональным кислородом в 17 положении, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения 1бр-гетерозамещенных эстратриенов, например 16(1-меркаптоэстратриена, с функциональным кислородом в 17 положении, заключающийся в том, что соответствующий lба-бромэстратриен подвергают взаимодействию со щелочной солью тиоалкановой кислоты, например тиоацетатом натрия, и полученное при этом соединение

1бр-aлканоилтио-17-кетон или выделяют или восстанавливают и получают соответствующий 16р-меркапто-17Р-ол.

Однако при осуществлении известного способа получают другие изомеры — 1бр-гетерозамещенные эстратриены с функциональным кислородом в 17 положении, получение же

1 ба-гетерозамещенных эстратриенов известным способом невозможно, так как происходит отщепление бромистого водорода и разложение исходного продукта.

Предлагаемый способ позволяет получать ряд новых соединений — 16а-гетерозамещенных эстратриенов с функциональным кислородом в 17 положении, обладающих физиологической активностью.

Описывается способ получения lба-гетерозамещенных эстратриенов с функциональным

5 кислородом в 17 положении общей формулы 1 в которой R< означает атом водорода илп метильную группу;

Кз означает ацидо-, родано-, меркапто-, бензплмеркапто-, этилмеркапто-, селеноциаиато-, амино-, ацетиламино-, изотиоцианато- или

25 бензилсульфонильную группу, заключающийся в том, что соответствующие

166-бром-17 -оксиэстратриены подвергают реакции с нуклеофильными реагентами, напри474530 мер азидами, меркаптидами, роданидами, селеноцианатами, и полученные соединения или выделяют илп 16-гетерогруппу и функциональный кислород в 17 положении образующихся соединений подвергают превращению в другие производные формулы 1, например

17-оксигруппу окисляют в 17-кетогруппу, 16-ацидогруппу восстанавливают в 16-амино-, Iб-родано-, в 16-меркаптогруппу, тиоэфирную группу окисляют в сульфогруппу, после чего выделяют известными приемами.

Реакцию взаимодействия 16(!-бром-17Роксиэстратриенов с нуклеофильными реагентами осуществляют преимущественно в апротонных растворителях, например диметилсульфоксиде или диметиловом эфире диэтиленгликоля, при комнатной температуре. Нуклеофилы используют в избытке в виде их солей или в виде свободных кислот в присутствии основания.

Пример 1. 16а-азидо-З-метоксиэстра-1,3,5 (10) -триен-17Р-ол.

9,1 г 16!З-бром-З-метоксиэстра-1,3,5(10) -триен-17!3-ола в течение 40 мин при 90 С перемешивают с 5,4 г азида натрия в 90 мл диметилсульфоксида. Реакционный продукт высаживают водой, отсасывают и сушат. Для отделения кетонной фракции обрабатывают с

45 мл метанола, 3,4 мл ледяной уксусной кислоты и 3,1 г реактива Жирара. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол — вода.

Выход 7,3 r; т. пл. 112 — 114 С; (а), +38 (CHCI3, с=0,5).

Пример 2. 16а-родано-3-метоксиэстра1,3,5 (10) -тр иен-17 f5-ол.

4,38 г 16(!-бром-3-метоксиэстра-1,3,5 (10)триен-17!3-ола в течение 2 час при 95 С перемешивают с 4,80 r роданида калия в 60 мл диметилового эфира диэтиленгликоля, затем выливают в воду и извлекают эфиром. Эфирный раствор промывают и сушат. Растворитель отгоняют и остаток обрабатывают 150 мл этанола, 15 мл ледяной уксусной кислоты и

4,20 г реактива Жирара. Реакционный продукт перекристаллизовывают из метанола.

Выход 3,5 г; т. пл. 124 — 126 С; (а) +69 (СНС!з, с=0,5).

Пример 3. 16<а — бензилмеркапто - 3-метоксиэстра-1,3,5(10) -триен-17(!-ол.

В смесь из 29,6 мл диметилформамида, 0,75 мл воды, 0,40 r гидроокиси натрия и

4,7 мл бензилмеркаптана при охлаждении добавляют 2,96 г 16(!-бром-З-метоксиэстра-1,3,5 (10)-триен-17Р-ола. Через 20 час стояния при комнатной температуре смесь выливают в воду. Реакционный продукт отсасывают, промывают водой и сушат. Для отделения кетонной фракции обрабатывают 36 мл метанола, 2,7 мл уксусной кислоты (ледяной) и 1,2 г реактива Кирара. Продукт промывают метачолом. Выход 1,60 г; т. пл. 132 — 137 С; (а)D +10 (CHCI,, с=0,5).

Пример 4. 16K-этилмеркапто-3-метокспэстр а-1,3,5 (10) -триен-17(!-ол.

Зо

К смеси пз 5,9 мл диметилформамида, 0,15 мл воды, 80 мг гидроокиси натрия и

0,56 мл этилмеркаптана при 5 — 10 С добавляют 592 мг 16(!-бром-3-метоксиэстра-1,3,5(10)триен-17Р-ола. После 20 час стояния при комнатной температуре смесь выливают в воду.

Реакционный продукт отсасывают, промывают водой и сушат. Для отделения кетоновой фракции обрабатывают 12 мл метанола, 0,9 мл ледяной уксусной кислоты и 800 мг реактива Кирара. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси метанол — вода.

Выход 340 мг; т. пл. 52 — 60 С; (u) DO +39 (С НС 1з, с = 0,5) .

Пример 5. 16а-селеноцианато-3-метоксиэстра-1,3,5 (10) -триен-17Р-ол.

4,38 г 16(-бром-З-метоксиэстра-1,3,5 (10)триен-17(!-ола, 44 мл диметилового эфира диэтиленгликоля и 5,37 г селеноцианата калия нагревают в течение 1 часа до 80 С. После этого выливают в воду, промывают водой выделенный реакционный продукт, сушат и перекристаллизовывают из ацетона. Выход 3,42 г; т. ил. 136 — 138 С; (и) + 77 (С Н С 1з, с = 0,5) .

Пример 6. 16с4- азидоэстра -1,3,5(10)3,17(3-диол.

2,0 г 1бр - бромэстра-1,3,5(10)-триен-3,17(jдиола и 1,2 г азида натрия нагревают в 20 мл диметилсульфоксида в течение 45 мин до

90С. После этого смесь выливают в воду.

Реакционный продукт отсасывают, промывают в воде и сушат. Для отделения кетонной фракции обрабатывают 24 мл метанола, 2,4 мл ледяной уксусной кислоты и 1,2 г реактива Кирауа. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол-вода. Выход 1,0 г; т. пл. 177—

183 С (аддукт с водой); (a) o +36 (CHCI>, c=0,5).

Пример 7. !бсср-роданоэстра - 1,3,5(10)триен 3,17(!-диол. 525 мг 16(!-бромэстра-1,3,5 (10)-триен-3,17(!-диола и 600 мг роданила калия в течение 2 час нагревают в 7,5 мл диметилового эфира диэтиленгликоля до 95 С, после этого выливают в воду. Реакционный продукт отсасывают, промывают водой и сушат.

Для отделения кетонной фракции обрабатывают 9 мл метанола, 1,5 мл ледяной уксусной кислоты и 450 мг реактива Жирара. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон— эф иу. В ыход 310 и г; т. пл, 230 — 235 С; (с), +4 (пиридин, с=0,5).

Пример 8. 16п-селеноцианатоэстра-1,3,5 (! О) -триен-3,176-диол.

525 г 16j3-бромэстра-1,3,5(10) - триен-3,17!3диола и 672 мг селеноцианата калия нагревают в течение 1,5 часа в 10,5 мл диметилового эфира диэтиленгликоля до 80 С. Затем выливают в воду. Реакционный продукт отсасывавают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси метанол-ацетон. Выход

380 мг; т. пл. 209 — 211 С; (а) +7 (пиридин, с=0,5).

Пример 9. 16а-амино - 3 - метоксиэстра1,3,5 (I 0) -триен-17 -ол.

474530

Смесь из 5,0 г 1ба-азидо-3-метоксиэстря1,3,5(10) -триен-17Р-ола, 100 мл метанола, 10 мл 80%-ного гидразингидрата и 4 шпателя порошка никеля Ренея нагревают в течение

30,iiiii до кипения. После отфильтровывания от никеля Ренся остаток концентрируют, с»ешивают с водой, отсасывают и сушат. Выход

4,4 r; т. пл. 158 — 160 С; (а) +41 (пиридин, с=0,5) .

Пример 10. 16а-ацетамино-3 - метоксиэстра-1,3,5 (10) триен-17)-ол.

500 мг 16а-амино-3-»етоксиэстра-1,3,5 (10)триен-17р-ола перемешпвя1от с 5 мл ацетангидрида. Через 1 час смешивают с водой. Реа«ционный продукт отсасывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси метанол-хлороформ. Выход 375 мг; т, пл.

277 — 281 С; (а) +132 (СНС1З, с=0,5).

Пример 11 . 16c! - изотиоцианато-3-метоксиэстра-1,3,5 (10) -триен-17Р-ол.

Смесь пз 260 мг 16а-азидо-3-метокспэстра1,3,5 (10) -триеп-17()-ола, 2,0 мл диметилфор,;— амида, 0,2 мл триэтилфосфита и 1 мл сероуглерода выдерживают 4 часа прп кипении. Затем концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют в эфире, эфирный раствор промывают и сушат. После отгонки растворителя остаток хроматографируют на 4 г силикагеля с бензолом. Выход 130 мг; т. пл. 147 — 149 С; (а) ю +75 (СНС1з, с = 0,5), Пример 12. 16а - меркапто - 3-метоксиэстр а-1,3,5 (10) -триен-17(1-ол.

К суспензии из 117 мг алюмогидрида лития и 10 мл эфира прикапывают 515 мг 16а-родано-3-метоксиэстра-1,3,5 (10) -триен-17(1-ола, растворенные в 40 мл эфира и в течение 1 часа нагревают до кипения. Продукт обрабатывают 5 о-ной соляной кислотой и выделяющийся реакционный продукт перекристаллизовывают из смеси метанол — вода. Выход 390 мг; т. пл. 65 — 70 С; (а) +85 (СНС1з, с=0,5).

Пример 13. 16а-бензилсульфонил-3-метоксиэстра-1,3,5 (10) -триен-17р-ол.

204 мг 16и - бензилмеркапто-3-метоксиэстра1,3,5(10)-триен-17(1-ола, растворенные в 4 мл метиленхлорида, смешивают при охлаждении с 237 мг м-хлорпербензойпой кислоты. Через

30 мин промывают раствором бикарбоната натрия и водой, раствор сушат и отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-метанол. Выход

150 мг; т. пл. 188 — 191 С; (а), +16 (СНС13, с =0,5).

П р и м ер 14. 16а-аз»до-З-метплэстра-1,3,5 (1О) -триен-17р-он.

10,0 г 16а-азидо-З-метоксиэстра-1,3,5(10)триен-17р-ола, растворенные в 500 iiл ацетона, при 0 С смешивают с 20 мл 8 н. раствора трехокиси хрома в концентрированной cep»o!I кислоте. Через 2 часа добавляют небольшое количество изопропанола и затем воду. Выпавший в осадок продукт отсасывают, промывают, сушат и перекрпсталлпзовывают пз смев которой Р1 означает атом водорода или

45 il c T I I 7 b EI ) 10 г P ) Il ll i ;

Й, :,. 1Х

4 или -0;

50 t3 0

65 сп яцето»-... етанол. Выход 9,0 г; т. пл. 118—

122 С !а) 0 +:!03 (СНС1, c=0,5).

П р II м е р 15. 16а-родано-3-метоксиэстра1,3,5 (10) -триен-178-он.

2,5 г 16а-родано-3-метоксиэстра-1,3,5 (10)r0иен-17(1-ола, растворенные в 125 мл ацетона, при 0 С прикапыванием смешивают с

2.0 мл 8 и. раствора 7nexol licii хрома в I;nliцентрирован»ой серной кислоте. Через 2 часа добавляют небольшое количество изопропанолa и воду. Реакционный продукт отсасывают,, L .âàþò водой, сушат и перекристаллизо::ывают из ацетона/воды. Выход 2,0 г; т. пл.

154 — 157 С; (а)в 1 22 (СНС1з с=0,5) .

П р и е р 16. 16а-селеноцианято-3-мстокспэстр а-1,3,5 (10) -тр11еп-17(3-он.

2,0 г 16а-селеноцианато-3-метоксиэстра-1,3,5 (10) -трпен-178-ола, растворенные в 100 мл ацетона, прп 0 С прикапыванием смешивают с 4,0 мл 8 н. раствора трехокиси хрома в концентрированной серной кислоте. Через 1,5 чагя пр.;бявля1от небо7ыпое количество пзопропанола и 3.:1тем воду. Реакционный продукт отсасыва1от. про.,«iliaio7 водой, сушат и перекристаллизовыва1от из ацетона. Выход 1,4 г; т, пл. 172- — 176 С; (а)"-д +62 (СНС1З, с=0,5).

Предмет изобретения

Способ получения 16=!-гетерозамещенных

3CTp 1TpHPEIOB C функцпона:IbHblii l!IIC70pO Oil в 17 положении общей формулы 1

R-. оЗначает ацпдо-, ро.,ано-, меркапто-, бензплмсркапто-, этплмеркапто-, селеноцианато-, ам»но-, яцетиламино-, пзотиоцианато- илп бензплсульфонильную группу, о т л и ч ", ю шийся тем, что соответствуюIL!Il= 6j»-бром-17 -оксиэстратриены подвергают реакции с нуклеофпльпыми реагентамп, :1япрпмер азпдамп, меркяптпдямп, роданидами. селено|панатамп, и полученные соедпнеil»ÿ илп выделяют плп 16-гетерогруппу и фуilêöèà»à7üíûé кислород в 17 положении образующихся соединений подвергают превращению в другие произво7111 ie формулы 1, после чего выделяют пзвсстнымп приемямп.