Способ получения производных 6 ,16 -диметилстероидов

 

ОП ИСАНЙЕ изоьеитюния

474l41 (.оюз Советских

Социалистических

Республик

К ОАТЕНТУ (6l ) Зависимый от патента— (22) Заявлено 26.11.71 (21) 1722723/

1948879/23-4 (32) Приоритет 28.11,70 (31) P 2059310.6 (51) М.Кл. С 07с 169/30

Государственный комитет

Совета Министров СССР во делам изобретений и открытий (33) ФРГ

Опубликовано 14.06.75. Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 24.03.76 (53) УДК 547.689.6. .07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Клаус Кизлих, Ульрих Керб, Клаус Менгель и Амадео Доменико (ФРГ) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6а, 16а,ДИМЕТИЛСТЕРОИДОВ сн,on

С=Π— — СН

3 ) I

СН, 15

СН ОВ

С=Π— — сн

-з

1

C?I) 1

Изобретение относится к способу получения новых 9,11-дигалоидных производных

6а,16а-диметилстеропдов, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения 9,11-дигалоидных производных стероидов путем воздействия па з9(11) -двойную связь стероида одновременно реагента, выделяющего катионы галоида, и реагента, выделяющего анионы галоида.

Применив известный способ к соответствующим 6а,16а-диметил-Л1,4,9 (11) - прегнатриенам, авторы получили новые 9,11-дигалоидные производные 6а,16а-диметилстероидов, обладающие ценными свойствами.

Предлагаемый способ получения производных 6а,16а-диметилстероидов общей формулы 1

2 где R — атом водорода или ациальная группа и Х вЂ” атом фтора или хлора, заключается в том, что 6а,16а-диметилстероид общей формулы II

5 где R имеет указанные значения, одновременно подвергают действию реагента, поставляю20 щего катионы хлора, и реагента, выделяющего анионы фтора или хлора, и полученные соединеиия или выделяют или этерифицированную 21-оксигруппу омыляют и при желании вновь этерифицируют.

25 Присоединение галогена осуществляют путем одновременного воздействия на Л9(11)-стероид положительно и отрицательно заряженного галоида. В качестве реагентов, поставляющих положительно заряженный гало3п ген, используют хлорацилимид, такой как

474141

3 хлорсукцинимид, хлорациламид, такой как хлорацетамид или же сам галоген. В качестве реагентов, выделяющих отрицательно заряжешпяй галоген, используют хлорпстый илп фтористый водород и галогеппд щелочного мвталла, в особенности галогеннд литии, например хлорпд лития.

Присоединение галогепа к Л9(11)-двойной связи стероида всегда производят с таким расчетом, чтооы IIO.loiIiIITccll>II0 заряисепп1.1й галогеп присоединялся в положение 9, а отрицательно заряженный галогеп -- в положение 11 молекулы. Лтомпый вес галогсна в положении 9, вследствие пзвесгпых различных значений элсктроотрицdòcëüïocòè у галогепов, никогда пе может быть мепышгм, чем у галогена в по loII

Омылеппе 21-ацплоксисоедпнений проводят известным приемом, например с помощью алкоголята щелочного металла, растворенного в cllllpTc, илп водным раствором гидрата окиси щелочного металла плп карбоната щелочного металла.

Этерификацию свободной 21-оксигруппы проводят известным способом, например воздействием ангидрида или галогенида кислоты па 21-оксистероид в присутствии основного катализатора, такого как пиридип, лутпдип, водный раствор двууглекислого натрия.

Исходные соединения общей формулы II можно получать путем отщепления воды от известного l lа-, или 11Р-окси-21-ацилокси-ба, 1 ба-диметил-4-прегнадиен-3,20-дионов или их Л -соединений известным способом.

Пример 1. а) 6,5 г l lа, 21-диокси-ба, 1 ба-диметил-1,4-прегнадиен-3, 20-диона растворяют в 65 мл диметилформамида, смешивают с 13 мл ангидрида уксусной кислоты и

650 ацетата свинца (II) и перемешивают 2 ч при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь прибавляют по каплям при перемешивании к 300 мл 10 /О-ного раствора ацетата натрия, перемешивают

1 ч, отсасывают выделившийся в виде осадка продукт, промывают его водой и высушивают в вакууме при 60 С.

Получают 6,5 г 11с.-окси-21-ацетокси-ácc, lба-диметил-1,4-прегнадиеп-3, 20-диона в виде

«сырого» по степени чистоты продукта, имеющего т. пл. 160 — 164 С, который после перекристаллизации из диизопропплового эфира дает 5,1 r чистого продукта с . пл. 170—

171 С; б) 5,3 г l lа-окси-21-ацетокси-ба, lба-диметил-1,4-прегнадиен-3, 20-диона растворяют в 25 мл сухого пиридина и при перемешивапии и охлажеднии примерно до 0 С смешивают с 3 мл хлорида метансульфокислоты, добавляемой по каплям. Затем продолжают пе ремешивание реа кц ионной смеси 30 мин при

0 С, дополнительно 90 мин при 10 — 20 С и

5 0

l J

25 зо

4О

4 прибавляют по каплям смесь 600 мл ледяной воды и 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Перемешивают полученную смесь 1 ч, отсасывают выделившийся продукт и высушивают его в вакууме при температуре 40"C. Получают 6,3 г 1 lсс-мезилокси-21 ацетокси-ба, 16а-диметил-1,4-прегнаднеп-3, 20-дион в виде «сырого» продукта, имеющего т. пл. 174 — 175 С. в) 6,3 г l l c.-мезилокси-21-ацетоксн-ба, 1 ба-диметил-1,4-прегнадиен-3, 20-диона растворяют в 120 мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с 11,5 оезводного уксуснокислого натрия и нагревают в атмосфере азота при перемешивапин 6 ч при температуре кипения.

Затем в вакууме при температуре обогревающей ванны -60 С, отгоняют 50 мл ледяной уксусной кислоты, остаток добавляют по каплям примерно к 600 мл ледяной воды и смесь перемешивают еще 1 ч. Отсасывают продукт, вьшавший в виде осадка, промывают его водой до нейтральной среды и высушивают в вакууме при 40 С. Получают 4,9 г 21-ацетокси-ба, 1 бс.-диметил-1,4,9 (11) -прегнатриен-3, 20-дион в виде «сырого» продукта с т. пл.

153 †1 С. г) 0,5 г 21-ацетокси-ба, lба-диметил-1,4,9(11)-прегпатриен-3, 20-диона растворяют в 20 мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с 2 г хлорида и охлаждают примерно до

0 С. Затем к полученной смеси добавляют раствор 198 мг N-имида хлорянтарной кислоты и 52 r,хлористого водорода, растворенного в 0,5 мл тетрагидрофурана и перемешивают 4,5 ч при комнатной температуре. Затем продукт осаждают ледяной водой, отсасывают и растворяют в метиленхлориде. Метиленхлоридную фазу промывают водой до нейтральной реакции, упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси эфира с пентаном. Получают 9а, 11р-дихлор-21-ацетокси-ба, 1 ба-диметил-1,4-прегнадиен-3, 20-дион, имеющий т. пл. 180 — 181 С.

Пример 2, 300 мг 9а, 11Р-дихлор-21-ацетокси-ба, 1 ба-диметил-1,4-прегнадиен-3, 20-диона суспендируют в 3 мл метиленхлорида и 20 мл метанола, охлаждают смесь примерно до О=С, смешивают с раствором 18 мг гидрата окиси калия в 0,6 мл метанола и перемешивают 10 мин. Затем нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют хлороформом, промывают хлороформную фазу водой и упаривают в вакууме досуха.

Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном и получают 9а, 11р-дихлор-21-окси-ба, lба-диметил-1,4-прегнадиен-3, 20-дион, имеющий т. разложения 205 С.

Предмет изобретения

l. Способ получения производных бсс, lба-диметилстероидов общей формулы 1

474141 где 1 имсег 3 казагг ые значения, одгговремеlгно подвергают действию реагента, поставляющего катионы xëoðà, и реагента, выделяющего аниопы фтора или хлора, и полученные соединения или выделяют или этерифицированную 21-оксигруппу омыляют lt при желании вновь этерифицируют.

Сн,ов

С=О

---П1

2. Способ llo п. 1. от гггчающийся тем, что

10 в качестве реагента, выделяющего катионы xлора, применяют хлорацплампд. предпочтительно хлорацетамид или хлорацилимид, предпочтительно хлорггзгггд янтарггогг кислогы.

I сн

СН ОВ

С=О снЗ

О сн, Составитель В. Пастухова

Техред H. Куклина

Редактор Л. Емельянова

Корректор Л. Орлова

Заказ 6348 Изд. № 1513 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Загорский филиал где R — атом водорода или ацильная группа и Х вЂ” атом фтора или хлора, отличающийся тем, что 6я, 16а-диметилстероид общей формулы II

3. Способ по п. 1, в качестве реагепта, фтора или хлора, водород, хлористый

20 щелочного металла, рггд отличаюи1иися тем, что выделягощего анионы применяют фторпстый водород пли хлорид предпочтительно хло