Способ получения (1-п-хлорбензоил-5-метокси-2-метил-3-индол) ацетоксиуксусной кислоты или ее солей

 

ОП ИСАЙ ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ и ц 4749 80

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 06.07.73 (21) 1942666/23-4 (51) М. Кл. С 07с1 27/56 (32) Приоритет 14.07.72 (31) P 22346516 (33) ФРГ

Опубликовано 25.06.75. Бюллетень Ке 23

Гасударственный комите

Совета Министров СССР

"o делам изаоретений и открытий (53) УДК 547.757.07 (088.8) Дата опубликования описания 24.10.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл-Гейнц Больтце, Отфрид Брендлер, Ганс-Дитер Делл и Гаиреддин Якоби (ФРГ) Иностранная фирма

«Тропонверке Динклаге унд Ко» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (1-(и-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-5МЕТОКСИ-2-МЕТИЛ-3-ИНДОЛ) АЦЕТОКСИУКСУС НОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ EE СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения нового соединения — (1-(n-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-3-индол) ацетоксиуксусной кислоты, которая обладает высокой биологической активностью и может найти применение в фармацевтической практике.

Использование известной в органической химии реакции гидрирования бензиловых эфиров карбоновых кислот с образованием сВободных кислот применительно к бензиловому эфиру (1- (n-хлорбензоил) -5-метокси-2-метил3-индол)ацетоксиуксусной кислоты дает возможность получать новое соединение— (1- (и-хлор бензоил) -5 - метокси-2 — метил-3-индол) ацетоксиуксусную кислоту, а также ее соли, обладающие высокой физиологической активностью.

Сущность предложенного способа получения (1- (и-хлорбензоил) -5-метокси-2-метил-3индол)ацетоксиуксусной кислоты заключается в том, что бензиловый эфир (1-(и-хлорбензоил) - 5-метокси - 2-метил - 3-индол) ацетоксиуксусной кислоты подвергают гидрированию водородом в среде органического растворителя, например уксусной кислоты, диметилформамида, в присутствии катализатора, например палладия, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известным способом.

Пример 1. а) Бензиловый эфир (1-(и-хлорбензоил)-5метокси — 2-метил-3 - индол) ацетоксиуксусной кислоты.

5 5 г (0,016 моля) N -(и-метоксифенил)-пхлорбензгидразидгидрохлорида и 4,75 г (0,018 моля) бензилового эфира левулиноалоксиуксусной кислоты нагревают в течение 3 час в 25 мл ледяной уксусной кислоты до 80 С. За10 тем растворитель выпаривают в вакууме, остаток поглощают в хлороформе и раствор экстрагируют путем встряхивания с раствором карбоната натрия и затем промывают водой до нейтральной реакции. После высушивания

15 раствора хлороформа его хроматографируют на окиси алюминия, элюат выпаривают и оставшийся остаток в виде вязкого масла кристаллизуют при помощи добавления эфира. Соединение плавится при 94 — 95 С. Вы20 ход составляет 4,1 г (50,7% от теоретического). б) (1- (и-Хлорбензоил) - 5-метокси-2-метил3-индолацетокси) уксусная кислота.

25,4 r (0,050 моля) бензилового эфира (1- (n-хлорбензоил) - 5-метокси-2-метил-3 — индолацетокси)уксусной кислоты растворяют в

400 мл ледяной уксусной кислоты и гидрируют на 2,0 г палладия на угле при комнатной температуре. После окончания поглощения

474980 водорода (1 час) отфильтровывают катализатор, фильтрат сгущают в вакууме и соединение кристаллизуют при помощи добавления петролейного эфира. Соединение плавится при

149,5 — 150,5 C (определено на микроблоке

Кофлера).

Выход составляет 19,4 г (93 / от теоретического).

Вычислено, / . .С 60,72; Н 4,36; Сl 8,52;

N 3,36

С21Н 18С1М 06.

Найдено, / . С 61,36; Н 4,39; Cl 8,43; N 3,39

Соль натрия получают при обработке раствора кислоты в метаноле с раствором натрия в метаноле.

Пример 2. а) Бензиловый эфир (1- (и-хлорбензоил) -5 метокси-2 - метил-3 - индолацетокси)уксусной кислоты.

5,2 г и-метоксифенилгидразина суспендируют в 25 мл ледяной уксусной кислоты и 90 мл воды и, размешивая при комнатной температуре, медленно разбавляют 10 г бензилового эфира левулиноилоксиуксусной кислоты. После размешивания в течение 1 часа смесь экстрагируют путем встряхивания с толуолом, раствор толуола промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и сгущают.

Получают 15,1 г бензилового эфира (n-метоксифенил)-гидразона левулиноилоксиуксусной кислоты (коричневатое масло), которое не очищают, а растворяют в 25 мл абсолютного пиридина, затем добавляют 100 мл эфира и при 0 С смешивают с раствором из 8,7 г и-хлорбензоилхлорида в 50 мл эфира, пропуская азот, После кипячения в течение 2 час под азотом, раствор охлаждают, промывают нейтрально водой, высушивают и выпаривают.

Получают 19 г (сырой выход) A« -(и-хлорбензоил) -М - (и-метоксифенил) -гидр азон бепзплового эфира левулиноилоксиуксусной кислоты.

Этот продукт, не очищая, поглощают в 75 мл ледяной уксусной кислоты и в течение 5 час нагревают до 80 С. После выпаривания ледяной уксусной кислоты в вакууме следует переработка согласно примеру 1. Выход бензилового эфира (1- (n-хлорбензоил) -5-метокси-2метил-3-индолацетокси) уксусной кислоты составляет 11 / от теоретического (в отношении к примененному гидразину во всех ступенях). б) (1-(а-хлорбензоил)-5-метокси - 2-метил3-индолацетокси)уксусная кислота.

50,6 г(0,1 моля) бензилового эфира (1-(ихлорбензоил)-5-метокси-2-метил - 3-нндолацетокси)уксусной кислоты гидрируют в течение

15 мин в 300 мл абсолютного диметилформамида в присутствии 5 г 5 / -ного палладия на угле при 20 С и поглощении рассчитанного количества водорода. К фильтрованному через кизельгур продукту гидрирования добавляют (до помутнения) около 200 мл воды и кристаллизуют раствор при 5 С. Кристаллизат отсасывают, промывают водой и высушивают в вакууме. Выход (1-(и-хлорбензоил) -5-метоксп-2-метил-3-индолацетокси)уксусной кислоты

25 зв

55 бО

4 составляет 39 г (94 / от теоретического). Соединение плавится при 148 — 149 С, (определено в приборе Меттлера).

Пример 3. 180 г (0,503 моля) (1-(n-хлорбензоил) -5-метокси-2 - метил-3-индол)уксусной кислоты растворяют в 900 мл диметилформамида, смешивают с 35г растертого безводного карбоната калия и размешивают в течение

45 мин при 50 С. Затем добавляют 128 г (0,558 моля) бензилового эфира бромуксусной кислоты и смесь размешивают еще в течение

3 час при 50 С. После выпаривания диметилформамида в вакууме остаток растворяют в хлороформе, несколько раз промывают водой, высушивают сульфатом натрия и затем хроматографируют на окиси алюминия. Элюат выпаривают и остаток выкристаллизовывают из спирта, Образовавшийся бензиловый эфир (1- (n-хлор бензоил) -5 - метокси - 2-метил-3-индолацетокси)уксусной кислоты плавится при

93 — 94 С, выход составляет 81 /,. Этот бензиловый эфир превращают в свободную кислоту описанными в примере 1 или 2 методами.

Пример 4. 1,83 r (0,005 моля) бензилового эфира (5-метокси-12-метил-3-индолацетокси) уксусной кислоты смешивают с 5 г (0,022 моля) смешанного ангидрида моноэтилового эфира углекислоты и и-хлорбензойной кислоты и

0,1 мл триэтиламина и медленно нагревают до 120 — 130 С (температура ванны). По окончании выделения углекислого газа (30 мин) смесь охлаждают, растворяют в этилацетате, затем промывают раствором поваренной соли и органическую основу высушивают сульфатом натрия. Раствор фильтруют, сгущают и соединение кристаллизуют посредством добавления эфира. Выход бензилового эфира (1-(пхлорбензоил) -5 - метокси-2-метил-3 - индолацетокси)уксусной кислоты составляет 0,7 г (28 4 от теоретического), соединение плавится при

93 — 94 С. Его превращают в свободную кислоту указанным способом.

Пример 5. 0,61 г суспензии из гидрида натрия в 20 мл диметилформамида разбавляют

1,84 г бензилового эфира (5-метокси-2-метил3-индолацетокси) уксусной кислоты в 19 мл диметилформамида, размешивают под азотом в течение 20 мин при 0 С и затем добавляют

1,19 мл п-хлор бензоилхлорида. Смесь размешивают еще в течение 5 час под азотом при

0 — 5 С, затем вводят в 115 мл эфира 115 мл ледяной уксусной кислоты и 230 мл ледяной ьоды. Слои разделяют, водную фазу многократно экстрагируют путем встряхивания с эфиром. Соединенные эфирные фазы промывают водой, высушивают и выпаривают в вакууме. Получают 1,7 г сырого продукта, который очищают хроматографией из циклогексана/ледяной уксусной кислоты (3:1) на кизельгуре.

Выход 0,3 г (11,9 / от теоретического) с т. пл.

92 — 94 С.

Образовавшийся бензиловый эфир (-1- (пхлорбензоил)-5-метокси-2 - метил - 3-индолацетокси) уксусной кислоты переводят в свободную кислоту указанным способом.

474980

Составитель С. Дашкевич

Редактор T. Загребельная Техред 3. Тараненко корректор А. Дзесова

Заказ 2822/3 Изд. № 825 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобоетсншt и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сап нова, 2

Бензиловый эфир (5 - метокси - 2 - метил - 3индолацетокси)уксусной кислоты получают следующим образом.

225 г 92%-ного 4-метоксифенилгидразингидрохлорида и 347 г бензилового эфира левулиноилоксиуксусной кислоты суспендируют в

1,3 л ледяной уксусной кислоты и размешивают в течение одного дня при комнатной температуре. Затем температуру медленно повышают до 50 С и размешивают в течение Зчас.

Затем ледяную уксусную кислоту в значительной степени отдистиллируют в вакууме и остаток вводят в ледяную воду. Водную фазу многократно экстрагируют с толуолом, соединенные вытяхкки толуола промывают сначала раствором карбоната натрия, затем водой, высушивают, выпаривают и остаток подвергают в вакууме молекулярной дистилляции.

Получают 328 г (74",, от теоретического) бензилового эфира (5-метокси-2-метил - 3-ипдолацетокси) уксусной кислоты с т. кип. 210 С/

/0,001 тор.

Предмет изобретения

Способ получения (1-(H- лорбензоил)-5-метокси-2-метил-3-индол)ацетоксиуксусной кислоты или ее солей, отличаю щи и с я тем, что

I0 бензиловый эфир (1- (n-хлорбензоил) -5-метокси-2-метил-3-индол)ацетоксиуксусной кислоты подвергают гидрированию водородом в среде органического растворителя, например уксусной кислоты, диметилформамида, в присутст15 вии катализатора, например палладия, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известным способом.