Способ получения производных тетразола

 

5е1ен но

О П И С А ЁГИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ 4884I5

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 26.08.71 (21) 1694602/23-4 (32) Приоритет 26.08.70 (31) 41009/70 (33) Великобритания

Опубликовано 15.10.75. Бюллетень № 38

Дата опубликования описания 14.10.76 (51) М.Кл. С 076 55/56

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.796,1. .07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Иоахим Аугстейн (ФРГ), Хью Сайрнз, Деннис Хантер и Джон Кинг (Великобритания) Иностранная фирма

«Фисонз Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАЗОЛА

К5 0

10 8

> 5 0 — С . 2q О+

,О, 1 H.

N - Х

Э1

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных тетразола, которые обладают биологической активностью и проявляют улучшенные свойства по сравнению с ближайшими аналогами.

В органической химии известно образование тетразольного кольца при взаимодействии нитрилов с азидами в среде органического растворителя.

Основанный на известной в органической химии реакции, предлагаемый способ получения новых производных тетразола общей формулы 1 где R5, R6, R»i Ra могут быть одинаковыми или различными и означают водород, алкил, галоген, оксигруппу, алкенил, фенил, алкенилоксигруппу, аралкил, ацилокси- или алкоксигруппу, алкоксигруппу, замешенную алкокси- и оксигруппами или пяти или шестичленным гетероциклическим кольцом, содержащим углерод и кислород, причем алкил-, алкенили алкоксиостаток содержат 1 — 6 атомов угле2 рода и AU означает кислород или серу, или их солей, заключается в том, что соединение общей формулы ii

R — Y, 5 где R означает группу формулы III где Ез, R<, R7, Ез и Ъ имеют указанные значения, Y — CN или — CZ = МН, где

Z — легко отщепляемая группа, обрабатывают азидом в присутствии инертного растворителя, с последующим выделением целевого

>о продукта в свободном виде илп в виде соли.

Подходящими растворителями, которые инертны в условиях реакции, являются такие, в которых растворимы оба реагента, например X,Õ-диметплформамид, диметилсульфо25 ксид, тетрагидрофуран, диэтилгликоль, этилметилгликоль. Рея кшпо проводят предпочтительно при 20 — 130 С в течение 1 — 20 ч. В качестве азпда преимущественно используют аммониевый «зид или изид щелочного металла, зп например натриевый или литиевьш азид; та488415

3 кие азиды, как алюминиевый или азиды на основе азотсодержащих оснований, такие как моно-, три-, тетраметиламмониевые, анилиновые, морфолиновые и пиперидиновые азиды, также могут быть использованы. В случае использования азида не на основе щелочного металла, он может быть получен в реакционной смеси основной реакции. Реакцию можно проводить в присутствии электронного акцептора, например алюминийхлорида, трифторида бора, этилсульфо- или бензолсульфокислоты. В этих условиях реакция может протекать также с использованием азотсодержащей кислоты при 20 — 150 С в подходящем растворителе при повышенном давлении. Когда используется иной азид, например натрийазид, продуктом реакции является соответствующая соль тетразола. Эту соль можно обычным образом превращать в свободную кислоту путем обработки сильной кислотой, например соляной.

По предлагаемому способу в качестве промежуточного продукта образуется соединение формулы R — CN3 — — NH. Легкоотщепляемая группа 7 может представлять собой алкоксильную, тио- или алкилтиогруппу, например низший алкоксил или низший алкилтиол.

Соединения формулы I I, в которой Y означает CN-группу, можно получить дегндрпрованием соответствующего соединения формулы

R — CONH2 IV, где Я т.меет указанные значения. В т<ачестве дегидратирующего агента используют, например, оксихлорид фосфора. Реакцию проводят предпочтительно в присутствии хотя бы 1 моля дегидратирующего агента на

1 моль соединения IV. Реакцию проводят в присутствии кислотосвязывающего агента, например триэтиламина, растворителя, например N, N-диметилформамида, диметилсульфоксида, пиридина, бензола, гексаметилфосфорамида или избытка дегидратирующего агента, который может быть использован в качестве реакционной среды. Реакцию проводят при 0 — 100 С в зависимости от используемого дегидратирующего агента. Когда используют оксихлорид фосфора, предпочтительной температурой является 0 — 100 С.

Соединения IV могут быть получены реакцией соединений формулы

R — COOR V, где R имеет указанное значение, и R" низшая алкильная группа, с аммиаком, используя при этом обычную реакцию образования амидов из эфиров в присутствии спирта в качестве растворителя при 0 — 120 С.

Соединения II, где Y — группа — CZ = NH, можно получить известным способом из соединений II, где Y — GN, например реакцией со спиртом, тиолом или H>S в присутствии

HCF.

Соединения формулы V являются известными соединениями или могут быть получены известным способом.

10 т5

Зо

4

Соединения формулы 1 и промежуточные продукты могут быть выделены из реакционной смеси известным способом.

Предлагаемый способ приводит к получению соединений 1 или их производных. Этим способом предусматривается и обработка некоторых производных тетразола с целью получения свободных соединений формулы 1 или превращения одних производных в другие.

Фармацевтически активные производные соединений формулы 1 включают фармацевтически активные соли, Такими солями являются водорастворимые соли, например аммониевые, соли щелочных металлов (натрия, калич, лития), и щелочноземельных металлов (кальция, магния) и соли подходящих органических оснований, например низших алкиламинов, таких как метиламин или этиламин, или замещенных низших алкиламинов, например оксизамещенные алкиламины, или простых азотсодержащих гетероциклических соединений, например пиперидина или морфолина.

Rs Re Я7 и R8 — водород, разветвленные алкильные радикалы, например содержащие

1 — 5 атомов углерода, хлор, бром, алкенильные радикалы с 2 — 5 атомами углерода, например аллил, фенил, бензил, ацетилоксил, прямые и разветвленные алкоксильные радикалы, содержащие 1 — 6 атомов углерода, например алкокси — алкоксильные группы, в которых каждая из групп содержит 1 — 5 атомов углерода, или алкоксигруппы, содержащие 1 — 4 атомов углерода и замещенные пяти- или шестичленными кислородсодержащими гетероциклическими кольцами, например тетрагидрофурфурилоксилом.

В этом описании и в формуле изобретения термин «низший» означает, что алкильные или алкоксирадикалы содержат до 6 атомов углерода.

Пример 1. 5- (6-Хлор-5,7-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил) -тетразол.

Смесь 23,4 вес. ч. 6-хлор-5,7-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонитрила, 7,8 вес. ч. азида натрия, 6,4 вес. ч. хлористого аммония н 200 вес. ч. N N-диметилформамида перемешивают и нагревают на паровой бане в течение 18 ч. Большую часть растворителя отгоняют в вакууме. К раствору добавляют 400 вес. ч. воды, подкисленной 20 /О-ной соляной кислотой. Выделяющийся осадок отфильтровывают. промывают водой и перекристаллизовывают из диоксана. Получают 15,5 вес, ч. 5- (6-хлор5,7-диметил-4-оксо- 4Н -1-бензопиран- 2 -ил)тетразола в виде бесцветного осадка с т, пл.

246 — 247 С (разложение).

Найдено, !o. С 52,3; Н 3,39; CI 12,6.

С т Н9С1И40 .

Вычислено, %: С 52,1; Н 3,28; N 20,24;

СI 12,81.

Спектральный анализ, Масс-спектрометрически определенный молекулярный вес равен 276 — 278.

ИК-спектроскопией в зоне 1660 см- определен карбонил бензопиранового цикла.

488415

lO

5

Получение натриевой соли 5- (б-хлор-5,7диметпл-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил) -тетразола.

Смесь 5,01 вес. ч. 5- (б-хлор-5,7-диметил-4оксо-4Н-1-бензопиран- 2 -нл) - тетразола и

1,52 вес. ч. бикарбоната натрия растворяют в

50 вес. ч. воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат и получают 5,20 вес. ч. натриевой соли 5- (6-хлор-5,7-диметил-4-оксо4Н-1-бензопиран-2-ил) -тетразола. Полученную соль очищают, отделяя от этанола добавлением эфира.

Спектральный анализ.

Карбонил бензопиранового кольца дает широкую ИК-полосу в зоне 1645 см . ЯМРспектр показывает синглет в 4,2v 3-протон бензопиранового кольца (растворитель окись дейтерия).

Получение исходного соединения 6-хлор5,7-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопнран - 2 - карбонитрила. К 400 вес. ч. N,N-диметилформа мида медленно добавляют 21 вес. ч. оксихлорида фосфора при перемешивании и охлаждении. Затем 33,9 вес. ч. 6-хлор-5,7-диметил-4. оксо-4Н-1-бензопиран- 2 -карбоксамида добавляют в раствор, Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Темный раствор выливают в 1500 вес. ч. ледяной воды. Выделившийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 30,5 вес. ч.

6-хлор-5,7-диметил-4-оксо-4-Н-1-бензопиран- 2карбонитрила с т. пл. 142 — 143 С.

П р и м ер 2. 5- (8-Аллил-5-) -3-метилбутокси- (4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил) - тетразолкалиевая соль.

5 вес. ч. 5- (8-аллил-5-) -3-метилбутокси- (4оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил) -тетразола и 1,4 вес. ч. бикарбоната калия растворяют в 75 вес. ч. Полученную смесь сушат и получают

5,2 вес, ч. моногидрата калиевой соли 5- (8аллил-5- (8-метилбутокси-) -4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил) -тетразола в виде белого порошка.

Найдено, %: С 54,02; Н 5,53; N 13,92.

C3gH3gKN40gI4gO.

Вычислено, %: С 54,02; Н 5,39; N 14,00.

ЯМР-спектр в гексадейтериодиметилсульфоксиде обнаруживает 3-протон бензопиранового кольца в зоне 3,57v УФ-спектр показывает л max 261 нм (в,„19,821).

Пр и мер 3. 5- (8-Аллил-5-) -3-метилбутокси- (4- оксо-4Н-1-бензопир ан-2- ил) -тетр азолкальциевая соль.

5 вес. ч. 5- (8-аллил-5-) -3-метилбутокси(4-оксо- 4Н -1-бензопиран-2-ил) -тетразола и

1,29 вес. ч. бикарбоната натрия растворяют в

200 вес. ч. воды. Полученный раствор перемешивают и добавляют 1,25 вес. ч. нитрата кальция в 100 вес. ч. воды. Продукт в виде порошка обрабатывают кипящей водой, выделяют и сушат в вакууме. Получают 4,8 вес. ч.

5- (8-аллил-5-) -3-метилбутокси- (4-оксо-4Н-1бензопиран-2-ил) -тетразола B виде кальциевой соли пентагидрата. )

5э бО

Найдено, %: С 52,97; Н 6,01; N 14,02.

C,, ÍçgÑ à3Õö0 5Н20.

Вычислено, (a. С 52,97; Н 6,02; N 14,07.

ЯМР-спектр в гексадеитериодиметилсульфокспде показывает 3-протон бензопиранового кольца в зоне 3,35v, УФ-спектр показывает

i. max 264 нм (а 51,700) П р и м ер 4. 5- (8-Аллнл-5) -3-метнлбутокси- (4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил) -тетразол, соль морфолина.

4,05 вес. ч. 5-(8-Аллил-5-) -3-метилбутокси(4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил) -тетразола и

1,03 вес. ч. морфолина растворяют в 50 вес. ч. ьоды. Полученный раствор сушат и получают

4,8 вес. ч. "- (8-аллил-5-) -3-метилбутокси(4-оксо- 4Н -1-бензопиран-2-ил) -тетразола— соли морфолина — моногидрат.

Найдено, % . .С 59,23; Н 6,96; N 15,8, CggHggNg04 Н О.

Вычислено, %: С 59,31; Н 7,01; Х 15,72.

ЯМР-спектр в гексадейтериодиметилсульфоксиде обнаруживает 3-протон бензопиранового кольца в зоне 3,553,УФ-спектр показывает л max 264 нм (в„, 25000).

Пример 5. 5- (8-Аллил-5-) -3-метилбутокси- (4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил) -тетразол, соль этиламина.

4,7 вес. ч. 5- (8-аллил-5) -3-метилбутокси(4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил) -тетразола и

0,973 об. ч. 70%-ного раствора этиламина в воде растворяют в 50 вес. ч. воды. Полученный раствор сушат и получают 5,3 вес. ч, 5- (8-аллил-5) -3-метил бутокси- (4-оксо-4Н-1бензопиран-2-ил) -тетразол соль этиламина, иолуторагидрат в виде желтого порошка.

Найдено, %: С 58,49; Н 7,48; N 17,09.

CgoHgyNg0g ° 1,5ÍgÎ.

Вычислено, %: С 58,49; Н 7,31; N 17,31, 17,05.

УФ-спектр показывает i, гпах 261 нм (е,, 28,153) .

Пр и мер 6. 5- (8-Аллил-5-) -3-метилбутокси- (4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил) -тетразол соль трис- (оксиметил) -метиламина.

5 вес. ч. 5- (8-аллил-5) -3-метилбутокси(4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-пл) -тетразола и

1,76 вес. ч. трис- (оксиметил) -метиламина растворяют в этаноле при нагревании. Полученный раствор охлаждают, разбавляют эфиром и полученный кристаллическ3ш осадок отбирают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получают 5,6 вес. ч. 5- (8-аллил-5-) -3метплбутокси- (4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил)тетразол — соль грис- (окснметил) -мети l амина, нолугидрат.

Найдено, %: С 55,86; 1-1 6,66; N 15,13.

CggHg3Ng0g 0,5Н О.

Вычислено, %: С 56,16; Н 6,86: N 14,893.

ЯМР-спектр в гексадейтериодиметилсульфоксиде обнаруживают 3-протон бензопиранового кольца в зоне 3,25v, УФ-спектр показывает >. max 261 нм (в„22,934).

Пример 7. Нитрилы, перечисленные в табл.1, получают из соответствующих амидов, используемых в способе по примеру 1.

488415

Таблица 1

Элементарный анализ

Найдено, Т. пл., С

Соединение

76,7!

7,72

4,92

69,75

5,88

83,5 — 84.5

5,36

58,7

64,2! 96.5 — 197,3

174 — 176

1,83

2,48

6,9

7,54

64,95

99 — IOO

153 †1

130 †1

26! †2

63 — 64

130 †!31

189 †1

5,10

5,50

66,5

4,55

5,02

63,8

2,67

7,52

64,04

3,0

7,38

78,1

6,59

4,62

72,3

4,45

6,97

62,1

3,91

5,98

72,35

77,!7

69,38

156--157,"

4,49

6,99

67--68

134- 136

142 †1!

02 †1! 33.5- — 136

5 29

5,64

5,53

5,62

61,9

3,47

5,88

71,3

7,59

3,78

69,64

5 62

4,59

Таблица 2

Элементарный апа IH3

1-!ай гено

Соединение f. пл., С

5 - (6,8-Ди-и-бутил-4-оксо-4Н-I-бензопиран2-пл)-тетразол

5 - (5 - (3-Метил-и-бутокси) - 4-оксо- 4Н -1оензопиран-2-ил)-тетразол

5 - (8-Метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил)тс гразол

5 - (6-Хлор-4 оксо- 4Н - -бензопиран-2-нл)— тстразол

5- (4-Оксо-411 1-тпабснзоппран-2-пл) - тстразол

5- (5- (2-Этоксиэтоксп) -1-оксо-411-1-бсцзопиран-2-HJIj -тетразол

5- (5-Тетрагидрофурфурилоксп- 1-оксо- IH-1бецзопиран-2-ил) -тетразол

5- (5-Окси-4-оксо- 4Н -1-бензоппрап-2-ил)тстразол

5- (4-Оксо- 411 -1-бепзопирап-2-пл) -тетразол

5- (7-Окси-4-оксо- 4Н -1-бензопиран-2-ил)тетразол

5- (3-Аллил-5-) -3-метил-и-бутокси- (4-оксо-4Н-1-бензопирап-2-ил) -тстразол

5 - (5,8- Диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2ил)-тетразол

5- 5,7-Диметокси-4-оксо-4Н-I-бензопнран-2нл)-тетразол

5- (5,7-Днметокси-4-оксо-4Н-1-бепзоппрап-2нл)-тетразол

236 — 238,5

165 — 166

260 — 261

259 — 261

60 — 262

i89 5- †1 6

20! †2

271 †2

66,5

6,92

16,96

60,0

5,39

18,36

57,9

3,38

24,65

48,1

l,95

22,2

52 3

24,0

2,48

55,7

1 51

18,2

557

17,04

4.77

28,95

52 !

247--248

273 †2

25,68

55,3

2,75

52,06

63,84

59,46

24,20

2,73

193 †1

250 †!

244 †2

257 †2! 6,50

5,83

23,16

4,34

52,9

3,66

19,98

22,42

59,5

4,32

6,8-Ди- трет. бутил-4-оксо- 4Н - 1 -бензопир ан-2-кар боксамид

5- (3-Метил-и-бутокси) -4-оксо-4Н-1-бепзопиран-2-карбопнтрил

6-Хлор-4-оксо - 411- 1-бензоппр ill- 2 -карбонитрил

4-Оксо- 4Н -1-тиобензопиран-2-карбонитрил

5 - (2-Этоксиэтокси) - 4-оксо-4Н-1-бснзопиран-2-карбонитрил

5-Тетрагидрофуфурилокси - 4 - оксо- 4Н -1бензопиран-2-карбонитрил

5-Окси-4-окси - 4Н - 1-бензопиран-2-карбонитрил

7-Окси-4-оксо-4Н - 1 - бепзопиран-2-карбонитрил

8-Аллил-5- (3-метил-и-бутокси) -4-оксо-4Н1-бензопиран-2-карбонитрил

5,8-Диметил-4-оксо- 4Н -безопиран-2-карбонитрил

5,7-Диметокси-4-оксо- 4Н - 1-бензопиран-2карбонитрил

6,8-Диметил-4-оксо - 4Н - 1-бензопиран-2карбонитрил

6,8-Диаллил-4-оксо - 4Н вЂ” 1-бензопиран-2карбонитрил

6-трет, Бутил-4-оксо- 41-(-i-тпабепзонпран2-карбоннтрил

6-Хлор-5,7-диметил-4-оксо - 4Н - 1-бепзопиран-2-карбонитрил

3-Метил-4-оксо-4Н-I-бензопирап- 2 -карбонитрил

8-Аллил-5-тетрагидрофурфурнл-окси - 4Н1-бензопиран-2-карбонптрпл

488415

1!родолжение табл. 2.Элсмсвтарпьн анализ

Найдено, jt

T. пл. С

Соединение

5 — (6,8-Диаллил-4-оксо- 4Н -1-бензопиран-2ил) -тетразол

5 - (8-Аллил- 5 -тетрагидрофурфурилокси-4оксо-4Н-1-бензопнран-2-ил) -тетразол

5- (6-трет. Бутил-4-оксо-4Н-1 - тиабензопиран-2-ил) -тетразол

5 - (6-Фенил-4-оксо-4Н-1-тиабензопиран-2ил) -тетразол

5 - (6-Хлор-4-оксо- 4Н -1-тиабензопиран-2ил) -тетразол

201 †2

172,5 †1

65,35

19,14

4,94

16,08

5,29

61,18

249 ((1) 58,57

19.87

1 8,1 6

5,04

245 †2 (d) 213 †2

61,96

3,51

2,38

45,57

21 28

Пример 8. Тетразолы, перечисленные в табл. 2, получают из соответствующих нитрилов, используемых в способе по примеру 1, 20

Предмет изобретения

R () 1l

К((30 где R5, R6, К„Ra I«имеют указанные значения, Y — группы — CN или — CZ = МН, где Z представляет собой легко отщепляемую группу, обрабатывают азидом в среде инертного растворителя.

2. Способ по и. 1, отличи(<нции(.! тем, что в качестве азпда используют азпд аммония или азид щелочного металла.

3. СПОСОб ПО П. 1 ИЛИ 2, Отс(иЧа(Ои(ийая

40 тем, что реакцию проводят в присутствии акцептора электронов.

Составитель А. Камышникова

Редактор Л. Емельянова Техред Т. Архипова

Корректор Т, Гревцова

Заказ 706 Изд. № 1914 Тираж 529

ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, (К-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

МОТ, Загорский филиал

1. Способ получения производных тетразола общей формулы 1 где R5, R(;, R7, R8 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, алкил, галогеп, оксигруппу, алкенил-, фенил-, алкенплоксигруппу, аралкил, ацилокси- или алкоксигруппу, алкоксигруппу, замещенную алкокси-, оксигруппами, или пяти-, шестичленlbIM гетероциклическим кольцом, содержащим углерод и кислород, причем алкил, алкенил или алкоксигруппы содержат 1 — 6 ато мов углерода, и AX — кислород 1(ли сера, или их солей, от.1(! (а(ои(и(((я T(. 11, ГО соо 1IIIIе111111 общей форм ул ы I I

R — Y, в которой R представляет собой группу формулы