Способ получения сложных эфиров циннолинкарбоновых кислот

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

00 493969 тзееоэ Советских

Сеавепкстнческхк

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл, С 07d 51/08 (21) 1704602/1880093/

/23-4 (32) 16.10.70;

17.08.71;

21.09.71 (ЗЗ) Великобритания

Бюллетень № 44 (22) Заявлено 06.02.73 (23) Приоритет 08.10.71 (31) 49282/70;

38483/71;

49282/70

Опубликовано 30.11.75.

Государственный комитет

Совета Министров СССР по лелем изобретений и открытий (53) УДК 547.852.7.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.06.76 (72) Автор изобретения

Иностранец

Дэвид Джон Джилман (Великобритания) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

СЛО)КНЫХ ЭФИРОВ ЦИННОЛИНКАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ

C0R

011

Изобретение относится к способу получения новых соединений сложных эфиров циннолинкарбоновых кислот или их солей, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

Способ основан на известной в органической химии реакции этерификации карбоновых кислот.

Согласно данному изобретению предлагается основанный на известной реакции способ получения сложных эфиров циннолинкарбоновых кислот общей формулы I где R обозначает алкоксигруппу с 1 — 6 атомами углерода, алкоксигруппу с 3 — 6 атомами углерода, фенилалкоксигруппу с 7

10 атомами углерода или феноксигруппу; бензольное кольцо А может произвольно содержать от одного до четырех заместителей, выбранных из алкила с 1 — 10 атомами углерода, циклоалкила с 5 — 7 атомами углерода, алкоксигруппы с 1 — 5 атомами углерода, фенилалкила с 7 — 10 атомами углерода, или феноксигруппы, атома галогена или фенильных радикалов, которые сами могут произвольно содержать от одного до трех заместителей, выбранных из алкила с 1 — 3 атомами углерода, алкоксигруппы с 1 — 3 атомами углерода, нитрогруппы илп атома галогена, или их солей за исключением метилового или этилового эфиров 4-оксициннолин-3карбоновой кислоты. метплозого и этилового

10 эфиров 6 - хлор-4-окспциннолин-3-карбоновой кислоты и этилового эфиров 6-метоксп-4-оксициннолин-3 карбоновой кислоты.

Способ отличается тем, что соединение формулы II

15 где кольцо А имеет вышсприведенные значения, или ангидрид или галоидангидрид кислоты формулы II, подвергают взаимодей25 ствию с соединением формулы III

R Н, где R имеет вышеприведенные значения, и выделяют целевой продукт или переводят

30 его в соль обычными приемами.

493969

A. (ЯН Я= (0 ц)

20 л!

Я1 Ж =-(. (СОХ), В случае, когда кислоту формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы III, то процесс проводят в присутствии кислотного катализатора.

В качестве кислотного катализатора используют неорганические или органические кислоты или кислые ионообменные смолы.

В качестве неорганической кислотыприменяют хлористый водород, полифосфорная кислота, хлористый сульфурил или трехфтористый бор.

В качестве органической кислоты применяют а-толуолсульфокислота, сульфосалициловая кислота.

В качестве кислых ионообменных смол применяют «Цео-Карб», Н+-форма («Цео-Карб— фирменное название).

В случае, когда соединения формулы 1 имеют достаточно основные свойства, то получают соли неорганических или органических кислот: гидрохлориды, гидробромиды, тартраты или цитраты. В случае, когда соединения формулы 1 обладают достаточно кислыми свойствами, то получают фармацевтически приемлемые соли: аммонийную, щелочную, щелочноземельную, алюминиевую соли, или соли органических оснований: пиперидина, триэтаноламина или этиленамина. Предпочтительными являются соединения формулы 1, где R означает алкоксигруппу с 1 — 6 атомами углерода, бензольное кольцо А содержит от одного до четырех алкилов с 1—

5 атомами углерода или их соли. Особенно предпочтительными из них являются соединения, где содержится один заместитель— алкил с 1 — 5 атомами углерода в положении

6. Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R означает алкоксигруппу с 1 — 6 атомами углерода, бензольное кольцо А замещено фенилом, который сам может быть замешен одним — тремя заместителями, выбранными из алкила с 1 — 3 атомами углерода, алкоксигруппы с 1 — 3 атомами углерода, нитрогруппы или атомов галогена. Особенно предпочтительными из них являются те, в которых фенил замещен в положении 6.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где R означает алкоксигруппу с 1 — 6 атомами углерода, бензольное кольцо А замещено в положении — 6 фенилом, который сам может быть замешен одним — тремя заместителями, выбранными из алкила с 1 — 3 заместителями, алкоксигруппы

1 — 3 атомами углерода, нитрогруппы или атомов галогена и кроме того бензольное кольцо А может содержать от одного до трех заместителей, выбранных из алкила с 1 — 5 атомами углерода, циклоалкилов, алкоксигруппы с 1 — 5 атомами углерода или атомов галогена или их соли.

Используемые в качестве исходных соединений карбоновые кислоты получают следующими реакциями.;

A(NH Я=С(СО алкил)

1 гидролиз (например, при помощи МаОН) РХ или SOX> (Х означает хлор или бром) 25 катализатор Фриделя-Крафтса (например, Ti C14) Пример 1. Сухой хлористый водород бар30 ботируют через суспензию 4-окси-6-фенилциннолин-3-карбоновой кислоты (0,60 г) в кипящем безводном этаноле (25 мл) . 3a период времени в 20 мин образуется прозрачный красный раствор. Этот раствор нагрева35 ют еще 4 час, а затем охлаждают и выливают в воду (100 мл), содержащую ацетат калия (25 г) . Суспензию фильтруют и остаток промывают водой и кристаллизуют из

40 /О-ного водного этанола (50 мл), получают

40 белые кристаллы этил-4-окси-6-фенилциннолин-3-карбоксилата; т. пл. 257 — 259 С (c разложением) .

Карбоновая кислота, используемая в качестве исходного вещества, была получена

45 следующим образом.

Смесь из л-фенилфенилгидразона хлорангидрида мезоксалевой кислоты (12,0 г), четыреххлористого титана (4,8 мл) и нитробензола (70 мл) нагревают на паровой бане в те50 чение 2 час.

После охлаждения эту смесь выливают в

3 н. раствор гидрата окиси натрия (125 мл).

Суспензию перемешивают в течение 30 мин, а затем фильтруют. Остаток суспендируют

55 в 2 н. раствора гидрата окиси натрия (60 мл), перемешивают в течение 15 мин и вновь фильтруют. Объединенные фильтраты промывают диэтиловым эфиром (2X100 мл). Водный слой перемешивают в течение 1 час с

60 активированным древесным углем (2 г) и после этого фильтруют. Фильтрат нагревают до 80 С и подкисляют концентрированной соляной кислотой до установления величины рН 1. Образовавшийся желтый осадок от65 фильтровывают, промывают водой, кристал493969

0Н растворитель, употребляемый при перекристаллизации

Температура плавления, С

R ll

Толуол

Этаиол

222

237

227 н-СьН, СН

С,Н, СН

СаНь н-С,Н, Циклогексил

Циклогексил сн

СаН н-С,Н, изо-СьН, н-С4На

СН

CHs

СаНь

Бензол

Беизол

Водный зтанол

Водный зтанол

Ксилол

Толуол лизуют из смеси деметилформамида (80 мл) и с водой (80 мл) получают 4-окси-6-фенилциннолин-3-карбоновую кислоту в виде светло-желтого порошка; т. пл. 278 — 279 С (с разложением) .

Используемый в качестве исходного материала фенилгидразон получают следующим образом.

Раствор гидрата окиси калия (49,5) в этаноле (200 мл) прибавляют к перемешиваемой суспензии диэтилмезоксалата н-фенилгидразона (90 r) в этаноле (300 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин прибавляют воду (250 мл) и смесь перемешивают еще в течение 2 час.

Раствор разбавляют водой (750 мл), промывают дихлоридом метилена (ЗХ250 мл) для удаления смолистых веществ и водный слой фильтруют и подкисляют прибавлением концентрированной соляной кислоты до установления величины рН на уровне ниже 1, Полученную густую желтую суспензию перемешивают в течение 15 мин, затем фильтруют, и остаток промывают водой. Твердый желтый продукт вторично суспендируют в воде (200 мл) и этаноле (20 мл) . Прибавляют концентрированный водный аммиак (удельный вес 0,880, 10 мл) и суспензию перемешивают в течение 30 мин. Прибавляют активированный уголь (1 r) и суспензию перемешивают в течение 15 мин и после этого фильтруют. Фильтрат охлаждают льдом и подкисляют концентрированной соляной кислотой до установления величины рН на уровне ниже 1, благодаря чему образуется ярко4 - Окси-6-н-пропилициннолин-3-карбоновой кислоты, используемая в качестве исходного вещества, получена следующим способом, Четыреххлористый титан (1,69 мл) добавляют к мезоксалилхлориду и-н-пропилфенилжелтый осадок. Этот осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат для получения п-фенилфенилгидразона мезоксалевой кислоты; т. пл. 198 — 199 С (после небольшого

5 разложения при 170 С и выше) .

Смесь и-фенилфенилгидразона мезоксалевой кислоты (5,1 г) пятихлористого фосфора (8 5 r) и бензола (50 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодиль10 ником на паровой бане в течение 45 мин.

Темно-окрашенный раствор разбавляют петролейным эфиром (температура кипения 40—

60 С), затем охлаждают и полученный оранжевый твердый продукт отфильтровывают и

15 промывают петролейным эфиром (температура кипения 40 — 60 С) для получения и-фенилфенилгидразона хлорангидрида мезоксалевой кислоты; т. пл. 157 †1 С (с разложением).

Пример 2. Хлористый водород барбатируют через суспензию 4-окси-6-н-пропилциннолин-3-карбоновой кислоты (1,0 г) в безводном этаноле (30 мл), которую перемешива25 ют и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане.

По прошествии 1 час раствор выливают в смесь льда с водой (200 r) и образовавшийся белый осадок отфильтровывают и промы30; вают водой. его перекристаллизовывают из бензола и получают 4-окси-6-н-пропилциннолин-З-карбоксилат, т. пл. 202 С.

Аналогично из соответствующих исходных материалов получены сложные эфиры, приве35-,- денные в таблице. гидразону (2 г) в нитробензоле (20 мл).

Смесь нагревают на водяной бане в течение

6 час, затем охлаждают и разбавляют эфиром (100 мл) . Добавляют воды (100 мл) смесь

40 перемешивают и подщелачивают 5 н. раст493969

1О

30

ОН

C0R

1 вором гидроокпси калия. Смесь фильтруют, водный слой отделяют и промывают эфиром (2X50 мл). После этого водный слой нагревают до 80 С и подкисляют концентрированной соляной кислотой для осаждения белого твердого вещества, которое после охлаждения отфильтровывают и промывают водой.

Перекристаллизованная из этилового спирта

4 - гидрокси-6-и-пропилциннолин-3-карбоновой кислоты имеет т. пл. 257 С (с разложением).

Следующие карбоновые кислоты, используемые в качестве исходных веществ в данном примере, получены подобным способом из соответствующих исходных соединений:

6 - этил-4-гидроксициннолин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 252 — 254 С (с разложением), 6 - и - бутил-4-гидроксициннолин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 252 †2 С (с разложением) и

6 - циклогексил-4-гидроксициннолин - 3 кар боновой кислоты с т. пл. 255 — 256 С (с разложением) .

Производные мезоксалилхлоридфенилгидразона, используемые в качестве исходных веществ для получения указанных карбоновых кислот, были пол «чены способами, аналогичными примеру 1.

Пример 3. Смесь из 6-этил-4-оксициннолин-3-карбоновой кислоты (2,0 г), метанола (50 мл) и эфирата трехфтористого бора (4,0 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 час.

Прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры и осаждают кристаллический твердый продукт. Этот продукт отфильтровывают и промывают холодным метанолом для получения 6-этил-4-оксициннолин-3карбоксилата; т. пл. 233 С.

Аналогичным способом получен метил-6-ибутил-4-оксициннолин-З-карбоксилата, т. пл.

188 С (перекристаллизованный из смеси ацетона с циклогексаном).

Пример 4. Смесь из 4-оксициннолин-3карбоновой кислоты (1,90 г), хлористого тионила (7,0 мл) и диметилформамида (0,5 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение 1 час. Избыток хлористого тионила отгоняют на паровой бане, остаток охлаждают и смешивают с и-бутанолом (10 мл). Полученный темный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение 1 час, а затем охлаждают и выливают в воду (100 мл).

Раствор нейтрализуют прибавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученный твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и отжимают до возможно долее сухого состояния на Ф льтре. После этого его промыв чют небольшим объемом диэтилозого эфир; для удаления некоторого кол . -" кор;::свого масла, После крис35

65 таллизации из бензола (с обработкой древесным углем) получают и-бутил-4-оксициннолин-3-карбоксилат; т. пл. 163 — 165 С.

Пример 5, Хлористый сульфурил (0,3 мл) прибавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 4-окси-6-фенилциннолин - 3 - карбоновой кислоты (0,27 г) в безводном метаноле (20 мл). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение !8 час. после чего ее охлаждают и фильтруют. Твердый желтый осадок промывают метанолом (5 мл) и кристаллизуют из 50О/о-ного (объем) водного диметилсульфоксида (40 мл) для получения метил - 4 - окси-4-фенилциннолин-3-карбоксилата; т. пл. 256 — 257 С (с разложением) .

Пример 6. Хлористый сульфурил (0.25 мл) прибавляют по каплям к суспензии

4 - окси - 6-и-пропилциннолин - 3-карбоновой кислоты (0,32 r) в 2 - этоксиэтаноле (10 мл) .

Смесь нагревают в течение ночи на паровой бане, после чего охлаждают и выливают в волу (100 мл) . Полученную белую суспензию перемешивают и фильтруют. Твердый остаток перекристаллизовывают из 50 О/о -ного (объем/объем) водного ацетата (30 мл) для получения 2-этоксиэтил-4-окси-6-и-пропилциннолин-3-карбоксилата, т. пл. 246 С (с разложением).

Предмет изобретения

1. Способ получения сложных эфиров циннолинкарбоновых кислот формулы 1 где R обозначает алкоксигруппу с 1 — 6 атомами углерода, алкоксиалкоксигруппу с

3 — 6 атомами углерода, фенилалкоксигруппу с 7 — 10 атомами углерода или феноксигруппу; оензольное кольцо А может произвольно содержать от одного до четырех заместителей, выбранных из алкила с 1 — 10 атомами углерода, циклоалкила с 5 — 7 атомами углерода, ал",oêñèãðóïïû с 1 — 5 атомами углерода, фенилалкила с 7 — 10 атомами углерода или феноксигруппу, атома галогена или фенильных радикалов, которые сами могут произвольно содержать от одного до трех заместителей, выбранных из алкила с 1 — 3 атомами углерода, алкоксигруппы с 1 — 3 атомами углерода, нитрогруппы или атома галогена, или põ солей, за исключением метилового и этилового эфиров 4-оксициннолин-3-карбоновой кислоты, метилового и этилового эфиров о - хлор-4-оксициннолин - 3 - карбоновой кислоты, и этилового эфира 6 - метокси-4-ок493969

0Н

СООН

Составитель Т. Якунина

Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова Корректор Л. Котова

Заказ 1037/15 Изд. № 2044 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типографии, пр, Сапунова, 2 сициннолин-3-карбоновой кислоты; о т л и ч аю шийся тем, что, соединение формулы II где кольцо А имеет вышеприведенные значения, или ангидрид или галоидангидрид кислоты формулы 11, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

R Н, где R имеет вышеприведенные значения, и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными приемами.

2. Способ по п. 1, отлич ающийся тем, что кислоту формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы III в присутствии кислотного катализатора.

Приоритет по признакам:

16.10.70:

R — алкоксигруппа с 1 — 6 атомами углерода, фенилалкокси- или феноксигруппа;

А — бензольное кольцо, которое может быть произвольно замещено от одного до четырех заместителей: на алкильную группу с

1 — 5 атомами углерода, алкоксигруппу с 1—

5 атомами углерода, фенилалкильную групп с 7 — 10 атомами углерода, феноксигруппу атомы галогена, фенильную группу, которая

5 может быть произвольно замещена на ал. кильную группу с 1 — 3 атомами углерода, ал. коксигруппу с 1 — 3 атомами углерода, ато мы галогена.

17.08.71:

l0 А — бензольное кольцо содержит циклоал кильный заместитель с 5 — 7 атомами угле рода;

R означает алкоксигруппу с 1 — 6 атомам углерода, фенилалкокси- или феноксигрупп

15 с 7 — 10 атомами углерода.

21.09.71:

R — алкоксиалкоксигруппа с 3 — 6 атомамь углерода и

А — бензольное кольцо, которое може.

20 произвольно содержать от одного до четыре) заместителей: алкильную группу с 1 — 5 ато мами углерода, алкоксигруппу с 1 — 5 атома ми углерода, фенилалкильную группу, фе ноксигруппу с 7 — 10 атомами углерода, цик

25 коалкильную группу с 5 — 7 атомами угле рода, атомы галогена или фенильную группу которая может быть произвольно замещен; на алкильную группу с 1 — 3 атомами углеро да, алкоксигруппу с 1 — 3 атомами углерода

30 атомы галогена или нитрогруппу.