Способ получения производных 2,3, 3а,8а-тетрагидрофуро-(2,3- в)-индола

 

1 . Н.

1иотe::"- 1 t 1 <

,А r.-:-"г e p г У. Ъ г 1 ° ;,! г;г Ц - .,;,„, ;-,: „".--:, 1:1 г1

Qpy е Qt", çT ð ча

,О1гвма1111 т1г УЕ гг11Я

Гесп бйии

28с? 3 г;в :,,ъ -:гг В я с г T 3 Е г." Ф Р Р Е

" :.1, г ..у а 1 U I:» Й Й 1.г а с

gг ?

, гг„. гг

S (G() Дополнителвное к авт. 0>û-ву— (22} Заявлено 20.03.74 (Я) 2007186/23 — 4 с IIp It".Oeäèíeíиеы вйя&ки И— (23) 11риоритет = (43) Ог, бликоваио 15.02.76. Баллете1 ь „ 1а 6 (45) Дата опубликования описания 10.03.78

° г, J

7 D 209/52

ГВГУЛстаа11 1". . 1 ситат беата М .-4111т(:.3 {;1 У

N далай м" Рат3е1м и ащьн1а

Ы 547.756.07 (088.8) (ТР) Авторы цзо111 рте11ия

H. И. Гр »берг и Г. П. Токмаков

Московская ордена Ленина и ордена ТрулОВого терзсного Знаме1о1 сельскохозяйственная академия ич. К. А. Тимирязева (Ц) Даявителт. (54) СПОСОБ 11ОЛу11Г11111Я ПРОИЗЕОД1т11Х 2.,3,3а,8a - Т1тРАГИЛЫИУР(Э.,-(2,3 - в) - 111ЦО;1А

ОК тАОй

Изобретен11е от1юсится к 1 овоь1у способу полу етн1я pQ 13HO;IIIBIx 2,3> 3а, 8з- T трагидрофуро- (2, 3-В)-1И1лола, которые могут ItaIITII примене1п1е в ка 1естве биолоп1чески активных соед1шений.

Известен способ синтеза 2, 3, За, 8а-тетргх.-гпрофуро- ()З-в).иидОЛОВ Ваап 10де11ствием сОы1 "IpaлГИДРаЗШ1а С 7.0КСНЛКВРООIГИгГЬНЫЬИ1 СОЕД1ИТЕ11ИЯ. Ш, ИЬ1Е10Щ1!МИ IT-аЛКИЛЬНЬг."1 ЗаЫЕСГ11ТЕИэ, Н."-:и КИИЯЧЕнии и не11тралы1ом безводтюм апрото1лтом растворителе.

Однако по этоьгу методу не могут быль получены ссадт1нетн1я, незамгптенные в положе1пп1 8а то есть соедине1ИТЯ наиболее прибгаикакнтв1еся к приронюму алкалоиду.

ПРДЛаггЗЕ."1Ь1Й НОВЫЙ СПОСОО ПОЛУ ГЕIП1Я ПРО 1ЗВОгвтЪЛ 2, 3, 3а, . а-ТЕТра —;; 1рО:., урО- (2,3-В) -1ПГДОЛа

ЗВКЛЮЧЗСТСЯ В ТОМ, ЧТО аРИгп-,1ДРазинтг1 НОГВЕРГаЮТ вз 1имО, СЙствии с п.а:1кил-0:-а1В1Л. буп1рола1тто на."-и1 IIGII ктн1зче11 1и В среде В0,.0101 о растворителя В

НРНСУТСТВ1;;1 -КИ„-ЛОТЫ, 1 рс;л "ГВЕ1ИЬ!t 1-. Стогд ПОЗВОЛЯ Т В G>Tiig Стан-ПО И

C XOPO1ITiI aI Вь O:Ta ГИ 110 tt":aTb 1CRK Залтсгис:DIhfa, так И I1c .-..;.1 :111е1пv.ia II 3a — 1 !.IO;:ai ;.11 2, 3, 3а, 8a1д тетра1тцтро р гро- (2,--a) -1пгдо11ы, а тж:же дает возМ011а10СТЬ 1гНРОСТИТЬ ПРОВЕСС) ИСПОЛЬЗУЯ И КаЧЕСТВЕ

Одного из Iii. a сигов иегюсредстВеи110 и алкил-й -агв1Л-"1-бу-иролактоны (П), минуя стадию получения из н1к 0. -анкил- 3 -Окс 1карб01Н1лънък соеди15 НЕШН1 °

Реа111В1я нротекает но cxaMa:

502883

Bq СКИ,1ОИ

"-мн-с (з,з)

B RI

ei, ои

1 к R„

НК чц

Ra

Сн,:,on (С2(r> 022

Из

R НН, и

R HN Ri чш

3 Rf х

1) R = СНгС4Нз, Rr = Яг СНз, 2) R = Вг= СНг Сф Нз ю "1 СНз, 3) Я=R,=СН,; R, =Н;

4) R = i — C3H7 R = Ht R2 = СНз о0

5) Я = Сб Нз, 81 Н; Яг = СНз, 6) Я = СНгС4Нз, R-=Н; RB =СНз

На первой стадии процесса образуется гидразон ц, лактонный цикл которого в кислых условиях, . гидролизуется (I I 1- 1Ч) и декарбоксилируется, да- 2 вая гидраэон а-алкил-т-оксикарбоннльного соединения Ч, находящегося в равновесии со своей таутомерной формой YI. Последняя вследствие сигл1атронного (3,3) сдвига преврац1 тгявдп.мм™и Vtl, который стабилизируется ароматизацней в заме- щенный a YI I I. Замещенный анилин претерпевает внутримолекулярное присоединение по активной свяэи C=N, образуя аминоиндолин I X, который с выбросом амлиака циклиэуется в трнциклическую систему 2, 3, За, 8а-тетратндрофуро- (2- 3-в}индола Х

Пример 1. 3a >,8а-диметил-8-бенэил- 2, 3, За, 8а-тетрагидрофуро- (2,3-al -индол.

Растворяют 7,1 г (0,05. моля) а-метил-а-ацетил-у-бутиролактона и 11,7 г (0,05 моля) пщрохлорида 40 а-бенэилфенилгидраэкна в смеси (65 мл} изопропилового спирта, (40 мл) воды и 5 мл концентрированной соляной кислоты. Кипятят полученный раствор с "обратным холодилып;ком 6 ч, растворитель упаривают в вакууиа, к остатку добавляют 70 мл 4> бензола и 70 мл воды. Бенэольный слой. отделяют, промывают несколько раз водой и сушат над

M g SO4. Бенэол упаривают, а остаток перегоняют в вакууме. Получают 6,7 r (48%) За, 8а-диметил-8- .

-бензил-2, 3, За, 8а-тетрагидрофуро - (2,3-в) -индола 60 с т. кии. 152- 154 /1 мм рт. ст. и т. пл. 31-33, Rf ) 0,47. Здесь и далее хроматографирование в тонком слое AI. .Оэ - II степень активности, в системе гексан: эфир 10:1, Найдено, %: С 81 4; Н 7,8 N

С»H », Иа

Вычислено,%: С 81,7; Н 7,6

УФ - спектр: >max 250, 303 (Ig 8 448= 3,46), Здесь и далее УФ-спектры сняты на приборе "Hi tachi . EPS — 3T" в изопропиловом спирте.

Спектр ПМР" Ю, м. д.: 1,35 с (За- -СНз), 1,40 с (8а — СНз) 1 89-2,15 м (3 — СНг), 3,07 — 3,85 и

{2 — СНг), 4,13д и 4,53д (3", 16,2Гц, 8 — СНг), 6,30 — 7,10 м (ароматические протоны); "

Здесь и далее спектры ПМР сняты на приборе "Varian

Т вЂ” 60 в СС! 4, внутренний стандарт — ГМДС, сокращения; с - синглет, д - дублет, м - мультнплет) ., Пример 2. За, З-Днбензил-Sa-метил-2, 3, За, За,гетрагидрофуро- (2 3-в1 -индол. Получен по методике примера 1 из гидрохлорила а-бенэилфенилгидразина и а-бензил-а-ацетил- у-бутиролактона.

Выход 46%,.т. rm. 103 — 104 С (из гексана) Rg

0,31.

Найдено,%: С 84,7; Н 7,1

СгзНгзйО

Вычислено,%: С 84,5; Н 7,1.

УФспектр: Х „250, 300 (1983,97; 3,98).

Спектр ПИР, 6, м.д.: 1,48 с {8a — СНз), 190 — 2,35 м (3 — СНг), 2,75Д и 3,09д (О= 13 Гц, За — СНг)э

3,09 — 3,91м (2 — СНг), 4,11д и 4,67д (3= 18Гц, 8-СНг),6,05 — 7,30 м (ароматические протоны).

Пример 3. За, 8-диметил-2, 3, За, 8а-тетра идрофуро- (2,3-в2 индол.

Получен по методике примера 1 из сернокислого а-метнлфенил-гидразина и а-метил-а-фор .мил- у- бутиролактона,, Выход 22 о, т. Кип. 80-86 С/1 мм pr. ст.

tIf. 0 45.

Найдено,%: С76,2; Н8,2.

С1 гН1 s ЙО.

Вычислено,%: С 76,2; Н8,0.

УФспектр: Х,пах 250,303 (lg Я 404; 3 46).

Спектр ПМР, Б м.д.: 1,41 с (За — СНэ),.1,83 — 2,10 и (З-СНг), 2, 84 с (З-СНэ), 3,13-3,97 м (2 — СИа), 4,90 с (8а-EI), 6,10 — 7,05 м (ароматические протоны) .

П ри ме р 4. 3а-Метил-8-изопропнл-2,3,3а, 8а-тетрагидрофуро- (2,3-в2-шщол.

Получен по методике примера 1 из гндрохлори

I да а-изопропилфпшл-гидразина и а-мепцкь формил- у- бутпропактана.

Выход 45%, т. пл. 20, R< 0,60.

502883

Составитель Е. Гордеев

Техред О, Луговзв

Редактор Л. Емельыыова

Корректор А Гриценко

Тираж 5Щ Подлисное .

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам нэооретениа и открмтий

113035, Москва, Ж-35, Раушсквв наб., д. 4/5

Заказ 935/535

Филиац, ППП " Патент ", г. Ужгород, ул. Проектнав, 4

Найдено,%: С77,5; Н 8,8.

С„н„мо.

Вычислено,%: С 77,5; Н 8,8.

УФ-спектр: Х а„253, 306 (1ц $4,17; 3,56), Спектр ПИР, б, м,д.: 1, 27д и 1,30д И= 7 Гц, (СНз) зС2 l>38c (За — СНз) 1 85 А11м (3 СИз)

3,19 — 4,СОм (2 — СНз и 8 — ГХ}, 5,18 с (За-Н), 6,17—

7,07 и (ароматические протоны) .

П р и и е р 5 3а-Метил-8-фенил-2,3,3а,8а, °

° тетрагидрофуро - (2,3-o j - гондол.

Получен по методике примера 1 из гидрохлорида а,й-днфе mmeра на и а-mrna-а-формнл 7 бу тиролактана. Выход 46%, т. кип. 150-160 /1 мм рт, ст. В 0,54.

Найдено,%: С 81,7; Н7,0.

Сз 7Н17 Ид.

Вычислено,%: С 81,2; Н 6,8.

УФ-сгектр: Х,дх 240 m,p., 278, 311 пер, (lg $

3,53; 4,24; 3,64). Стлктр ПИР, 5, м.д.: 1,48с (За — СНз), 1,93 — 2,20 м 1(3 — СНз), 3,27-4 07 м (2-СНз), 5,23с (Са — Н ), 6,53 — 7,51м (ароматические протоны).

П р и и е р б. За-Метил-8-бензил-2, 3, За, Sa-тетрагидрофуро- (2,3-aj - индол.

Получен по методике примера! из П1дрохлорида а-бензилфенилгидразина и а-метил-а-формнл7-бутнролактона. Выход 42%, т. кип. 168 — 173 /

/2 мм рт.ст. Н,1 0,39.

Найдено,%: С 82,0; Н7,2.

С> зН q МО.

Выислено,%: С 81,5; 7,2.

УФ-спектр: Х „251, 303 (lg$4,09; 3,46), Спектр ПМР, б м.д,: 1, 38с (За — СНз );

1а 152 2,0им (3-СН,), 3,18-3,92 м (С-СН,), 4,30с(8 — С1?з), 4,90с(8а — Н), 5,93 — 7,00м (ароматические протоны).

Формула изобретения

Способ получения производных 2, 3, За, 8а-тетрагидрофуро- (2,3-в) -инцола отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, арилгидразины подвергают взаимодействию с а-ыжнл-а-атил-7

-бутиролактонами при нагревании в среде органического растворителя в присутствии воды и минеральной кислоты, с последующим вьщеление м целевого продукта известными приемами.